王帆競(jìng),林逸軒,趙進(jìn)東,申國(guó)明,方朝暉,4

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031; 2.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院糖尿病研究所,安徽 合肥 230031;3.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230031; 4.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,安徽 合肥 230031

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)估計(jì),至2045年全球約有7億糖尿病患者,中國(guó)作為全球糖尿病基數(shù)最大的國(guó)家,有30%～50%糖尿病患者因病情遷延而面臨并發(fā)糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。DKD是指由糖尿病引起的腎臟損害,特征是持續(xù)性微量白蛋白尿、腎小球硬化伴低腎小球?yàn)V過(guò)率[2-3]。中醫(yī)對(duì)DKD的記載可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“消癉”及“消渴病”繼發(fā)的“水腫”“尿濁”“關(guān)格”“腎勞”等[4]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出:“五臟柔弱者,善病消癉”,指出五臟虛弱是消渴腎病的發(fā)病基礎(chǔ)[5],而DKD是多個(gè)臟腑功能失調(diào)所致,體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀。中醫(yī)藥在改善DKD患者的臨床癥狀、保護(hù)腎功能、降低炎癥內(nèi)環(huán)境、延緩疾病進(jìn)展方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[6-8]?，F(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)藥治療DKD的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因病機(jī)

DKD的病因多為先天稟賦不足、飲食不節(jié)、勞欲過(guò)度、情志失調(diào)或感受六淫、邪毒內(nèi)侵,屬本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛以脾腎虛衰為主;標(biāo)實(shí)有氣滯、痰濁、瘀血、毒邪之分[9]。腎為先天之本,主水,腎陽(yáng)對(duì)水液有蒸騰氣化作用;脾為后天之本,行水,為氣血生化之源?，F(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為,DKD的核心病機(jī)為虛、濁、瘀互結(jié),絡(luò)虛且有瘀[10]。國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授提出“微型癥瘕”理論[4],重視DKD“癥瘕致病、虛實(shí)相因”的病機(jī)[11]。王江俠等[12]分析,DKD主要中醫(yī)證候?yàn)闅馓撗鲎C和腎虛血瘀證[12],多從脾、腎、熱、瘀、濁論治[13]。

2 中醫(yī)藥治療

當(dāng)前國(guó)內(nèi)外針對(duì)DKD的西醫(yī)診治主要以降壓、降糖、調(diào)脂、抗感染為主,僅能延緩部分早期DKD進(jìn)展而無(wú)法有效逆轉(zhuǎn)[14]。中醫(yī)視角下,DKD早期常見(jiàn)氣陰兩虛,氣虛則運(yùn)血無(wú)力,陰虛則血行艱澀,血行不暢而瘀阻經(jīng)脈致瘀血[15]。其臨床治則以扶正祛邪,恢復(fù)機(jī)體平衡為要,以益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為主,輔以化痰、祛濕、解毒等中藥,標(biāo)本兼顧,通過(guò)調(diào)節(jié)代謝、抗氧化、抗炎、抗纖維化和足細(xì)胞保護(hù)作用等機(jī)制,對(duì)疾病進(jìn)行多靶點(diǎn)調(diào)控治療[16-19]。

2.1 方劑治療方劑可分為經(jīng)方和驗(yàn)方。經(jīng)方之名,早在《漢書(shū)·藝文志》中就出現(xiàn),當(dāng)時(shí)經(jīng)方已有十八家之多。東漢張仲景繼承了十八家中《湯液經(jīng)法》的經(jīng)方,以“六經(jīng)辨證”為綱,編撰臨床著作《傷寒雜病論》,后人奉之為“醫(yī)門(mén)之圭臬,醫(yī)家之圣書(shū)”,確立了“辨證論治”原則[16],《傷寒論》和《金匱要略》中所運(yùn)用的經(jīng)方共269首。方劑是中醫(yī)臨床的重要組成部分,徐大椿提出的“用藥如用兵論”,《神農(nóng)本草經(jīng)》提出的“七情和合”“君臣佐使”[20],均為方劑配伍的法則。經(jīng)方大家胡希恕先生提出“方證對(duì)應(yīng)”“方證病機(jī)對(duì)應(yīng)”亦為后世辨證論治的一種思維模式[21]。

