楊永榆,黃行行,張露,黃婭敏,盧熙奎,肖堅(jiān)

免疫治療已成為晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療領(lǐng)域最具前景的方法。免疫治療藥物帶來(lái)相關(guān)不良反應(yīng),特別是對(duì)于老年患者,常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮膚、胃腸道或內(nèi)分泌器官的自身免疫毒性[1]。老年患者常伴多種慢性疾病,易多種藥品聯(lián)用,增加了處方瀑布效應(yīng)。本文報(bào)道1例老年NSCLC患者使用納武利尤單抗行免疫治療,出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)予甲巰咪唑治療出現(xiàn)肝功能異常,更換碳酸鋰導(dǎo)致藥物中毒的病例。

1 病例資料

患者,男,70歲,因“意識(shí)障礙1周,呼吸困難1 d”入院,2020年12月27日在家摔倒并伴小便失禁及四肢不自主抖動(dòng),被家人發(fā)現(xiàn)后緊急送至醫(yī)院,行頭部CT及MR檢查后排除急性腦梗死。住院期間格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評(píng)分10分,以苯巴比妥及降顱壓等對(duì)癥支持處理。入院第5天出現(xiàn)血壓下降,予去甲腎上腺素0.4 μg·kg-1·min-1維持血壓,第6天因呼吸困難明顯轉(zhuǎn)入ICU后行氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。因病情危重,2021年1月3日患者家屬為求進(jìn)一步治療遂轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院ICU。入院后體查,T 37.0 ℃,P 97 次/min,R 21 次/min,BP 80/52 mmHg,SpO296%,予去甲腎上腺素0.5 μg·kg-1·min-1。神志鎮(zhèn)靜中,雙瞳孔對(duì)光反射遲鈍,心率100 次/min,律不齊,余正常。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.4×109/L,中性粒細(xì)胞百分比53.4%。肝腎功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶38.1 U/L,天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶37.9 U/L,白蛋白35.5 g/L,總膽紅素15.7 μmo1/L,直接膽紅素7.9 μmo1/L,總膽汁酸19.0 μmol/L,肌酐112.3 μmo1/L。心肌酶譜：乳酸脫氫酶319.0 U/L,肌紅蛋白120.4 g/L,N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)7 468.0 pg/ml。C反應(yīng)蛋白106 mg/L,降鈣素原1.309 ng/ml。心臟彩色超聲心動(dòng)圖示：左心功能減退(射血分?jǐn)?shù)43%),心律失常(心率153 次/min)。

患者既往有高血壓、冠心病、心房顫動(dòng)、腦卒中病史。2020年5月確診左上肺腺癌T3N3M1a,基因型EGFR、ALK和ROS1陰性,予以納武利尤單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療,同年8月行肺部腫瘤切除術(shù),9月確診免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)予以甲硫咪唑治療,12月中旬因藥物性肝損害,改為碳酸鋰(0.25 g,每天3次)治療。用藥11 d后發(fā)病。發(fā)病后第3天,經(jīng)檢測(cè)體內(nèi)血清鋰的濃度為0.231 mmol/L。結(jié)合患者癥狀、體征、既往病史及輔助檢查結(jié)果,考慮患者為鋰中毒引起的意識(shí)障礙可能性大。

入院后測(cè)患者血鋰離子濃度低,無(wú)透析指征,臨床予呼吸機(jī)輔助呼吸、升壓藥物維持血壓、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、利尿、抗癲癇、抗感染、預(yù)防血栓形成、護(hù)胃、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等對(duì)癥支持治療48 d后?；颊呱裰净謴?fù),自主呼吸,血壓正常轉(zhuǎn)入普通病房。

2 討 論

2.1 考慮鋰中毒的依據(jù) 藥物不良反應(yīng)屬于排他性診斷,根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合患者當(dāng)時(shí)的情況,使用碳酸鋰與不良反應(yīng)有合理的時(shí)間關(guān)系,意識(shí)障礙符合碳酸鋰已知不良反應(yīng)類(lèi)型,所患疾病不能解釋意識(shí)障礙狀態(tài),停藥后患者未見(jiàn)好轉(zhuǎn),未再次使用該藥品。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法的要求,符合前3條,評(píng)價(jià)為很可能是碳酸鋰引起的藥物不良反應(yīng)。

2.2 鋰中毒的機(jī)制 鋰中毒可分為急性和慢性中毒;急性中毒以消化道癥狀為主,癥狀較輕;體內(nèi)鋰含量較高時(shí),會(huì)導(dǎo)致腎臟排泄減慢,導(dǎo)致鋰的蓄積和患者病情惡化,應(yīng)在中毒早期重復(fù)監(jiān)測(cè)鋰濃度。在長(zhǎng)期的鋰治療過(guò)程中,很容易發(fā)生慢性中毒,這種慢性中毒會(huì)造成患者的神經(jīng)毒性,如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[2-3]。神經(jīng)毒性與體內(nèi)鋰濃度并無(wú)相關(guān)性,中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)鋰分布緩慢,導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀延遲,當(dāng)體內(nèi)鋰濃度降低到中毒濃度以下時(shí),仍有相應(yīng)的臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致慢性中毒的主要因素有：年齡>50歲、腎源性尿崩癥的存在和甲狀腺功能障礙;年齡在60歲的患者合并急性腎損傷[4]。

