宋秋燁,韓赟

急性胰腺炎是一種以腹痛和血液胰酶水平升高為特點的胰腺炎性疾病。常見的病因有膽石、酒精、高三酰甘油血癥等,藥物引起的胰腺炎很少見。筆者以1例癲癇患者口服丙戊酸鈉緩釋片誘發(fā)急性胰腺炎的藥學(xué)監(jiān)護(hù)為例,介紹臨床中藥師通過參與醫(yī)師中西醫(yī)結(jié)合治療方案的制定,對患者進(jìn)行全程中西藥學(xué)監(jiān)護(hù),現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者,女,53歲,主因“上腹疼痛5 h”于2019年5月23日入院。查體：T 38.1 ℃,HR 90 次/min,R 18 次/min,BP 134/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚,精神尚可,皮膚黏膜無黃染,舌淡紅,苔薄黃膩,脈滑。腹平軟,上腹部可見一長約20 cm縱行陳舊性手術(shù)瘢痕,上腹壓痛明顯,余腹部無壓痛,腹部無反跳痛,腹部未觸及包塊,肝脾肋下未觸及,墨菲(Murphy)征陰性,移動性濁音陰性,腸鳴音正常,雙腎區(qū)無明顯叩擊痛。我院急診科查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)(WBC) 11.21×109/L,中性粒細(xì)胞百分比(NE%)75.1%,淋巴細(xì)胞百分比(LY%)20.0%,超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)4 mg/L,血清脂肪酶(LPS)5 645.0 U/L,血清淀粉酶(AMS)553 U/L。腹部CT平掃：急性胰腺炎,建議治療后復(fù)查;重度脂肪肝、胃及胰腺術(shù)后改變;左腎囊腫可能。心電圖：正常心電圖。既往有“高血壓”病史12年,口服“厄貝沙坦氫氯噻嗪150 mg每天1次、苯磺酸左氨氯地平片2.5 mg每天1次”降壓,血壓控制尚可。有“癲癇”病史2年,口服“丙戊酸鈉緩釋片0.5 g每天2次”。否認(rèn)糖尿病、冠心病、關(guān)節(jié)炎等慢性疾病史。2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+十二指腸部分切除術(shù)”,具體不詳,2016年因“腹壁切口疝”行手術(shù)治療,否認(rèn)過敏史。中醫(yī)診斷：腹痛,濕熱壅滯證;西醫(yī)診斷：1.急性胰腺炎,2.高血壓病,3.癲癇。

入院后完善相關(guān)檢查,復(fù)查血常規(guī)+生化：WBC 10.88×109/L,NE% 68.8%,LY% 26.8%,LPS 500.0 U/L,AMS 245.9 U/L,hs-CRP 64.23 mg/L,降鈣素原(PCT)0.458 ng/ml。肝功能、血脂、甲狀腺功能、腫瘤9項、免疫球蛋白系列、凝血指標(biāo)均無異常。入院后予以禁食,生長抑素3 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每12小時1次抑制胰酶分泌;艾司奧美拉唑40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注每天2次抑制胃酸分泌;頭孢美唑2 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注每天2次聯(lián)合奧硝唑氯化鈉注射液100 ml ∶0.5 g靜脈滴注每天2次抗感染治療;脂溶性維生素Ⅱ/水溶性維生素+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注每天1次,20AA復(fù)方氨基酸40 g+丙氨酰谷氨酰胺10 g靜脈滴注每天1次,轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)250 ml靜脈滴注每天1次營養(yǎng)支持;中藥清熱利濕通腑方對癥治療后好轉(zhuǎn)。5月30日復(fù)查血常規(guī)+生化：WBC 4.86×109/L,NE% 32.3%,hs-CRP 1.84 mg/L,LPS 174 U/L,AMS 62 U/L。5月31日病情好轉(zhuǎn)準(zhǔn)予出院。

2 藥學(xué)服務(wù)

2.1 辨證應(yīng)用抗感染藥物 根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南》(2019版)推薦,急性胰腺炎患者不推薦靜脈使用抗生素預(yù)防感染[1]。易感人群(如膽道梗阻、高齡、免疫功能低下等)可能發(fā)生腸源性細(xì)菌易位。在急性胰腺炎的犬科模型中,腸系膜淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處部位均發(fā)現(xiàn)定植于腸道的質(zhì)粒標(biāo)記性大腸埃希菌[2]。可選擇喹諾酮類、第3代頭孢菌素、碳青霉烯類及甲硝唑等預(yù)防感染。該患者2015年行“胰腺黏液性囊腺瘤切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+十二指腸部分切除術(shù)”,2016年因“腹壁切口疝”行手術(shù)治療,入院時T 38.1 ℃,WBC 10.88×109/L,hs-CRP 64.23 mg/L,PCT 0.458 ng/ml,選擇頭孢美唑+奧硝唑抗感染治療。