2.1.1 經(jīng)方張仲景的《傷寒雜病論》是醫(yī)學(xué)史上第一部經(jīng)驗(yàn)總結(jié)性的臨床醫(yī)學(xué)著作,書(shū)中的真武湯、金匱腎氣丸、五苓散、豬苓湯、當(dāng)歸芍藥散等經(jīng)方都具方證相應(yīng)、組方嚴(yán)謹(jǐn)、藥專力宏等特點(diǎn)。

真武湯由附子、白術(shù)、生姜、茯苓、芍藥組成,是治療脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫的經(jīng)典方,真武湯可降低血糖水平和尿蛋白含量,減輕腎功能損傷[22]。金匱腎氣丸由干地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮、附子、桂枝、牛膝、鹽車前子組成,有溫補(bǔ)腎陽(yáng)之功效,可調(diào)節(jié)血糖水平,對(duì)肝功能損傷較小,其安全性高于單純西醫(yī)治療[22]。五苓散由豬苓、茯苓、白術(shù)、澤瀉及桂枝組成,是治療陽(yáng)不化氣、水濕內(nèi)停的經(jīng)典方劑[23]。韋婷婷等[24]采用對(duì)照組口服羅格列酮,試驗(yàn)組加用五苓散的方法治療DKD,試驗(yàn)組有效率為94.1%,明顯高于對(duì)照組的76.5%[24]。豬苓湯由豬苓、茯苓、澤瀉、阿膠與滑石組成,利水兼清熱養(yǎng)陰,可降低尿蛋白,促進(jìn)腎臟功能恢復(fù)。當(dāng)歸芍藥散由當(dāng)歸、芍藥、茯苓、白術(shù)、川芎、澤瀉組成,有健脾利濕、養(yǎng)血之功效,為婦人安胎藥方[25-26]。血不利則為水、水不利則血不和。研究表明,當(dāng)歸芍藥散治療DKD可能通過(guò)改善微炎癥狀態(tài)保護(hù)腎功能,改善血液流變學(xué),延緩DKD進(jìn)程[27-28]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯是由黃芪和當(dāng)歸組成的經(jīng)典益氣活血方[29]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為,氣為血之帥,氣可生血又可行血;血為氣之母,血可載氣又可養(yǎng)氣。黃芪乃補(bǔ)氣之要藥,補(bǔ)氣可促進(jìn)血的生化與運(yùn)行,當(dāng)歸活血養(yǎng)血,兩者相須為用。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明,當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬保護(hù)高糖刺激性下足細(xì)胞的活性[30]。程麗穎等[31]用當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減治療DKD,療效優(yōu)于對(duì)照組。吳修紅等[32]發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味可明顯改善DKD患者腎功能,增強(qiáng)免疫功能并減輕炎癥反應(yīng)。《景岳全書(shū)》言:“若下消而兼澀者,宜補(bǔ)宜利,以六味地黃丸之類主之。”六味地黃湯(丸)組方:熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮,由“三補(bǔ)藥”與“三瀉藥”組成,是治療肝腎陰虛的經(jīng)典方[33-34]。溫脾湯可以持續(xù)改善腎臟病理,包括彌漫性、結(jié)節(jié)性和滲出性病變、小動(dòng)脈空泡化等[35]。

2.1.2 驗(yàn)方現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)《傷寒論》《金匱要略》《千金要方》等古籍,結(jié)合大量的臨床與基礎(chǔ)研究,推出具有代表性的臨床經(jīng)驗(yàn)方(驗(yàn)方)。根據(jù)驗(yàn)方的組方數(shù)量可分為:單藥、藥對(duì)、角藥等。

