唐鳳如,林蕓竹

抗凝藥物已被證實(shí)可有效預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病,但在顯著降低血栓事件發(fā)生的同時(shí),可能導(dǎo)致出血并發(fā)癥,嚴(yán)重時(shí)可致命。由于顱內(nèi)出血(ICH)、大量消化道出血等主要出血并發(fā)癥,許多患者和醫(yī)師盡可能避免臨床使用抗凝藥物治療。有研究顯示,對(duì)過去1年發(fā)生2次跌倒的患者、有消化性潰瘍出血史目前正在使用質(zhì)子泵抑制劑的患者或每2個(gè)月發(fā)生1次流鼻血的患者,即使發(fā)生缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加,家庭醫(yī)師更傾向于選擇抗血小板藥物治療或不治療,而非抗凝藥物治療[1]。臨床相關(guān)性非主要出血事件可能降低患者的生活質(zhì)量,從而降低患者對(duì)抗凝治療的依從性。據(jù)報(bào)道,口服Ⅹa因子抑制劑可導(dǎo)致高達(dá)30%的年輕女性月經(jīng)量過多,明顯高于華法林,從而導(dǎo)致藥物或手術(shù)干預(yù)增加[2]。因此,為提高抗凝治療的安全性、增加患者對(duì)抗凝治療的依從性和抗凝持久性,尋找血風(fēng)險(xiǎn)較低的新型抗凝藥物至關(guān)重要。

1 一般支持治療

抗凝相關(guān)出血的基本治療原則與其他病因的出血治療原則相同。首先必須暫停使用任何抗凝藥物、抗血小板藥物或非甾體抗炎藥物,然后查找出血原因,進(jìn)行一般支持治療。可立即采取的治療措施包括局部止血、吸氧、靜脈輸液、其他血流動(dòng)力學(xué)支持及輸血。創(chuàng)傷相關(guān)出血建議使用氨甲環(huán)酸,因其可降低非抗凝創(chuàng)傷患者的出血病死率,但禁用于血尿,因其在輸尿管中有形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。藥用活性炭可加速直接口服抗凝藥(DOACs)的清除,若在近2～3 h內(nèi)過量服用或意外攝入DOACs導(dǎo)致出血,可用活性炭吸附。

評(píng)估抗凝作用有利于優(yōu)化出血處理。在某些情況下,停用抗凝藥物數(shù)天后,其抗凝作用可能才會(huì)消失,此時(shí)的出血治療應(yīng)集中于出血源上。對(duì)維生素K拮抗劑(VKAs),監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)可快速準(zhǔn)確評(píng)估其凝血功能。而對(duì)DOACs,凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等檢測(cè)凝血功能的試驗(yàn)最多只能對(duì)凝血功能進(jìn)行粗略的定性評(píng)估。在臨床治療血藥濃度范圍內(nèi),達(dá)比加群呈濃度依賴性地延長APTT、利伐沙班呈濃度依賴性地延長PT,但不同試劑間敏感度差異較大,僅可用于緊急情況下快速測(cè)定抗凝活性。雖TT在較低血藥濃度時(shí)即對(duì)達(dá)比加群反應(yīng)敏感,但由于其結(jié)果高度依賴于儀器和試劑的使用,僅適用于檢測(cè)達(dá)比加群的存在。目前,已有研究證實(shí)校準(zhǔn)稀釋的凝血酶時(shí)間(dTT)和蛇靜脈酶凝血時(shí)間(ECT)可用于達(dá)比加群抗凝效果的監(jiān)測(cè),較可靠地反映抗凝效果[3]。而緊急情況下APTT若大于正常上限的2倍以上亦可初步判斷抗凝過量及有較高的出血風(fēng)險(xiǎn),但dTT、ECT多用于科研實(shí)驗(yàn),目前臨床應(yīng)用較少。目前專門針對(duì)直接Ⅹa因子抑制劑的抗因子Ⅹa生色試驗(yàn),對(duì)阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班抗凝狀態(tài)的快速精確定量分析也僅可在少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中實(shí)現(xiàn)。