2.1.1 藥物選擇：考慮患者有癲癇病史,平素口服丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇治療,藥師翻查資料：(1)范銘[3]對喹諾酮類致1 161例不良反應(yīng)分析中,癲癇發(fā)作68例,涉及左氧氟沙星(28例)、環(huán)丙沙星(9例)、氧氟沙星(7例)等11種喹諾酮類藥物,與其含有氟原子,脂溶性增強,易透過血腦屏障,抑制中樞GABA與受體結(jié)合導(dǎo)致癲癇發(fā)作。(2)頭孢菌素可拮抗γ-氨基丁酸與受體結(jié)合,抑制中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運輸,同時抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)Na+-K+-ATP酶,靜息膜電位降低導(dǎo)致中樞反應(yīng)。頭孢替安、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢他啶及頭孢吡肟等均有誘發(fā)癲癇的報道。另外氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢也有誘發(fā)癲癇的報道[4-5]。(3)碳青霉烯類抗生素結(jié)構(gòu)的特異性容易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生不良反應(yīng),且2位碳原子連接的側(cè)鏈體積越小,與中樞GABA受體親和力越強,易誘發(fā)癲癇作用[6-7]。綜上考慮,根據(jù)急性胰腺炎抗菌譜應(yīng)覆蓋革蘭陰性桿菌和厭氧菌,藥師建議抗感染藥物選擇頭孢美唑聯(lián)合奧硝唑。頭孢美唑為第3代頭孢菌素,可較好覆蓋革蘭陰性菌,且未見報道其致癲癇的不良反應(yīng),雖有個別報道稱出現(xiàn)頭痛、頭暈及眩暈,但尚未確定兩者之間有明確的因果關(guān)系[8]。奧硝唑為第3代硝基咪唑類抗生素,最低抑菌濃度和最低殺菌濃度均較甲硝唑低,其抗厭氧菌優(yōu)勢明顯,且藥效持續(xù)時間更長[9]。雖有奧硝唑誘發(fā)癲癇的報道[10],但藥師認(rèn)為奧硝唑可聯(lián)合頭孢美唑抗菌治療。

2.1.2 抗菌藥物監(jiān)護(hù)分析：患者肝腎功能正常,頭孢美唑2 g每天1次,奧硝唑0.5 g每天2次用法用量合理,用藥期間密切關(guān)注患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及胃腸道反應(yīng),5月29日停用奧硝唑,5月31日停用頭孢美唑,療程合理,用藥期間未見不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 中藥湯劑的應(yīng)用 根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南》(2019版)推薦,腸內(nèi)營養(yǎng)的時機(jī)視病情的嚴(yán)重程度和胃腸道功能的恢復(fù)情況而定,只要患者胃腸動力可耐受,建議盡早(入院后24～72 h)實行腸內(nèi)營養(yǎng)[11-14]。中藥為急性胰腺炎的治療方法之一,有良好的療效。單味中藥,如生大黃口服或灌腸、芒硝外敷等可緩解腹痛、腹脹、全身炎性反應(yīng)[15-16];復(fù)方制劑如清胰湯、大承氣湯、柴芍承氣湯,有抗炎、緩解腸麻痹、保護(hù)腸黏膜屏障等作用[17-19]。

2.2.1 方劑的選擇：患者舌淡紅,苔薄黃膩,脈滑,治療上應(yīng)通里泄熱、和解少陽為法,擬大承氣湯合大柴胡湯加減,組方：春柴胡10 g,炒白芍20 g,麩炒枳實20 g,煨木香10 g,玄明粉10 g,延胡索10 g,生大黃粉10 g,酒黃芩10 g。大黃、玄明粉配伍苦寒泄下,蕩滌腸胃;柴胡、黃芩和解清熱,除少陽邪;枳實、木香行氣導(dǎo)滯,消痞除滿;延胡索、白芍緩急止痛?；颊呓?口服該湯劑能盡早恢復(fù)腸道蠕動功能,保護(hù)腸黏膜屏障功能。

2.2.2 中藥用藥監(jiān)護(hù)：患者未服用過中藥湯劑,用藥前對該中藥方有疑慮,藥師進(jìn)行用藥教育,禁食期間服用中藥方不僅可避免禁食可能引起的腸麻痹,還可縮短病程,減少并發(fā)癥?；颊弑硎纠斫夂蠓?。服用前藥師指導(dǎo)患者玄明粉臨用前溶于湯劑中后口服,早晚各1次。如服用湯劑中出現(xiàn)腹痛加重等現(xiàn)象及時告知醫(yī)師或藥師,避免病情加重。用藥期間患者無病情加重的現(xiàn)象發(fā)生。

2.3 抗癲癇藥物的使用 該患者于5月23日入院, 2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+十二指腸部分切除術(shù)”,具體不詳。2016年因“腹壁切口疝”行手術(shù)治療。平素注重飲食,低脂飲食,未暴飲暴食,血糖、血脂均正常,無誘因出現(xiàn)急性胰腺炎,藥師高度懷疑與口服丙戊酸鈉緩釋片有關(guān)。