2.1.2.1 單藥黃芪具有健脾益氣,升陽(yáng)舉陷,利水消腫的作用,補(bǔ)氣以助行血,血行則瘀散,陽(yáng)盛則陰寒去而血脈通[36-37]?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論》言:“血?dú)獠缓桶俨∩?《醫(yī)貫·血證論》言:“血隨乎氣,治血必先理氣”,黃芪可“逐五臟之惡血”,行經(jīng)絡(luò),通血脈,通過(guò)補(bǔ)氣以生津、生血、攝血及行滯通痹,常用于脾腎氣虛之證?，F(xiàn)代研究表明,黃芪有降壓、調(diào)脂、促進(jìn)血液循環(huán)、減少蛋白尿、改善腎小球代謝紊亂等功能[38]。生地黃涼血生血,補(bǔ)腎水真陰,兼清里熱[39],常用于治療陰虛津虧燥熱證。張璇等[40]研究發(fā)現(xiàn),生地黃可以降血糖、降血脂、改善胰島素抵抗、改善微炎癥狀態(tài)、延緩微血管病變、改善微循環(huán)障礙,從而防治DKD。丹參涼血活血,通經(jīng)止痛,可祛瘀熱,瘀祛熱清,則氣血通暢[41]?！侗静輩R言》云:“丹參,善治血分,去滯生新,調(diào)經(jīng)順脈之藥也?！毖芯勘砻?丹參可以降低血液黏稠度,擴(kuò)張血管,抑制血小板聚集和血栓形成,改善微循環(huán),修復(fù)受損血管內(nèi)膜,保護(hù)和促進(jìn)腎功能恢復(fù)[42]。茯苓,健脾利水滲濕,補(bǔ)益不戀邪,利水不傷正,引濁邪下行,現(xiàn)代藥理研究證明,茯苓可利尿、降脂、減少尿蛋白,改善腎功能[43]。黃芩、黃連等清熱藥則可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng),增強(qiáng)免疫功能,延緩DKD進(jìn)程[44]。

2.1.2.2 藥對(duì)藥對(duì),源于經(jīng)方或驗(yàn)方,臨床上相對(duì)固定的最小單位的中藥配伍,是藥物組成方劑的核心,也是連接單味藥與方劑之間的橋梁,能起到相輔相成、相反相成的作用。姜黃-黃芪源于臨床驗(yàn)方,姜黃破血行氣,通經(jīng)止痛,黃芪補(bǔ)氣固表利水,氣旺則血行。二藥配伍,扶助正氣,祛瘀活血,聯(lián)合使用可降低用藥量且確有療效。研究表明,姜黃、黃芪單味藥可降低氧化應(yīng)激,改善炎癥反應(yīng)及腎臟病理變化,可用于治療早期DKD氣虛血瘀證[45]。黃芪-丹參,一補(bǔ)一泄,相使為伍,益氣與活血并重,氣旺血行,有較好的協(xié)同作用。王小龍等[46]發(fā)現(xiàn),黃芪-丹參配伍有補(bǔ)氣健脾、滋陰生津、利水滲濕、活血化瘀的功效[46]。黃芪-當(dāng)歸(芪歸)藥對(duì)作為補(bǔ)氣生血的經(jīng)典藥對(duì)[47],配比為32時(shí),臨床療效較優(yōu)[48]。王單單等[49]發(fā)現(xiàn),芪歸配伍可通過(guò)Nod樣受體3、趨化因子配體2、白細(xì)胞介素1-β等信號(hào)通路改善炎癥反應(yīng),進(jìn)而延緩病程[49]。

2.1.2.3 角藥角藥指以中醫(yī)理論為指導(dǎo),以辨證論治為前提,利用中藥基本特性,將三味中藥配伍成方的配伍方式。既可單獨(dú)成方,也可作為方劑的核心或輔助組成部分,具有“三足鼎立”“互成犄角”之勢(shì),通過(guò)相輔相成或相互制約達(dá)到協(xié)同增效、增效減毒等作用。豬苓、茯苓、澤瀉共同為利水藥,三藥為經(jīng)方五苓散、豬苓湯之主藥,許桐等[50]發(fā)現(xiàn),三藥配伍可祛除上、中、下三焦水濕,增強(qiáng)利水滲濕功效。梁正宇等[51]研究表明,益母草、地龍、澤瀉三者為伍,可化腎瘀、通腎絡(luò)、泄腎濁,互為須使,使水利腫消,腎氣自復(fù)。梁正宇等[51]研究表明,熟地黃、當(dāng)歸、丹參配伍可益陰養(yǎng)血,祛瘀生新,三藥同用,甘溫補(bǔ)虛,辛苦行滯,為治療陰虧血虛證的常用組合。