1.1 ICH ICH是抗凝治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥,致死致殘率高。最近一項(xiàng)多中心匯總分析顯示,DOACs和VKAs相關(guān)性ICH的90 d病死率分別為33%和31%[4],這是所有出血并發(fā)癥中病死率最高的事件,也高于非抗凝患者ICH的病死率。由于血腫會(huì)隨著出血時(shí)間的延長而擴(kuò)大,推測(cè)早期干預(yù)可能會(huì)獲得更好的預(yù)后效果。一項(xiàng)隊(duì)列研究評(píng)估了逆轉(zhuǎn)VKAs的預(yù)后效果,結(jié)果顯示,校正INR并未改善病死率或功能結(jié)局,但該研究從癥狀出現(xiàn)到治療這一過程耗時(shí)太長,可能無法預(yù)期效果[5]。因此,與缺血性腦卒中的超早期治療時(shí)間窗類似,ICH的止血治療可能同樣存在積極干預(yù)的時(shí)間窗。

硬膜下或腦內(nèi)血腫的清除只能在抗凝作用消失或逆轉(zhuǎn)后才能進(jìn)行,此類侵入性操作應(yīng)遵循現(xiàn)行指南建議[6]?？墒褂瞄g歇性氣壓療法預(yù)防靜脈血栓,病情穩(wěn)定的患者,可在出血后2～4 d內(nèi)開始預(yù)防使用肝素或低分子肝素。若要重啟抗凝,必須全面評(píng)估患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和ICH復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)合患者臨床特征綜合考慮,制定個(gè)體化治療方案。ICH恢復(fù)的最佳時(shí)間一般為8周左右,外傷性ICH恢復(fù)時(shí)間較短,硬膜下血腫、再出血或淀粉樣血管病恢復(fù)時(shí)間較長[7]。

1.2 消化道出血 消化道是最常見的抗凝相關(guān)出血部位。內(nèi)窺鏡檢查既可用于出血部位及病因的診斷,同時(shí)又可進(jìn)行止血治療,后者可通過局部注射腎上腺素、燒灼、消融術(shù)、止血夾、氬離子凝固術(shù)、硬化療法和套扎術(shù)實(shí)現(xiàn)[8-9]。美國胃腸病學(xué)會(huì)分別針對(duì)靜脈曲張出血、胃潰瘍出血、小腸出血和下消化道出血發(fā)布了相應(yīng)的治療指南。胃潰瘍出血應(yīng)靜脈注射質(zhì)子泵抑制劑。消化道出血后應(yīng)避免使用非甾體抗炎藥,如果必須治療,可選擇最低劑量的COX-2抑制劑。重啟抗凝的理想時(shí)間點(diǎn)難以確定,但有研究顯示,上消化道出血后3～6周重啟效果較好[10],如果血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較高,可考慮提前重啟。

2 抗凝劑的逆轉(zhuǎn)

抗凝效果的逆轉(zhuǎn)必須根據(jù)患者的綜合情況進(jìn)行個(gè)體化。逆轉(zhuǎn)抗凝作用需平衡血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)、考慮抗凝治療的適應(yīng)證和出血的嚴(yán)重程度、逆轉(zhuǎn)的緊迫性及對(duì)完全逆轉(zhuǎn)的需求。

2.1 VKAs的逆轉(zhuǎn) VKAs通過影響維生素K循環(huán)使維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ及抗凝蛋白C、S和Z無法羧基化,從而使凝血因子的合成受到抑制。大出血時(shí)可使用血漿、維生素K或凝血酶原復(fù)合物濃縮制劑(PCCs)替代凝血因子逆轉(zhuǎn)VKAs的抗凝作用。

