董川川,賈海榮

近年,隨著社會發(fā)展、經濟水平提高及三胎政策的開放,女性日常生活及工作壓力加大,卵巢儲備功能下降(DOR)的發(fā)病率逐年攀升,DOR的病因、發(fā)病機制復雜,是當今生殖醫(yī)學領域研究的熱點和難點,本文總結了目前西醫(yī)和中醫(yī)的病因病機及主要治療手段,并結合平時臨床實際應用效果,探討臨床治療卵巢儲備功能下降的中醫(yī)特色經驗,以期能為保護女性生殖健康、提高卵巢功能、改善生育能力提供治療思路。

1 卵巢儲備功能下降

1.1 定義 卵巢儲備功能(OR)是指女性的生育潛能,即卵巢皮質區(qū)卵泡生長、發(fā)育、形成可受精的成熟卵泡的能力。DOR是指卵巢內存留的可募集的卵泡數量減少和(或)卵泡質量下降,從而導致女性激素水平降低和生育能力下降,臨床表現有月經量減少、閉經、生育力下降、不孕及圍絕經期癥狀如烘熱汗出、失眠煩躁、性欲減退等,也稱卵巢功能低下、卵巢功能減退等。其中,發(fā)生于40歲之前者,稱為早發(fā)性卵巢功能不全(POI)。若不及早干預治療,經過1～6年即可進一步發(fā)展為卵巢早衰(POF),進一步影響育齡期女性的身心健康和妊娠結局[1]。

美國國家輔助生殖技術監(jiān)測系統(tǒng)指南將DOR定義為:與卵巢功能低下有關的生育力下降;在卵泡早期或枸櫞酸氯米芬激發(fā)試驗中促卵泡生成素(FSH)或雌二醇(E2)增高;與先天性、內科、外科或其他原因有關的卵巢體積減小;或高齡女性(>40歲)[2]。我國國內專家共識認為,DOR是指卵巢內卵母細胞的數量減少和(或)伴有質量下降,竇卵泡數減少,血清抗苗勒管激素(AMH)降低、FSH升高,患者生育能力下降[3]。

中醫(yī)學中本無此病名,多根據患者出現的臨床癥狀,比如出現月經異常,可歸屬于“月經過少”“月經后期”“閉經”“血枯”等月經失調類疾病;出現潮熱盜汗、心悸失眠、耳鳴健忘、易怒煩躁,可歸屬于“絕經前后諸癥”或“臟躁”等;若嚴重影響生育能力和妊娠結局,還可歸屬于“不孕癥”及“滑胎”范疇。近年來,隨著女性社會壓力的增加及自然環(huán)境變化,DOR的發(fā)病率逐漸升高且呈年輕化趨勢,隨著放開3胎政策的實施,越來越多DOR患者面臨再次生育的難題,因此,有效解決DOR患者的生育難題、保護女性生殖健康,已成為當今中西醫(yī)研究熱點。

1.2 診斷標準 關于DOR的診斷,目前并無明確的診斷標準,當前各類研究主要根據年齡、AMH水平、FSH水平、E2、促黃體生成激素(LH)、FSH/LH比值、卵巢體積、卵巢血流量、卵巢中竇卵泡計數(AFC)等來評判卵巢功能。2015年美國生殖醫(yī)學會(ASRM)和美國輔助生殖技術協會(SART)在《生殖與不孕》雜志發(fā)表共識《卵巢儲備功能檢測及評價方法》中建議將AMH(<0.5～1.1 ng/ml)結合AFC(雙側<5～7個)作為評價卵巢儲備靈敏度和特異度的最優(yōu)指標,同時參考FSH(>10 IU/L)[4]。

國內有學者采取以下標準進行DOR診斷:(1)20歲≤年齡<40歲;(2)10 mIU/ml3或AMH<1.0 ng/ml[6]。中醫(yī)診斷多以月經周期不規(guī)律、月經量減少、閉經進行診斷,伴隨癥狀多有腰膝酸軟、心煩易怒、自汗盜汗、性欲減退、神疲乏力、少氣懶言等。結合《實用婦科內分泌學(第2版)》及相關文獻,在診斷DOR時,臨床中需詢問患者有無家族史、手術史、放化療史、情志刺激、生活習慣,患者可存在性器官和第2性征發(fā)育不良或萎縮,癥狀主要以月經周期和經量異常為主,患者可能有不孕史或不良孕產史如反復流產或胎停育病史。在確認以上情況下,實驗室檢查有下列任意一項即診斷:(1)10 mIU/ml2～3.6;(2)AMH<1.0 ng/ml;(3)卵巢體積≤3 cm3和(或)雙側AFC<5個。