2.2 中成藥治療余江毅等[52]在《糖尿病腎病病證結(jié)合診療指南》中推薦渴絡(luò)欣膠囊、黃葵膠囊和腎衰寧膠囊。渴絡(luò)欣膠囊由黃芪、女貞子、水蛭、大黃、太子參、枸杞子組成,可益氣養(yǎng)陰、活血化瘀,適用于DKD氣陰兩虛兼夾血瘀證,癥見(jiàn)咽干口燥、乏力煩熱、體痛尿濁[53]?？式j(luò)欣膠囊聯(lián)合氯沙坦鉀可以降低血糖水平,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,減輕腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷,保護(hù)腎功能,改善血流動(dòng)力學(xué),促進(jìn)腎微循環(huán)[54]。黃葵膠囊由黃蜀葵花組成,可清利濕熱,解毒消腫,適用于慢性腎炎之濕熱證[55],癥見(jiàn)浮腫、腰痛、蛋白尿、血尿等。腎衰寧膠囊由丹參、大黃、太子參、黃連、牛膝、半夏(制)、紅花、茯苓、陳皮、甘草組成,可益氣健脾,活血化瘀,通腑泄?jié)?適用于脾失運(yùn)化,瘀濁阻滯,升降失調(diào)所引起的慢性腎功能不全。蔡旭東等[56]在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用腎衰寧膠囊,發(fā)現(xiàn)治療組較對(duì)照組更能改善C-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平。丹蛭降糖膠囊是安徽省中醫(yī)院方朝暉教授潛心研制的治療2型糖尿病的有效方劑,由太子參、牡丹皮、生地黃、澤瀉、菟絲子、水蛭組成[57]。研究發(fā)現(xiàn),丹蛭降糖膠囊可降低患者外周血單核細(xì)胞趨化蛋白1,核因子κB及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)水平,抑制炎癥反應(yīng),延緩腎損傷[58]。止消溫腎寧方由黃芪、淫羊藿、鬼箭羽、大黃等組成,是呂仁和教授研究出的治療DKD中藥有效方[59]。趙進(jìn)喜等[60]研究發(fā)現(xiàn),止消溫腎寧方能夠消除蛋白尿,清除自由基,排出體內(nèi)毒素,保護(hù)腎功能。

2.3 中藥注射液治療腎康注射液主要由大黃、丹參、紅花和黃芪組成,具有益氣活血、通腑利濕、降逆泄?jié)嶂π61]。郝峻嶺等[62]將320例DKD患者分組,對(duì)照組常規(guī)治療,觀察組聯(lián)合腎康注射液治療,結(jié)果顯示,觀察組腎功能和炎癥均有所改善,可能與降低血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、細(xì)胞間粘附分子1水平有關(guān)。丹紅注射液主要成分為丹參及紅花的提取物,具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)之功效[63],可調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎抗氧化[64]。丹參注射液、黃芪注射液、舒血寧注射劑等亦為治療DKD的常用藥物[65-66]。

2.4 中醫(yī)外治法外治法,指藥物不經(jīng)過(guò)口服而進(jìn)行治療的方法,主要包括針刺、艾灸、穴位貼敷、中藥足浴、灌腸等。針刺通過(guò)十二經(jīng)脈、奇經(jīng)八脈發(fā)揮治療作用[67];艾灸通過(guò)灸的方式將光熱刺激轉(zhuǎn)化為物理信號(hào),通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[68];穴位貼敷是藥物經(jīng)皮吸收發(fā)揮藥理作用,還可通過(guò)穴位刺激調(diào)節(jié)內(nèi)分泌[69],協(xié)同增強(qiáng)藥效[70];中藥足浴基于“上病取下,百病治足”的理論基礎(chǔ),通過(guò)藥物熏蒸降低尿蛋白,消除腿部浮腫,緩解腎臟負(fù)擔(dān)[71];灌腸是將藥液灌入直腸,通過(guò)血管直接吸收有效成分入血,見(jiàn)效較快[72-73]。

