林燕,劉曉琰

藥疹又稱藥物性皮炎,是藥物通過(guò)口服、注射或其他方式進(jìn)入體內(nèi)而引發(fā)的皮膚或黏膜皮疹,是皮膚科常見疾病之一[1-2]。重癥藥疹包括重癥多形紅斑型藥疹、大皰性表皮壞死松解型藥疹及剝脫性皮炎型藥疹等,皮疹嚴(yán)重者全身中毒癥狀重,病死率高[3-4]。臨床實(shí)際工作中,患者常采取多種藥物聯(lián)用,醫(yī)師較難判斷導(dǎo)致重癥藥疹的確切相關(guān)藥物。本研究臨床藥師通過(guò)參與1例慢性支氣管炎急性發(fā)作患者治療中出現(xiàn)重癥藥疹的案例,在推斷發(fā)生藥物不良反應(yīng)的可疑品種、治療藥物方案的調(diào)整、家屬用藥教育、療效評(píng)價(jià)等方面發(fā)揮積極的作用。

1 病例資料

患者,男,92歲。因“慢性支氣管炎急性發(fā)作、冠狀動(dòng)脈支架(PCI)術(shù)后、高血壓Ⅲ級(jí)、腦梗死”于2021年4月26日收治老年科?；颊呒韧新晕秆?、腹主動(dòng)脈瘤、前列腺增生、腦梗死、甲狀腺結(jié)節(jié)等病史,考慮胃占位,主動(dòng)脈夾層可能。此次入院體征和主要實(shí)驗(yàn)室檢查：體溫(T)38.4 ℃,心率(P)82 次/min,血壓(BP)168/90 mmHg,雙肺呼吸音粗,未聞及明顯啰音。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院第1天(4月26日)

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.73×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.80×1012/L,血紅蛋白112 g/L↓,血小板計(jì)數(shù)159×109/L,中性粒細(xì)胞百分比69.50%,淋巴細(xì)胞百分比16.00%,嗜酸性粒細(xì)胞百分比3.20%,C反應(yīng)蛋白8.31 mg/L↑,白蛋白30 g/L↓,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 U/L,尿素5.0 mmol/L,肌酐79 μmol/L,腎小球?yàn)V過(guò)率73.67 ml/min,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21 U/L。

靜脈補(bǔ)液治療：予以注射用頭孢美唑靜脈滴注抗感染、銀杏葉提取物注射液活血、18氨基酸注射液營(yíng)養(yǎng)支持、溴己新注射液化痰;口服治療藥物：桉檸蒎腸溶軟膠囊化痰、拜阿司匹林抗血小板聚集、匹伐他汀鈣片穩(wěn)定內(nèi)皮斑塊、曲美他嗪片改善心肌缺血、胺碘酮片控制心律、單硝酸異山梨酯擴(kuò)張冠脈。

入院第4天(4月30日)

患者雙下肢出現(xiàn)散在紅斑,伴瘙癢。查體：雙下肢可見散在紅斑,瘙癢,伴抓痕。皮膚科會(huì)診意見：過(guò)敏性皮炎;停用所有靜脈補(bǔ)液藥物,同時(shí)給予依巴斯金抗過(guò)敏治療,復(fù)方酮康唑軟膏局部外用,當(dāng)天執(zhí)行所有醫(yī)囑。

入院第6天(5月2日)

停用靜脈補(bǔ)液藥物2天,患者皮疹更嚴(yán)重、且出現(xiàn)破潰,再次皮膚科會(huì)診。查體：患者雙下肢皮膚紅斑處出現(xiàn)水皰、局部破潰水皰壁薄,松弛,尼氏征(-)。診斷：皰疹樣皮炎。會(huì)診意見：給予依巴斯金抗過(guò)敏,爐甘石、慶大霉素、地塞米松混合外涂,加用復(fù)方甘草酸苷片口服等對(duì)癥支持治療。

入院第7天(5月3日)