2 病因病機

西醫(yī)認為遺傳是發(fā)生DOR的危險因素之一,約10%的卵巢功能早衰患者均有家族史[7]。目前發(fā)現X染色體異常、常染色體變異和基因缺陷等均為導致DOR發(fā)生的原因之一,主要包括:X染色體整體或區(qū)域損傷、缺失及嵌合;常染色體上調控卵巢功能的基因受損,如影響卵泡發(fā)育的促性腺激素受體基因等;卵巢手術、輸卵管手術、放化療是最常見的醫(yī)源性因素,卵巢相關手術可能破壞卵巢組織,減少卵巢血運、增加感染幾率引發(fā)炎性反應,進而損害卵巢功能發(fā)生DOR。一些代謝性疾病也可損傷卵巢儲備功能,如半乳糖血癥和17α-羥化酶、17,20-碳裂解酶缺乏癥。半乳糖的缺乏和代謝產物異常可引發(fā)卵泡閉鎖和卵巢間質細胞凋亡,有此疾病的女性約67%會發(fā)生卵巢早衰[8]。研究發(fā)現5%～30%的DOR患者患有自身免疫系統(tǒng)疾病,如腎上腺皮質功能減退綜合征、慢性甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、兒童期及青春期病毒性腮腺炎性卵巢炎等[9]。在環(huán)境問題日益加劇的今天,環(huán)境中的一些有毒物質,如鎘、砷、汞等可破壞人類生殖細胞,引起卵巢功能衰竭。生活中具有類激素活性的環(huán)境內分泌干擾物(EEDs)的化學結構與雌激素相似,經呼吸道或皮膚黏膜吸收,在體內模擬雌激素發(fā)揮作用,從而影響女性內分泌和卵泡發(fā)育,間接導致DOR。吸煙、飲酒對卵巢損傷明顯,吸煙可使絕經提前1～4年。同時,不良心理因素也可導致DOR[10-12]。

《素問·上古天真論》曰:“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子”,《傅青主女科》云:“經水出諸腎”“經本于腎”,腎主生殖,腎中之精轉化為天癸,天癸盛則人體生殖功能正常,腎精虧虛、命門火衰,則氣血、沖任、胞宮失煦養(yǎng),影響卵巢發(fā)育,導致DOR,在臨床中得到廣泛認可。清代傅山《傅青主女科》云:“其郁而不能成胎者,以肝木不舒,必下克脾土而致塞……則腰臍之氣必不利……必不能通任脈而達帶脈……則胞胎之門必閉,精即到門,亦不得其門而入矣?！备尾匮?其功能正常與否會影響腎精天癸轉化,肝又主疏泄,影響全身氣機運行,氣是人體生命活動的基礎,肝氣郁結、氣機不利會導致腎精虧虛、胞宮失養(yǎng),現代女性生活工作壓力大,情志失調,多以肝郁為起點,長久累積而發(fā)病?！毒霸廊珪吩?“月經之本,所重在沖脈,所重在胃氣,所重在心脾,生化之源耳?！逼⑽笧楹筇熘?氣血生化之源,月經本于腎,更賴于后天之脾胃水谷精華滋養(yǎng),脾胃虛弱則血?？仗?氣耗血枯而不行?！吨窳峙谱C治》認為“婦人行經時及產后,過食生冷之物,而血閉發(fā)熱”,“肥胖之婦,內肉必滿,遮隔子宮,不能受精,此必然之勢也”,飲食不節(jié),傷及脾胃或體質肥胖,造成痰濕阻滯,久之痰瘀互結,阻滯沖任胞宮,也會引發(fā)該病?！端貑枴り庩杽e論》 云:“二陽之病發(fā)心脾,有不得隱曲,女子不月”,《素問·評熱病論》云:“月事不來者,胞脈閉也。胞脈屬心而絡于胞中,今氣上迫肺,心氣不得下通,故月事不來也”,心居上焦主火,腎居下焦主水,心腎相交、水火既濟,才能維持陰陽平衡,月事正常,心氣不能通于腎,心腎不交,則會出現DOR諸癥。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》云:“或因過淫精竭,或因產多乳眾,傷血血枯,經來漸少,二三月后經閉不行”。以上醫(yī)家觀點均指出其發(fā)病病因與房勞多產、勞倦過度、情志失調、體質因素、飲食失節(jié)、外感六淫等因素有關,致病因素長期作用于人體,久必耗傷腎精、陰血,不能維持卵泡的生長發(fā)育,最終發(fā)展為DOR。

