程瑾,張娜,張春霞,王沛文,伊雅麗

多形紅斑(erythema multiforme)既往稱為多形性滲出性紅斑,是一種急性炎癥性皮膚黏膜疾病,可發(fā)生于任何年齡,但常見于年輕人,其中男性稍多,引起多形紅斑的病因復雜,但多為變態(tài)反應所致,其中感染是最常見的誘因。重組人干擾素α-2b具有明確的免疫調(diào)節(jié)作用,臨床中廣泛用于抗病毒治療,在國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的最新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》中,干擾素仍為第一個推薦的抗病毒藥物,通過霧化吸入治療,療程推薦不超過10 d。目前關于重組人干擾素α-2b的不良反應報道較少,我院臨床中呼吸科、兒科及血液科應用較多,未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應,應用效果明顯。本文通過分析重組人干擾素α-2b霧化吸入致多形紅斑1例不良反應的案例報道,以期為臨床應用干擾素提供一些參考,進一步指導臨床治療中對患者用藥安全的關注和診治策略?，F(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者,男,61歲,因“吸入性肺炎,腦梗死”于2019年4月入住大同市第五人民醫(yī)院?；颊咂剿匚催M行常規(guī)體檢,5年前因發(fā)現(xiàn)“腦梗死”于當?shù)蒯t(yī)院住院治療(具體不詳),經(jīng)積極治療后,患者無明顯不良反應,行走自如,語言表達能力正常,無病理征引出?；颊叱鲈汉笪匆?guī)律監(jiān)測血壓,未控制飲食,不規(guī)律應用降壓藥物,且有飲酒史。近1年患者出現(xiàn)進食后嗆咳,發(fā)生次數(shù)少,于進食米粥等食物后較易發(fā)生,患者及家屬未予重視,未就診,未干預?；颊呓肽昊顒恿棵黠@減少,常于家中臥床休息,活動多在家人攙扶下完成,自行行走較困難。入院前2個月患者進食后嗆咳現(xiàn)象明顯,自覺每天均有出現(xiàn),飲水、進食米粥等流食后更明顯,于家中自行口服止咳、祛痰藥物(具體不詳),效果不明顯,嗆咳現(xiàn)象逐步加重,為進一步診治來我院。入院后完善相關檢查,符合吸入性肺炎相關改變,感染指標高于正常,既往無過敏史,有高血壓病史,否認糖尿病病史,否認心臟疾病病史,否認手術、外傷病史,入院時患者全身皮膚黏膜正常,無皮疹、無出血點,無皮下結節(jié)、瘀斑,無淋巴結明顯腫大,雙肺呼吸節(jié)律規(guī)整,雙肺均可聞及濕性啰音,右下肺為著,心率102 次/min,心臟各瓣膜區(qū)無明顯雜音。腹軟,無明顯壓痛,無反跳痛,雙下肢無明顯水腫。入院后給予頭孢他啶抗感染治療,留置胃管,并給予祛痰及對癥治療,住院期間復查患者感染指標下降,病情好轉(zhuǎn)。患者于住院第10天出現(xiàn)發(fā)熱,體溫以午后及夜間為重,最高39.5 ℃,給予對癥退熱治療后,體溫可降至正常,伴流涕,為清涕,自訴全身肌肉酸痛,急查血常規(guī)提示淋巴細胞較前降低,中性粒細胞正常,全身檢查淺表淋巴結未觸及,無皮疹等,患者呼吸急促,28 次/min,雙肺呼吸節(jié)律正常,雙肺呼吸音粗,偶可聞及干啰音,未聞及明顯濕性啰音,考慮為院內(nèi)上呼吸道感染,病毒性感染可能,上報院感,并給予重組人干擾素α-2b 300萬U加入滅菌注射用水2 ml進行霧化吸入,每次10 min,每天1次,補液、退熱及對癥支持治療,患者于次日第2次霧化吸入重組人干擾素α-2b后0.5 h四肢出現(xiàn)皮疹,皮疹大小不一,呈暗紅色,有瘙癢感,皮疹隨著時間逐步增多,全身四肢及軀干多處可見皮疹,伴口周疼痛,呼吸增快。查體:口唇可見輕度水腫,口腔黏膜有潰爛,全身淺表淋巴結未觸及明顯腫大,全身可見彌漫性丘疹、斑疹,部分水皰形成,皮疹大小有粟粒狀、黃豆狀,部分融合成片狀,皮膚溫度增高,雙肺未聞及明顯干濕啰音,心率102 次/min,律齊,腹部無壓痛及反跳痛,請皮膚科會診后,考慮為多形紅斑皮疹,建議給予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注,每天1次,皮膚外用復方爐甘石洗劑,遵囑執(zhí)行,并停用重組人干擾素α-2b,報用藥不良反應,給予補液對癥治療,次日復查血常規(guī)白細胞正常,肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶73 U/L,腎功能未見異常?；颊哂盟幒螽斕煲归g皮疹未再增加,訴咽痛,給予康復新液含漱。用藥后第2天全身紅斑情況逐步改善,應用抗過敏治療5 d后停用抗過敏藥物,患者病情逐步控制,皮疹消退,部分皮膚可見色素沉著,咽痛等癥狀消失,復查肝功能及血常規(guī)均正常。查體:口腔黏膜無明顯潰爛,全身淺表淋巴結未觸及明顯腫大,全身可見少許丘疹,部分皮膚可見色素沉著,雙肺呼吸音粗,雙肺未聞及明顯干濕啰音,心率102 次/min,心臟各瓣膜區(qū)未聞及雜音,腹軟,腹部無壓痛及反跳痛。