停用靜脈補(bǔ)液藥物3 d,患者皮疹未見好轉(zhuǎn)。查體：患者皮疹面積進(jìn)一步擴(kuò)大,背腹部、頸部、手掌均出現(xiàn),邀請(qǐng)外院皮膚科專家協(xié)助診治。查體：患者軀干、肩背數(shù)枚紅斑,四肢、手足多發(fā)水腫性紅斑水皰、尼氏征(-),口腔、黏膜、頭皮未見明顯皮疹?？紤]診斷為“重型多形紅斑藥疹”。

患者無(wú)藥物過(guò)敏史,臨床藥師參與外院皮膚科醫(yī)師會(huì)診：目前已停用所有補(bǔ)液,建議停口服的桉檸蒎腸溶軟膠囊。同時(shí)建議病理活檢+直接免疫熒光檢查,查抗核抗體(ANA),抗可溶性抗原(ENA),補(bǔ)體,類風(fēng)濕因子(Rf)等免疫指標(biāo),抗過(guò)敏治療維持不變,如皮疹加重,則需考慮激素沖擊治療方案。

入院第8天(5月4日)

停用口服桉檸蒎腸溶軟膠囊第1天,維持抗過(guò)敏治療方案,加用人血白蛋白提高機(jī)體免疫力;由于患者高齡,拒絕病理活檢,僅給予血常規(guī)、生化指標(biāo)、免疫血清學(xué)、過(guò)敏原測(cè)試等輔助檢查。臨床藥師給予患者家屬用藥教育：破損的創(chuàng)面使用爐甘石、慶大霉素、地塞米松混合外涂,每2小時(shí)1次,創(chuàng)面保持干燥,患者局部不適,不可抓撓,外涂時(shí)動(dòng)作宜輕柔。

入院第14天(5月10日)

停用口服桉檸蒎腸溶軟膠囊第7天,經(jīng)過(guò)局部爐甘石洗劑、慶大霉素、地塞米松混合外涂,復(fù)方甘草酸甘片、依巴斯金片口服,皮疹未再加重,治療1周后患者全身紅斑顏色變暗變淡,水皰全部干涸消退,糜爛面干燥,疼痛瘙癢得以緩解,患者逐漸好轉(zhuǎn)。輔助檢查的各項(xiàng)免疫指標(biāo)：抗“O”試驗(yàn)：12.47 IU/ml↑;類風(fēng)濕因子：52.70 IU/ml↑;抗環(huán)瓜氨酸肽抗體：197.10 U/ml↑;補(bǔ)體C3 0.757 g/L↑;免疫球蛋白G 19.7 g/L↑;轉(zhuǎn)鐵蛋白137 mg/dl↑;過(guò)敏原測(cè)試：念珠菌/點(diǎn)青霉陽(yáng)性,其余指標(biāo)均為陰性?？购丝贵w：陰性;抗線粒體抗體2型：陰性;抗平滑肌抗體：陰性;抗著絲點(diǎn)蛋白B抗體：陰性;抗核醣體P蛋白抗體：陰性;抗核小體抗體：陰性;抗Jo-1：陰性;抗nRNP抗體：陰性;抗ScL-70：陰性;抗SM抗體：陰性;抗SSA抗體：陰性;抗SSB抗體：陰性;性抗組蛋白抗體：陰性;抗PCNA抗體：陰性;抗PM-Scl抗體：陰性;抗雙鏈DNA抗體：陰性。

入院第17天(5月13日)

停用桉檸蒎腸溶軟膠囊第10天,患者水皰全部干涸消退,糜爛面干燥,給予外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用溶液(貝復(fù)濟(jì))外噴,每2小時(shí)1次,促進(jìn)創(chuàng)面愈合,復(fù)方甘草酸甘片、西替利嗪片口服,皮疹未再加重,患者全身紅斑顏色變暗變淡,疼痛瘙癢感不明顯,患者顯著好轉(zhuǎn)。

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.46×109/L↑,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.89×1012/L,血紅蛋白112 g/L↓,血小板計(jì)數(shù)159×109/L,中性粒細(xì)胞百分比77.50%↑,淋巴細(xì)胞百分比16.00%,嗜酸性粒細(xì)胞百分比3.60%,C反應(yīng)蛋白21.94 mg/L↑。