3 治療方法

西醫(yī)主要治療方法有激素替代治療(HRT)、誘導排卵和輔助生殖技術(ART),其中HRT是目前臨床治療DOR的最常見療法,主要是通過周期性補充外源性雌孕激素改善卵巢功能,激素補充治療主要包括雌孕激素序貫療法(全周期使用雌激素,后半周期加用孕激素)和雌孕激素連續(xù)聯合療法(雌孕激素全周期使用),誘導排卵主要使用人絨毛膜促性腺激素(HCG)或促性腺激素(HMG)促進卵巢排卵,不孕患者中的DOR患者由于卵巢低反應性,竇卵泡數目變少,激素水平紊亂,直接促排卵很難獲得理想優(yōu)勢卵泡,一般需在促排卵前進行HRT,使激素水平恢復正常,給予氯米芬、來曲唑等促排卵,或應用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)有效降低人體內部內源性促性腺激素,然后給予足夠劑量的HCG或HMG誘導卵泡排出。另外,還可通過免疫抑制劑、脫氫表雄酮(DHEA)等治療該病。

由于DOR以腎虛為本,中醫(yī)臨床多采用補腎填精法治療,根據癥狀辨證論治,輔以補腎、疏肝、健脾、活血等方法,中藥補腎填精如菟絲子、女貞子、山萸肉、熟地等;溫補腎陽如淫羊藿、巴戟天、杜仲、續(xù)斷等;疏肝解郁如柴胡、當歸、白芍、香附等;活血化瘀如丹參、川芎、雞血藤、澤蘭等;健脾益氣如白術、黃芪、山藥、黨參等。同時,中醫(yī)外治法如針灸、耳針、穴位埋線在治療此病時也多有良效。

4 健脾祛濕法在治療卵巢儲備功能中的重要意義

婦女以沖任為要,沖為血海而隸于陽明,任主胞胎而賴于氣血。脾為后天之本,主運化,主統(tǒng)血,脾與胃相表里,胃主受納腐熟,脾主運化水谷精微,脾氣上輸為順,胃氣下降為和,二者一升一降,一順一和化生水谷精微,其清者上注心肺,化為氣血。同時,脾與沖任胞宮關系極為密切,脾經與任脈的關元、中極諸穴相交會,脾所運化生的氣血通過任脈可輸送到胞宮,為月經之本、養(yǎng)胎之用,脾與胃相表里,足陽明胃經與沖脈會于氣街,故葉天士說“沖脈隸于陽明”, 因女子發(fā)育成熟后,沖脈血盛,任脈氣通,月經時下,沖任二脈是女子產生月經和孕育的主要條件,故稱脾為氣血生化之源、月經之本?！镀⑽刚摗酚性?“元氣充足,皆由脾胃之氣無所傷,而后能滋養(yǎng)元氣。若胃氣之本弱,飲食自傷,則脾胃之氣既傷,而元氣亦不能充,而諸病之所由生也”,因此,固護脾胃也就固護了正氣,如果脾胃功能失調或受損,正氣不足,體弱易病,機體抵抗力下降,病情更加纏綿難愈。

《女科經綸》云:“婦人經水與乳,俱由脾胃所生”,腎為先天之本,主藏五臟之精氣,而脾胃為后天之本,氣血生化之源。脾主運化水濕,主中氣,其氣主升,有統(tǒng)攝血液,固攝子宮之權。脾氣健運,血循常道,血旺而經調,胃主受納,為水谷之海,胃中水谷充盛則沖脈之血盛?！秼D科切要》亦有云:“肥白婦人,經閉而不通者,必是濕痰與脂膜壅塞之故也”,脾虛易生痰濕,濕濁之邪可阻滯胞宮胞脈。臨床兼見周身困重、大便不爽、舌苔白膩諸癥,濕濁去脈絡通,再考慮補腎養(yǎng)陰活血,濕濁不去,而先以熟地、山萸肉等滋膩之品,或適得其反,愈加影響氣血之運行,化濕濁常用:車前子、萊菔子、茵陳、澤蘭、香附、郁金、石菖蒲、雞內金等,通經絡常以絲瓜絡、絡絡通、合歡皮、羌活、牛膝、桑葉等。因此,臨床中本病雖都起于腎虛,但不可忽視脾虛引起的濕痰阻滯因素,健脾祛濕往往能有事半功倍之效?！短m室秘藏》云:“婦人脾胃久虛,或形羸經絕,為熱所爍,肌肉消瘦,時見渴燥,血海枯竭,曰血枯經絕”,《萬氏婦人科》云:“婦人女子經閉不行,其候有三:一則脾胃損傷,飲食減少,氣耗血枯而不行者,一則憂愁思慮,惱怒怨恨,氣郁血滯而經不行者,一則軀脂痞塞,痰涎壅盛,血滯而經不行者”,脾虛還表現脾虛失運,常因飲食不節(jié)、不規(guī)律或情志憂思郁結,出現納呆腹脹、中焦郁滯,虛損嚴重者會有面色萎黃、形體瘦弱等脾氣虛虧之象,并伴有消化系統(tǒng)功能異常。