2.1.1 維生素K:維生素K可通過靜脈注射、口服或皮下注射的形式給藥,前兩種給藥途徑的生物利用度高于皮下注射[11]。雖口服和靜脈注射維生素K 24 h后的INR校正效果相似,但靜脈注射的優(yōu)勢(shì)在于6～8 h內(nèi)可實(shí)現(xiàn)INR的校正。因此,美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南建議采用緩慢輸注(超過30 min)的方法靜脈輸注5～10 mg的維生素K逆轉(zhuǎn)VKA相關(guān)大出血,同時(shí)使用凝血酶原復(fù)合物(PCC)等快速逆轉(zhuǎn)劑[12]。聯(lián)合用藥的原因在于維生素K依賴性凝血因子,特別是凝血因子Ⅶ的半衰期較短,PCC給藥僅可短暫校正INR,若要更持久地糾正INR,則需服用維生素K,因其可恢復(fù)這些凝血因子的肝臟合成。

2.1.2 PCC與血漿:血漿中含有所有類型的維生素K依賴性凝血因子,其理論濃度為1 U/ml。然而,若要補(bǔ)充等量凝血因子,大約需輸注2 L血漿,這是難以快速輸血的體積,尤其是對(duì)有容量超負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)的老年患者。此外,血漿必須解凍并且與血型匹配,同時(shí)血漿輸注可能會(huì)引起感染、急性輸血反應(yīng)或急性肺損傷等并發(fā)癥。相較于血漿,PCC無需解凍或與血型匹配,并且所需劑量是血漿的1/25。非活化的PCC有3F-PCC和4F-PCC兩種形式,但3F-PCC的凝血因子Ⅶ的濃度非常低。因此,若使用3F-PCC逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝作用,需添加血漿以提供凝血因子Ⅶ。Chai-Adisaksopha等[13]的薈萃分析比較了血漿與PCC在因大出血或急診手術(shù)前需緊急逆轉(zhuǎn)華法林的患者中的作用效果,結(jié)果顯示,PCC可更迅速地校正INR值、更有效地降低全因病死率且可避免輸血引起的容量過載。與接受血漿治療的患者相比,接受PCC的患者有效止血率更高,但結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,2組患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)無差異。鑒于此結(jié)果,美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南建議使用PCC而非血漿快速糾正華法林相關(guān)出血[12]。

2.2 肝素的逆轉(zhuǎn) 普通肝素(UFH)本身不能直接滅活凝血因子,通過與抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)結(jié)合改變構(gòu)象,從而增強(qiáng)AT Ⅲ對(duì)凝血因子Ⅹa和Ⅱa的抑制作用。

2.2.1 硫酸魚精蛋白:硫酸魚精蛋白是一種從魚類成熟精巢組織中提取的強(qiáng)堿性陽離子多肽,可通過與強(qiáng)酸性陰離子肝素形成復(fù)合物完全逆轉(zhuǎn)UFH的抗凝作用。硫酸魚精蛋白的半衰期很短,若要完全逆轉(zhuǎn)UFH可能需重復(fù)給藥,但一次用量不超過50 mg。APTT可用于監(jiān)測(cè)魚精蛋白的逆轉(zhuǎn)作用。魚精蛋白僅部分逆轉(zhuǎn)低分子肝素的抗Ⅹa活性。因此,即使服用魚精蛋白后APTT可能恢復(fù)正常,也需同時(shí)監(jiān)測(cè)抗Ⅹa活性。

2.2.2 重組活性凝血因子Ⅶ(rFⅦa):有研究顯示,rFⅦa可逆轉(zhuǎn)UFH和依諾肝素的抗凝血作用[14];動(dòng)物研究[15]和病例報(bào)告顯示[16],可控制UFH和低分子肝素(LMWH)引起的出血。然而,鑒于超說明書使用rFⅦa的有效性缺乏依據(jù),其應(yīng)用應(yīng)限于UFH或LMWH相關(guān)的嚴(yán)重出血[17]。