考慮患者的感染未明顯控制,患者皮疹明顯好轉(zhuǎn),臨床藥師與醫(yī)師討論調(diào)整原治療方案：停口服桉檸蒎腸溶軟膠囊,其余藥物方案不變,加強(qiáng)對(duì)患者的密切觀察。

入院第26天(5月22日)

患者心率78 次/min,血壓132/62 mmHg,神清,精神可,活動(dòng)后氣急明顯改善,血壓控制尚可,無(wú)明顯咳嗽,全身皮疹基本全部消退,有散在愈后色素沉積出現(xiàn),瘙癢癥狀明顯改善。

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.20×109/L,中性粒細(xì)胞百分比66.80%,淋巴細(xì)胞百分比15.00%,嗜酸性粒細(xì)胞百分比3.80%,C反應(yīng)蛋白3.65 mg/L,患者情況明顯好轉(zhuǎn)予以出院。

3 臨床藥師參與診療過(guò)程

3.1 重型藥疹的識(shí)別與懷疑藥物的判斷 近年來(lái),致敏藥物種類逐漸增多,有研究表明,重型藥疹最常見的致敏藥物為抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥等,同時(shí),黏膜受累、肝腎功能異常和感染是加重藥疹的可能危險(xiǎn)因素[5-6]。

本例患者有邊界清晰的類圓形紅斑和水皰(頭頸部、胸腹部、上肢、下肢均有累及,下肢尤為嚴(yán)重),無(wú)明顯黏膜受累,無(wú)明顯全身癥狀,既往無(wú)類似病史,停用致敏藥物后恢復(fù)迅速,未再服用該藥物,基于這些臨床特點(diǎn),該患者診斷重型藥疹明確。

藥疹剛出現(xiàn)時(shí),由于使用多種藥物導(dǎo)致判斷致敏藥物的難度加大,臨床藥師篩查所有醫(yī)囑藥物,建議首先停用所有靜脈補(bǔ)液,臨床醫(yī)師接受建議,靜脈補(bǔ)液醫(yī)囑全部暫停,但藥疹仍進(jìn)一步增多加重,遂擴(kuò)大懷疑藥品的范圍,通過(guò)文獻(xiàn)查閱、與?？漆t(yī)師討論,運(yùn)用Naranjo評(píng)分等,進(jìn)行層層剖析,找出疑似致敏藥物桉檸蒎腸溶軟膠囊。

臨床藥師借助諾氏評(píng)估量表Naranjo(評(píng)估量表),諾氏評(píng)估量表由事先設(shè)置既定分值的10個(gè)與ADR相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題構(gòu)成,主要用于評(píng)價(jià)和確定藥物使用與ADR之間的相關(guān)性及緊密程度。根據(jù)諾氏評(píng)估量表的評(píng)價(jià)結(jié)果,可將這種因果關(guān)系明確劃分為“確定的(definite)”“很可能的(probable)”“可能的(possible)”“可疑的(doubtful)”等4個(gè)類別[7-9]。本患者桉檸蒎腸溶軟膠囊的Naranjo評(píng)分4分,判斷為“可能”過(guò)敏藥物。

既往研究表明,桉檸蒎腸溶軟膠囊,作為一種新型黏液促排劑,含有三種主要有效成分：桉油精、檸檬烯和α2-蒎烯,這3種成分協(xié)同作用于黏液纖毛清除系統(tǒng),發(fā)揮降低黏液的粘滯度、增強(qiáng)纖毛活性等多種功能[10]。臨床藥師查閱文獻(xiàn)中未見有關(guān)于桉檸蒎腸溶軟膠囊引起重型多形紅斑藥疹的報(bào)道。在本案例中,由于患者高齡,未進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)和斑貼試驗(yàn),但在后續(xù)原患疾病治療中,排除桉檸蒎腸溶軟膠囊的原治療方案繼續(xù)使用,藥疹并未反復(fù)和加重,原疾病得到控制,獲得滿意的治療結(jié)果,進(jìn)一步佐證了重型藥疹與桉檸蒎腸溶軟膠囊的相關(guān)性。