2 討 論

本例患者為腦梗死患者,因“吸入性肺炎”入住我科,臨床中腦梗死指因腦部血液供應障礙,缺血、缺氧導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。腦梗死常見的臨床類型有腦血栓形成、腔隙性腦梗死及腦栓塞等,與其關系密切的疾病包括糖尿病、肥胖、高血壓、風濕性心臟病、心律失常、動脈炎及休克等,多見于45～70歲中老年人,發(fā)病較急,常會導致并發(fā)癥出現(xiàn),而最常見的并發(fā)癥是吸入性肺炎,其發(fā)生機制主要是腦組織壞死后導致的吞咽功能障礙,同時吞咽障礙可導致口腔內(nèi)分泌物、細菌等微生物進一步逆流至氣道內(nèi),引起氣道防御能力的逐步下降,微生物繁殖,進而導致肺部感染的形成[1]。吸入性肺炎臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咯痰及呼吸困難,其中發(fā)熱可表現(xiàn)為低熱,但也可出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)等癥狀,患者咯痰多為白痰,也會出現(xiàn)黃痰或混合性痰,較少出現(xiàn)咯血癥狀,部分患者可能出現(xiàn)呼吸困難,雙肺可聞及較明顯的干濕性啰音,經(jīng)皮血氧飽和度監(jiān)測可提示血氧飽和度降低;影像學檢查示肺部滲出影、磨玻璃影及實變影,伴或不伴有胸腔積液形成。通常實驗室檢查可見血常規(guī)中白細胞增高,部分患者可出現(xiàn)白細胞總數(shù)下降,其他感染指標如降鈣素原、C反應蛋白(CRP)及紅細胞沉降率等增高,多數(shù)患者D-二聚體增高。病原學檢查多為革蘭陰性桿菌,少數(shù)為革蘭陽性菌和真菌等。有學者研究發(fā)現(xiàn),最常見的微生物包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌及肺炎克雷伯菌,而厭氧菌比例較少,同時可能存在混合感染[2]。因此,經(jīng)驗性抗感染用藥前進行合格的病原學檢查非常必要;同時,在治療過程中也應積極復查病原學檢查、藥敏及相關指標,動態(tài)監(jiān)測用藥情況和用藥安全。但通過痰液留取標本可能存在標本污染、定植等,因此,有條件的醫(yī)院可進行氣管鏡下吸痰、灌洗等,進一步增加病原體檢查的準確性,同時也可進行基因組學二代測序(NGS)等檢查協(xié)助診治。本例患者既往無過敏史,經(jīng)驗性給予第三代頭孢類藥物抗感染治療,經(jīng)積極治療患者病情好轉(zhuǎn),感染指標下降。但患者住院10 d出現(xiàn)急性上呼吸道感染,主要表現(xiàn)為發(fā)熱,伴流涕,全身肌肉酸痛,通過患者癥狀體征,同時完善血常規(guī)提示淋巴細胞較前降低,中性粒細胞正常,初步考慮為病毒感染。事實上,老年人體質(zhì)差,機體免疫功能屏障缺失,組織各臟器功能也逐步退化,因此容易出現(xiàn)院內(nèi)感染,而一旦發(fā)生院內(nèi)感染,如未能在短時間內(nèi)得到有效的控制,將會導致患者病情的急劇惡化,甚至死亡。本患者在充分評估病情后,給予加用重組人干擾素α-2b霧化吸入、補液、退熱及對癥支持治療。