2.3 戊糖抗凝劑的逆轉(zhuǎn) 磺達(dá)肝癸鈉是新型Ⅹa凝血因子選擇性抑制劑,是目前唯一用于VTE治療和預(yù)防的戊糖類抗凝劑?；沁_(dá)肝癸鈉無特效解毒劑,魚精蛋白不能逆轉(zhuǎn)磺達(dá)肝癸鈉的抗凝血作用。

2.3.1 活化凝血酶原復(fù)合物(aPCC):一項(xiàng)動(dòng)物模型研究顯示,aPCC修正了內(nèi)源性凝血酶電位(ETP),縮短了磺達(dá)肝癸鈉相關(guān)出血的持續(xù)時(shí)間[18]。在一項(xiàng)由無出血健康志愿者參與的體外研究中,比較了PCC、aPCC和rFⅦa在糾正凝血酶生成方面的差異,結(jié)果顯示,低劑量aPCC完全糾正凝血酶生成,而rFⅦa部分糾正凝血酶生成[19]。這一逆轉(zhuǎn)效應(yīng)僅限于體外,可能無法在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)。

2.3.2 rFⅦa:研究表明,在使用治療劑量(10 mg)磺達(dá)肝癸鈉的健康志愿者中,高劑量(90 μg/kg)rFⅦa除可逆轉(zhuǎn)磺達(dá)肝癸鈉的體外抗凝作用外,還可使EPT、APTT和PT恢復(fù)正常[20]。此外,Luporsi等[21]的報(bào)道顯示,在8例與磺達(dá)肝癸鈉相關(guān)危及生命的出血患者中,使用90 μg/kg rFⅦa進(jìn)行治療,4例患者的出血得以控制。因此,rFⅦa可用于逆轉(zhuǎn)磺達(dá)肝癸鈉相關(guān)的嚴(yán)重出血,同時(shí)應(yīng)注意其超說明書使用時(shí)增加血栓栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

2.4 直接凝血酶抑制劑(DTIs)的逆轉(zhuǎn) DTIs可直接抑制凝血酶活性而不依賴于輔助因子。按照與凝血酶作用位點(diǎn)的作用方式,DTIs可分為二價(jià)抑制劑(水蛭素和比伐盧定)和非二價(jià)抑制劑(阿加曲班和達(dá)比加群)。除口服的DTIs達(dá)比加群外,所有腸外DTIs均無直接逆轉(zhuǎn)劑,考慮其半衰期較短,可通過停藥控制出血癥狀。

2.4.1 血液透析:達(dá)比加群與血漿蛋白的結(jié)合力較低,血液透析法可將其從體內(nèi)清除。一項(xiàng)涉及22項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,在35例接受腎臟替代療法逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群相關(guān)出血的患者中,24例成功止血[22]。腎臟替代療法治療顯著降低達(dá)比加群的血藥濃度,而停止血液透析后,12例患者的血藥濃度出現(xiàn)反彈性增加,提示延長腎臟替代療法過程可能會(huì)取得更好的效果。

2.4.2 PCC:在一項(xiàng)由12例健康受試者參與的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中[23],評(píng)估了PCC逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群和利伐沙班抗凝作用的能力,結(jié)果顯示,4F-PCC不能修正達(dá)比加群造成的aPTT、ECT及TT這3個(gè)凝血指標(biāo)的升高;相反,4F-PCC可完全逆轉(zhuǎn)利伐沙班對(duì)TT和內(nèi)源性TT的作用。因此,該研究未深入探討4F-PCC對(duì)達(dá)比加群抗凝作用的逆轉(zhuǎn)效果。

2.4.3 aPCC:一項(xiàng)涉及14例達(dá)比加群相關(guān)大出血患者的前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了50 U/kg劑量下aPCC的有效性和安全性,其中9例患者獲得了良好的止血效果,其余3例止血效果中等,均無血栓栓塞并發(fā)癥[24]。因此,在無法獲得idarucizumab的情況下,aPCC可作為達(dá)比加群相關(guān)大出血治療的替代方案。