3.2 重型藥疹的家屬用藥教育和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 臨床藥師用藥方案評(píng)估和調(diào)整：局部使用藥物的調(diào)整：治療前期局部使用自制制劑：爐甘石洗劑100 ml、慶大霉素注射液24 U、地塞米松注射液10 mg,均勻混合,將混懸液外涂于瘡口。爐甘石洗劑主要成分為爐甘石、氧化鋅、甘油等,具有收斂和保護(hù)作用,加入慶大霉素注射液、地塞米松注射液的混合溶液后其還兼顧抗菌和抗過(guò)敏作用。外用時(shí)患者須制動(dòng),以免抓撓造成潰破,保持創(chuàng)面干燥。治療后期予以外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用溶液(貝復(fù)濟(jì))外噴。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用為促進(jìn)傷口愈合,改善局部血供循環(huán),再生和修復(fù)組織細(xì)胞,特別是對(duì)燒傷創(chuàng)面(淺表2次、深2次、肉芽創(chuàng)面)、慢性創(chuàng)面(包括慢性皮膚潰瘍等)和新鮮創(chuàng)面(包括創(chuàng)面、供體部位創(chuàng)面、手術(shù)創(chuàng)面等)有明顯的效果,促進(jìn)創(chuàng)面愈合使用頻度適當(dāng)加量,每2小時(shí)1次。

口服抗過(guò)敏藥物：前期抗過(guò)敏治療使用依巴斯汀片。依巴斯汀片為組胺H1受體拮抗劑,在體內(nèi)代謝為卡巴斯汀,對(duì)組胺H1受體具有選擇性拮抗作用,能抑制組胺釋放,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的H1受體拮抗作用和抗膽堿作用很弱。適用于伴隨或不伴隨過(guò)敏性結(jié)膜炎的過(guò)敏性鼻炎(周期性和常年性)、慢性難治性蕁麻疹的用藥治療,每天1次,每次10 mg。其主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng),偶見口干、胃不適,肝功能異常,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、堿性磷酸酶(ALP)升高等;后期抗過(guò)敏藥物調(diào)整為西替利嗪片劑。西替利嗪是H1受體拮抗劑,為第二代抗組胺藥,其與第一代藥物比較,嗜睡等不良反應(yīng)會(huì)減輕。使用西替利嗪,可能會(huì)發(fā)生頭痛、頭暈、口干、激動(dòng)不安及腹部的不適等不良反應(yīng)。同時(shí),70%的西替利嗪需通過(guò)腎臟進(jìn)行排泄,嚴(yán)重腎功能損害患者,禁用西替利嗪。在抗過(guò)敏治療前后,該患者的肝、腎功能指標(biāo)均未見異常。

3.2.2 用藥依從性和接受程度的評(píng)估：臨床藥師對(duì)患者用藥依從性和接受程度進(jìn)行評(píng)估,并密切做好隨訪,通過(guò)對(duì)患者家屬進(jìn)行用藥教育,保證藥物治療的安全性和有效性。

3.2.3 其他指導(dǎo)：臨床藥師對(duì)患者家屬進(jìn)行飲食指導(dǎo)：宜清淡,忌魚蝦,多飲水等。患者家屬和患者的依從性較好,對(duì)藥師指導(dǎo)的內(nèi)容能夠理解和執(zhí)行。

臨床藥師每天查房時(shí)隨訪和療效評(píng)價(jià),經(jīng)過(guò)多方面的聯(lián)合治療,患者的重癥藥疹得到有效控制,原患疾病最終痊愈。臨床藥師工作得到患者家屬的認(rèn)可和感謝。

4 小 結(jié)

臨床藥師在本案例中推斷藥物不良反應(yīng)的可疑藥品、調(diào)整治療藥物方案、進(jìn)行家屬用藥教育、評(píng)價(jià)藥物治療效果等方面發(fā)揮了積極的作用,為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù),確?；颊哂盟幍陌踩?、有效,在治療團(tuán)隊(duì)中充分體現(xiàn)臨床藥師的價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。