2.1 重組人干擾素α-2b與多形紅斑形成的相關性評價 本例患者應用重組人干擾素α-2b抗病毒治療后第2天,出現(xiàn)多形紅斑,請皮膚科會診,結合患者近期用藥情況,患者出現(xiàn)皮疹和應用重組人干擾素α-2b存在合理的時間相關性,而與其他藥物無合理的時間相關性,不能用合并癥或其他藥物解釋,此患者出現(xiàn)皮疹后,病情發(fā)展迅速,全身迅速出現(xiàn)多發(fā)、形態(tài)不一的皮疹,并伴有口周、咽痛,部分形成水皰、潰爛情況?？紤]患者出現(xiàn)不良反應的原因與重組人干擾素α-2b相關,停用重組人干擾素α-2b并抗過敏治療后病情好轉(zhuǎn),癥狀可控制。因此,通過停用藥物,并給予抗過敏治療后,患者癥狀改善,針對重組人干擾素α-2b與多形紅斑形成的相關性評價結果為很可能相關[3]。

2.2 重組人干擾素α-2b引起多形紅斑形成的機制探討 多形紅斑一般多為變態(tài)反應所致,皮疹多種形態(tài),多為對稱性分布,有紅斑、丘疹、風團、水皰等,黏膜出現(xiàn)不同程度的損害,少數(shù)出現(xiàn)內(nèi)臟損害,可伴有不同程度的全身反應,患者口腔黏膜也可見大片紅斑、充血、糜爛,甚至滲出結痂,部分患者有發(fā)熱、白細胞計數(shù)增加,淋巴結腫大。多形紅斑的治療最重要的是尋找病因,曾有學者報道,臨床上經(jīng)常使用的異甘草酸鎂也會出現(xiàn)多形紅斑,考慮與其特殊的結構有關[4]。疑為藥物引起的應停用一切可疑致敏藥物,全身給予抗過敏治療,同時應注意支持療法,包括水、電解質(zhì)平衡,保證熱量、蛋白和維生素的需要,并預防感染。外用收斂、止癢藥物,無糜爛處可使用爐甘石洗劑,有滲出糜爛時用3%硼酸溶液或生理鹽水濕敷,局部破潰者外用莫匹羅星預防感染,加強口腔、眼部護理,防止眼瞼粘連和失明等。事實上,不僅治療藥物等可引起多形紅斑,在國內(nèi)外文獻中,也有報道應用接種疫苗后,出現(xiàn)了多形紅斑等不良反應,盡管這種情況十分罕見,國內(nèi)有學者報道應用人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗后出現(xiàn)多形紅斑[5],且間隔時間較長,在接種HPV疫苗約19 d后,患者出現(xiàn)全身紅色斑丘疹,曾給予苯海拉明肌內(nèi)注射、左西替利嗪、氯雷他定及外用激素類藥物等抗過敏治療,但效果不佳,患者逐步出現(xiàn)水皰,皮疹為對稱分布,隨后常規(guī)應用甲潑尼龍治療3 d后效果不佳,在聯(lián)合人免疫球蛋白3 d后,患者皮疹逐漸消退,此患者在隨訪半年后未發(fā)現(xiàn)皮疹復發(fā)。