2.4.4 idarucizumab:idarucizumab是一種特異性拮抗達(dá)比加群的人源性單克隆fab抗體片段,與達(dá)比加群有極高的親和力,可迅速完全地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝血作用。一項(xiàng)涉及503例患者的多中心、前瞻性、開放性研究評(píng)價(jià)了idarucizumab在301例達(dá)比加群相關(guān)大出血患者和202例需接受緊急手術(shù)患者中的抗凝作用,結(jié)果顯示idarucizumab止血效果較好,有67.7%的大出血患者在24 h內(nèi)完全止血;在接受緊急手術(shù)的患者中,93%的患者止血效果被評(píng)定為“正?！?5%的患者被評(píng)定為“輕度異?！?2%的患者被評(píng)定為“中度異?！?503例患者中有24例在30 d內(nèi)發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥,34例在90 d內(nèi)發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥[25]。在緊急情況下,idarucizumab可快速、持久且安全地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用。

2.5 直接Ⅹa因子抑制劑的逆轉(zhuǎn) 阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班等直接Ⅹa因子抑制劑與間接抑制劑不同,直接抑制凝血因子Ⅹa不依賴抗凝血酶發(fā)揮作用。直接Ⅹa因子抑制劑相關(guān)出血的治療與達(dá)比加群相似,但由于其與血漿蛋白的結(jié)合力極強(qiáng),血液透析法難以將其清除。

2.5.1 PCC:兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[26-27]評(píng)估了4F-PCC治療阿哌沙班或利伐沙班相關(guān)大出血的有效性和安全性,其中,瑞典的一項(xiàng)研究[27]顯示,在84例接受4F-PCC治療的患者中,有效58例,無效26例,26例無效患者中有61.5%的患者發(fā)生ICH,2例患者在30 d隨訪期間出現(xiàn)缺血性腦卒中。加拿大的一項(xiàng)研究顯示,在66例接受4F-PCC治療的大出血患者中,有效45例,無效21例,在30 d隨訪期間,5例患者出現(xiàn)嚴(yán)重血栓栓塞,9例死亡患者中有7例是由于ICH所致[27]。

2.5.2 andexanet alfa:andexanet alfa是人源性重組凝血因子Ⅹa(FⅩa)誘導(dǎo)蛋白,用于直接Ⅹa因子抑制劑的逆轉(zhuǎn),是Ⅹa因子的一種非活性形式,通過與直接Ⅹa因子抑制劑特異性結(jié)合從而阻斷抗凝藥物對(duì)內(nèi)源性Ⅹa因子的作用,實(shí)現(xiàn)抗凝逆轉(zhuǎn)。一項(xiàng)前瞻性、開放性研究評(píng)估了228例急性大出血患者應(yīng)用andexanet alfa逆轉(zhuǎn)Ⅹa因子抑制劑的有效性和安全性,該試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示,andexanet alfa治療的有效率為58%,有109例患者在12 h內(nèi)獲得良好或極好的止血效果,在30 d隨訪期間,有24例患者發(fā)生血栓事件,27例患者死亡[28]。該藥適用于逆轉(zhuǎn)直接Ⅹa因子抑制劑所致的大出血,但不適用于緊急手術(shù)。有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)無法獲得該藥,也可使用4F-PCC逆轉(zhuǎn)直接Ⅹa因子抑制劑引起的大出血。

3 總 結(jié)

抗凝藥物的研發(fā)至今已有近百年歷史,雖發(fā)展迅速,但目前仍未找到最理想的抗凝藥物。靶向于凝血因子Ⅺ和Ⅻ的新型抗凝藥物正在研發(fā)[29],雖與目前的抗凝藥物相比,這一研發(fā)的主要目的是預(yù)防血栓并進(jìn)一步降低出血風(fēng)險(xiǎn),但當(dāng)遭遇創(chuàng)傷、血管破裂或需急診大手術(shù)時(shí),出血永遠(yuǎn)不能避免。因此,具有特異性逆轉(zhuǎn)劑未來可能會(huì)成為新型抗凝劑獲批的一項(xiàng)要求。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。