《脾胃論》云“夫脾胃不足,皆為血病”,脾虛失運、氣血乏源,月經產生失去物質基礎,臟腑及胞絡失于濡養(yǎng)、沖任虧虛、血海不足,而有月經量少、月經后期。脾氣虛,固攝無權,還會有經期延長、月經過多、崩漏等癥狀。脾虛無力運化水濕則痰飲內生,阻滯沖任,致胞宮藏瀉失常,引起閉經、不孕、癥瘕、月經量少等。中氣下陷還會出現陰挺,水液代謝失常,出現帶下、浮腫。脾虛日久,會有陽虛水濕泛濫,加重濕邪阻滯,影響腎中精氣化生。當今社會之女子,從小恣食生冷,不分冬夏,短衣薄衫,夏日直吹冷風,赤足涉水等不良生活習慣和飲食習慣也更進一步加劇后天之本的損傷,臨床中尤須注意后天之本的固護。

現代學者對此也有相關研究,竺衛(wèi)達等[13]認為,該病腎虛為主兼有脾氣虧虛,運用補腎健脾法治療DOR多有療效。張越等[14]認為脾虛陰血化生乏源,胞宮卵泡無法滋養(yǎng)發(fā)育,則卵泡數量減少質量變差,因此脾虛對DOR有重要作用。張越等[15]用自擬補腎健脾方治療DOR,能有效改善患者中醫(yī)證候積分、竇卵泡數、性激素水平、妊娠率和體外受精—胚胎移植(IVF-ET)胚胎種植率。

5 結 語

近年來,隨著經濟的發(fā)展、生活水平的提高、工作壓力加大、環(huán)境改變等,DOR的危險因素增加,發(fā)病率也逐年升高。DOR可導致女性月經紊亂、內分泌失調、生育力下降、卵巢早衰和閉經,對育齡婦女的身心損害很大。西醫(yī)病因主要考慮遺傳、代謝、醫(yī)源性、生活規(guī)律紊亂、情志異常等方面,中醫(yī)認為本病病位在腎,涉及心、肝、脾諸臟,與肝、脾尤為密切,病性虛實夾雜,以虛為主,初期基本病機為肝腎陰虛兼見肝郁化火、心腎不交,若不及時治療,腎精日益虧虛,陰損及陽,出現脾腎陽虛,造成月經異常和卵泡發(fā)育異常甚至閉經,西醫(yī)HRT會增加子宮內膜癌、乳腺癌、卒中等疾病發(fā)病率,并且禁忌證較多,停藥后易復發(fā)。國內外學者都試圖在DOR治療中探索一條更安全有效的治療途徑,由單純的激素替代轉向天然植物藥非化學成分的應用,中醫(yī)學在臨床防治此病中有很大的優(yōu)勢,可整體調節(jié)辨證論治,改善癥狀、延緩卵巢功能進一步下降趨勢。

古今醫(yī)家認為本病在腎,但據臨床經驗體會,脾虛往往出現較早,如大便溏、納食不香、水谷不化、脘痞腹脹等癥狀,時間久之,消化功能下降,后天失養(yǎng),再有女性憂思郁結、飲食失調、盲目節(jié)食減肥、恣食肥甘厚味、貪涼飲冷,即出現脾腎兩虛陽氣虧損,如腰膝酸軟、頭暈耳鳴、虛寒內生、水濁內停,進而影響卵巢功能,健脾補腎,祛濕使氣血通利、沖任調達、天癸充足、胞宮得養(yǎng),在臨床中應用效果頗佳。

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