干擾素具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用,并可抑制病毒的復制,抑制細胞增殖等,同時干擾素可增強巨噬細胞的吞噬作用和淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒作用,在新型冠狀病毒診療指南中,干擾素作為抗病毒藥物出現(xiàn)在指南中。臨床中干擾素的使用也非常廣泛,更是在兒科常見病毒性疾病的治療中廣泛使用,其可通過霧化的特殊給藥方式應用,因此非常適合兒童,可避免肌內(nèi)注射等侵入性給藥帶來的疼痛和不安。曾有學者對干擾素的安全性進行Meta分析,結論是與其他抗病毒藥物比較,重組人干擾素α-1b治療兒科常見病毒性疾病安全性好,不良反應發(fā)生率低,霧化吸入較肌內(nèi)注射的不良反應發(fā)生率更低[6]。因此,兒科疾病中如毛細支氣管炎、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、輪狀病毒性腸炎、病毒性腦炎、傳染性單核細胞增多癥、麻疹和水痘、流行性腮腺炎等均有應用,臨床中也取得了良好的治療效果[7]。除兒科領域的應用,也有學者研究發(fā)現(xiàn),重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓對HPV感染患者進行治療,可提高HPV轉(zhuǎn)陰率,提升治療效果[8]。重組人干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林可治療肝硬化,通過促進肝硬化患者AQP8和AQP9蛋白的表達,改善患者的腸道生理功能,提高肝硬化的治療效果,且不增加藥物不良反應[9]。

干擾素最常見的不良反應包括發(fā)熱、疲乏、頭痛和肌痛,一般在給藥后72 h內(nèi)恢復正常,上述癥狀與用藥劑量和用藥方式有關,其他可能出現(xiàn)感染、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、呼吸及消化系統(tǒng)疾病等,其中皮膚系統(tǒng)疾病常見脫發(fā)、瘙癢、皮疹等,但多形紅斑較罕見。有學者通過研究兒童和成人應用聚乙二醇干擾素治療后,發(fā)現(xiàn)其不良反應發(fā)生的種類和程度均有所不同,成人出現(xiàn)的不良反應主要為體溫升高,其次為關節(jié)肌肉酸痛、頭痛、乏力、納差、惡心、嘔吐、全身不適、大便次數(shù)增加、胃部不適、眼脹、眼眶痛、皮疹、脫發(fā)、心慌、出汗、咽部發(fā)癢、嗜睡、煩躁、口干舌燥、睡眠欠佳、呃逆、耳鳴、消化不良和腹脹等[10]。國內(nèi)有學者曾報道長效干擾素的相關不良反應,提示長效干擾素制劑中存在導致不良反應的成分,也有學者在應用聚乙二醇干擾素α-2a治療中出現(xiàn)重癥多形紅斑型皮疹[11-12]。通過對本例患者的分析,提示重組人干擾素α-2b有出現(xiàn)多形紅斑的情況,且在停藥并給予抗過敏治療后,上述癥狀逐步改善,提示藥物超敏反應的可能性,同時研究資料顯示,多種病毒,如EB病毒(EBV)、人皰疹病毒6(HHV6)、巨細胞病毒(CMV)、人免疫缺陷病毒(HIV)等均與藥疹的發(fā)生密切相關[13],因此,多形紅斑形成的機制仍需進一步研究。

綜上所述,在應用干擾素的過程中,應引起臨床工作者的高度重視,盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,在未來的研究中,通過用藥劑量、用藥方式等研究,期待降低或避免該藥物不良反應的發(fā)生率和程度變化。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。