2.3.1 藥物不良反應(yīng)相關(guān)性評價：根據(jù)評判標(biāo)準(zhǔn)Karch和Lasagna分類標(biāo)準(zhǔn),患者服用丙戊酸鈉緩釋片2年,無暴飲暴食,血糖、血脂正常,故判斷患者此次急性胰腺炎發(fā)作很可能與丙戊酸鈉有關(guān)?？赡艿臋C(jī)制：(1)丙戊酸鈉引起甲狀旁腺功能亢進(jìn),升高的甲狀旁腺素促進(jìn)骨質(zhì)吸收,引起高鈣血癥。高鈣血癥易引起胰管結(jié)石[20]。兒童和成人服用丙戊酸鈉,已有致死性胰腺炎的報道,多發(fā)生在服藥半年內(nèi),也有發(fā)生在數(shù)年后。美國在丙戊酸鈉說明書中已將胰腺炎寫入黑底白字警告。(2)丙戊酸在肝臟的代謝途徑包括微粒體葡萄糖醛酸化,線粒體氧化,細(xì)胞色素P450依賴于氧化,結(jié)果至少產(chǎn)生五種代謝物。兩個重要的代謝物2-丙戊酸為活性物質(zhì)藥物代謝物,4-丙戊酸可能與毒性有關(guān)[21]。一些研究人員提出丙戊酸會導(dǎo)致超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的減少,這些酶負(fù)責(zé)清除自由基,自由基的增加會導(dǎo)致內(nèi)皮通透性和脂質(zhì)過氧化作用的增加,從而導(dǎo)致組織損傷,進(jìn)而導(dǎo)致肝毒性和胰臟組織損傷[22]。

2.3.2 抗癲癇藥物調(diào)整：該患者2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+十二指腸部分切除術(shù)”,胰腺功能存在不足,應(yīng)盡量避免服用對胰腺造成二次傷害的抗癲癇藥物。經(jīng)臨床藥師與醫(yī)師溝通,選用加巴噴丁控制癲癇。加巴噴丁(GBP)即1-(氨甲基)—環(huán)己烷乙酸,是人工合成氨基酸,結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸(GABA)相似,但加巴噴丁抗驚厥作用的機(jī)制尚不明確,但動物試驗提示,與其他上市的抗驚厥藥物相似,加巴噴丁可抑制癲癇發(fā)作。

2.3.3 抗癲癇藥物監(jiān)護(hù)：藥師交待患者口服加巴噴丁可能的不良反應(yīng)有眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)及周圍性水腫,腹瀉、便秘、口干、惡心嘔吐、胃腸脹氣、眼球震顫、感覺異常及厭食,偶有出現(xiàn)視覺障礙(弱視、復(fù)視)、抑郁及情緒化傾向,這些不良反應(yīng)常見于用藥早期,只要從小劑量開始,緩慢增加劑量,多數(shù)患者能耐受。如不能耐受及時到神經(jīng)內(nèi)科就診,減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4 營養(yǎng)支持 根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南》(2019版)指出,既往認(rèn)為急性胰腺炎需禁食,避免刺激胰液分泌,使得胰腺休息。但由于疼痛、嘔吐等原因,無法耐受經(jīng)口飲食,需放置鼻空腸管進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)支持,如果能量不足,可輔以腸外營養(yǎng)。

2.4.1 腸內(nèi)腸外營養(yǎng)的選擇：患者拒絕放置鼻空腸管進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)支持,藥師與之溝通無果,最終決定輔以腸外營養(yǎng)支持。選用脂溶性維生素Ⅱ/水溶性維生素、20AA復(fù)方氨基酸、丙氨酰谷氨酰胺及轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)靜脈滴注。

2.4.2 腸外營養(yǎng)液監(jiān)護(hù)：丙氨酰谷氨酰胺注射液為高濃度溶液,不能直接靜脈滴注,需按1∶5的比例注入氨基酸溶液中進(jìn)行輸注,告知護(hù)士調(diào)配比例,避免因比例問題引起不良反應(yīng),如使用該配置溶液中出現(xiàn)寒戰(zhàn)、惡心等情況應(yīng)立即停藥。腸外營養(yǎng)時間不宜過長,如患者腹痛緩解應(yīng)盡早開放飲食,減少菌群易位,降低感染性胰周壞死和其他并發(fā)癥的風(fēng)險[23-24]。

3 小 結(jié)

臨床上藥物誘發(fā)的胰腺炎情況較少見,根據(jù)相關(guān)指南與專家共識的推薦,臨床醫(yī)師與臨床中藥師共同制定合理的中西藥物治療,選擇適當(dāng)?shù)目咕幬?辨證中藥湯劑的組方,重整抗癲癇用藥,嚴(yán)格把握腸外營養(yǎng)制劑療程等,對胰腺功能存在不足患者進(jìn)行用藥教育,交代可能引起胰腺炎的相關(guān)藥物,避免同類現(xiàn)象的再次發(fā)生。臨床中藥師在患者整個治療過程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù),促進(jìn)用藥安全、有效、合理,體現(xiàn)藥師的價值所在。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。