腎臟是鋰排泄的主要器官,通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)鋰約80%,鈉和鋰在近曲小管競(jìng)爭(zhēng)性重吸收,當(dāng)增加鈉離子攝入時(shí)可促進(jìn)鋰離子排泄[5]。鈉離子攝入減少或排除過(guò)多,腎小球功能障礙時(shí),導(dǎo)致鋰離子鋰中毒。鋰中毒的嚴(yán)重程度與體內(nèi)鋰濃度呈正相關(guān),故腎功能不全患者應(yīng)慎用或禁用含鋰藥品。

該患者年齡>60歲,有甲狀腺功能障礙,有鋰中毒的高危因素。使用碳酸鋰治療甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注其不良反應(yīng),必要時(shí)監(jiān)測(cè)鋰血藥濃度。研究表明,鋰的血藥濃度為0.6～1.2 mmol/L時(shí)是控制甲狀腺功能亢進(jìn)的最佳劑量。為避免鋰中毒,血藥濃度最好控制在1.0 mmol/L以下[6]。研究表明,鋰濃度低于最低血藥濃度仍然有效,即血藥濃度只在0.2 mmol/L左右就足以起到抑制甲狀腺功能亢進(jìn)而不引起其他不良反應(yīng)的作用[7]。

2.3 鋰中毒的治療 鋰中毒目前仍無(wú)特殊解毒劑治療,初期治療包括鋰的清除和排除、保持氣道暢通和開(kāi)通靜脈通道;鋰中毒時(shí),由于組織間液減少和鈉消耗過(guò)多,臨床上應(yīng)給予氯化鈉注射液,必要時(shí)使用利尿劑,同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)尿量、鈉濃度和腎功能。如果有嚴(yán)重中毒現(xiàn)象,鋰濃度>4 mmol/L,或血鋰濃度>2.5 mmol/L并伴有腎功能不全、心律失常、電解質(zhì)紊亂時(shí),或血鋰濃度持續(xù)升高時(shí)應(yīng)該考慮進(jìn)行血液透析,透析是目前清除鋰離子首選的治療方法。腎功能正常時(shí),鋰清除率為15～20 ml/min,間歇性透析能使鋰清除鋰提高10倍,即使低強(qiáng)度的方法也會(huì)使鋰清除率提高3倍[8]。

給予對(duì)癥支持治療的同時(shí),還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的護(hù)理：病情觀察、血液透析護(hù)理、并發(fā)癥護(hù)理、心理護(hù)理等[9]。完成透析后,組織間和血液中鋰離子交換較緩慢,6～12 h后血液鋰離子濃度會(huì)出現(xiàn)升高,建議血液透析必要時(shí)重復(fù)做?；謴?fù)后期,考慮到骨骼肌中儲(chǔ)存的鋰可能會(huì)釋放,重新給予碳酸鋰治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

2.4 處方瀑布 處方瀑布是指老年人使用多種藥物治療時(shí)出現(xiàn)新臨床癥狀,未排除是藥物引起的不良反應(yīng),而加用另一種藥物新藥對(duì)癥治療[10]。該患者使用甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)出現(xiàn)肝功能異常,經(jīng)保肝治療后,肝功能指標(biāo)明顯下降,而換用碳酸鋰治療甲狀腺功能亢進(jìn)。該患者出現(xiàn)意識(shí)障礙很可能由碳酸鋰引起,對(duì)老年患者開(kāi)展藥物重整和藥物替換的相關(guān)研究,減少“處方瀑布”的發(fā)生,是未來(lái)研究老年患者合理用藥研究的重點(diǎn)。

3 總 結(jié)

本例患者因使用納武利尤單抗發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)后使用甲硫咪唑出現(xiàn)肝功能異常,最后選擇鋰制劑導(dǎo)致藥物中毒。對(duì)于醫(yī)務(wù)人員來(lái)說(shuō),使用碳酸鋰除需考慮腎功能不全外,還需考慮患者年齡,以及藥物自身的吸收、代謝、排泄相關(guān)問(wèn)題。低劑量、短療程和定期監(jiān)測(cè)血清鋰離子濃度以確保老年患者安全使用鋰制劑很重要[11]。處方瀑布現(xiàn)象在老年患者中常見(jiàn),由于藥物不良反應(yīng)處理不當(dāng)引起處方瀑布,嚴(yán)重?fù)p害老年患者健康,因此處方瀑布可作為未來(lái)老年患者合理用藥研究的重點(diǎn)[12]。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。