趙夢(mèng)等[74]研究顯示,選用腎俞、三陰交、太溪、足三里、陰陵泉和脾俞穴對(duì)DKD患者進(jìn)行針刺治療,可以延緩腎功能惡化進(jìn)程?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言:“針?biāo)粸?灸之所宜。”《本草綱目》曰:“艾,外用灸百病,壯元陽(yáng),通經(jīng)脈行氣補(bǔ)血?！崩盥黐75]運(yùn)用艾灸療法對(duì)脾腎陽(yáng)虛型早期DKD患者進(jìn)行干預(yù),灸關(guān)元、足三里、三陰交穴,以溫補(bǔ)脾腎,壯陽(yáng)化氣,利水活血化瘀。黃海等[76]將48例早期DKD患者分組,對(duì)照組予基礎(chǔ)治療,觀察組加用艾灸治療,結(jié)果顯示,艾灸能有效降低早期DKD患者尿蛋白水平,減輕腎臟損傷。金真等[77]采用穴位貼敷治療Ⅳ期DKD患者,發(fā)現(xiàn)可有效緩解其臨床癥狀,降低尿蛋白。黃菊等[78]對(duì)陰虛絡(luò)阻的早期DKD患者,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用足浴處方:麻黃、桂枝、細(xì)辛、羌活、茯苓、白術(shù)、黃芪、川芎、丹參、黃柏等,發(fā)現(xiàn)可以有效改善中醫(yī)證候積分、血清肌酐、血尿素氮、24小時(shí)尿蛋白水平。灌腸法首見(jiàn)于《傷寒論》,張傳富等[79]用糖腎方聯(lián)合灌腸方對(duì)Ⅳ期DKD患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn),可降低患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、纖溶酶原激活物抑制劑-1水平,改善血清肌酐、尿白蛋白排泄率、24小時(shí)尿蛋白水平。

2.5 中西醫(yī)結(jié)合治療中西醫(yī)結(jié)合,是將傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥與西醫(yī)西藥的知識(shí)體系和治療手段融合起來(lái)的一門(mén)交叉學(xué)科,可以充分發(fā)揮中、西醫(yī)學(xué)的各自優(yōu)勢(shì),通過(guò)大量的循證依據(jù),獲得一種新的治療路徑[80],發(fā)揚(yáng)中西醫(yī)結(jié)合治療,優(yōu)化集約對(duì)慢病的管理是發(fā)展中醫(yī)學(xué)科的重要方法[81]。張曦旭等[82]以真武湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療痰瘀互結(jié)型DKD,試驗(yàn)組有效率為91.11%(41/45),高于對(duì)照組的75.56%(34/35)(P<0.05)。李一北等[83]在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷治療,能顯著減少尿蛋白、恢復(fù)腎功能;富宏等[84]給予DKD臨床Ⅲ期患者中藥降糖復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療,觀察組有效率為70%(21/30),高于對(duì)照組的40%(12/30)(P<0.05)。

3 結(jié)語(yǔ)

國(guó)內(nèi)外研究表明,DKD初期的腎功能減退是可逆的,可以采取定期體檢、生活方式干預(yù)、健康飲食、合理的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入、運(yùn)動(dòng)(健身氣功、太極拳、五禽戲等)、控制體質(zhì)量、戒煙限酒等方式,使“正氣存內(nèi),邪不可干”[85];適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù),可控制代謝因素(降糖、降壓、降脂、降尿酸)[86];可食療干預(yù),如黃芪茶飲或燉湯、藥膳等,以發(fā)揮中醫(yī)治未病的優(yōu)勢(shì)。

2020版的糖尿病指南中加入了中醫(yī)藥防治的內(nèi)容,納入高級(jí)別的循證依據(jù),無(wú)疑是肯定中醫(yī)藥治療DKD有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[87],然而目前的研究沒(méi)有明確證型分類及規(guī)范分期,治療方案也沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。其次,雖有大量臨床研究、基礎(chǔ)研究表明中醫(yī)藥對(duì)于特定分期及證型的DKD確有療效,但樣本量較小,且沒(méi)有統(tǒng)一研究標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于DKD的整體療效還有待進(jìn)一步研究[88]。雖積累了一定的臨床經(jīng)驗(yàn),但重復(fù)研究較多,缺乏循證依據(jù)和遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)。因此,未來(lái)可深入研究中醫(yī)藥治療DKD的作用機(jī)制、細(xì)化辨證分型、開(kāi)展多中心、大樣本的臨床試驗(yàn),進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究和中醫(yī)藥處方的標(biāo)準(zhǔn)化研究,建立早期危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)評(píng)估系統(tǒng)[89],建立統(tǒng)一規(guī)范化的臨床療效評(píng)價(jià)體系,通過(guò)生物信息學(xué)及臨床試驗(yàn)優(yōu)化處方,探索診療的思路和方向。