唐正能, 王東坤, 阮持義, 邱 浩(綜述), 龔麗明(審校)

顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)指頭部在外力作用下發(fā)生直接或間接損傷,造成以呼吸中樞和神經(jīng)系統(tǒng)為主的功能障礙,嚴(yán)重影響呼吸循環(huán)功能。我國(guó)TBI患者占創(chuàng)傷人數(shù)的10%～20%,其中20%為重型TBI[1-2],肺部感染是其較為常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥,具有較高的病死率[3]。另外,重型TBI患者作為潛在的肺臟供體來(lái)源,嚴(yán)重的肺部感染可導(dǎo)致肺臟質(zhì)量惡化,當(dāng)患者確診腦死亡后行器官捐獻(xiàn)時(shí),肺臟可能不再適合移植。纖支鏡肺泡灌洗(bronchoscopic alveolar lavage,BAL)是根據(jù)CT或胸片定位,在纖維支氣管鏡下使用生理鹽水沖洗病灶,并用負(fù)壓將纖支鏡肺泡灌洗液(bronchoscopic alveolar lavage fluid,BALF)回收的過(guò)程,現(xiàn)廣泛用于肺部疾病的診斷和治療[4]?；赥BI患者肺部感染特點(diǎn)及纖支鏡的應(yīng)用,本文對(duì)BAL在TBI患者肺部感染的診斷和治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TBI肺部感染的原因和機(jī)制

TBI患者易發(fā)生肺部感染,主要原因有:(1)合并胸部開(kāi)放性損傷,造成胸腔及肺直接感染,此外,肺挫傷可引起原發(fā)或繼發(fā)性炎癥反應(yīng)[5]。(2)TBI患者合并顱高壓及意識(shí)障礙,嘔吐物等易被誤吸至氣管中誘發(fā)吸入性肺炎[6]。(3)重型TBI患者失去正常神經(jīng)體液調(diào)控,咳痰反射減弱甚至消失,分泌物墜積阻塞氣道,影響肺通氣,痰液在支氣管及肺泡聚集,病原菌滋生出現(xiàn)肺部感染[7-8]。(4)TBI合并失血性休克患者大量丟失膠體如白蛋白等,在使用大量晶體液擴(kuò)容時(shí)肺毛細(xì)血管內(nèi)血漿膠體滲透壓下降,水分子滲出到血管外造成肺水腫。TBI還可誘發(fā)神經(jīng)源性肺水腫,加劇肺部感染的發(fā)生[9]。(5)TBI應(yīng)激性高血糖使機(jī)體白細(xì)胞的吞噬能力降低,增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[10]。(6)呼吸機(jī)使用增加呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的風(fēng)險(xiǎn),重型TBI患者行開(kāi)顱手術(shù)及氣管切開(kāi)后繼發(fā)肺部感染發(fā)生率會(huì)更高,兩者可能的原因是鼻腔及咽部黏膜屏障被破壞,病菌容易侵入呼吸道[11]。以上變化均可造成肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致炎癥因子包括核因子κB、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、細(xì)胞間黏附分子1等過(guò)表達(dá),大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)造成肺損傷,促使肺部感染的發(fā)生[12]。

2 纖支鏡在TBI肺部感染診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀

TBI患者肺部感染主要為細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染、其他病原體(如結(jié)核桿菌、支原體等)感染及化學(xué)性肺炎[2]。臨床根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果判斷,但標(biāo)本易受到口腔及上呼吸道雜菌的污染,培養(yǎng)結(jié)果不準(zhǔn)確。近年來(lái),隨著纖支鏡的運(yùn)用和發(fā)展,聯(lián)合前沿的檢測(cè)技術(shù)如微生物快速現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估(microorganism rapid on-site evaluation,M-ROSE)、第二代宏基因測(cè)序(metagenomic next-generation sequencing,mNGS)、環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)(loop-mediated isothermal amplification,LAMP)、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)、酶學(xué)檢測(cè)等在很大程度上提高了診斷準(zhǔn)確性,為臨床服務(wù)提供了更加可靠的依據(jù)。

2.1細(xì)菌性肺炎 細(xì)菌是TBI患者肺部感染最常見(jiàn)病原微生物,主要是醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia,HAP)。有研究發(fā)現(xiàn),肺部感染患者BALF行細(xì)菌培養(yǎng)敏感性高于防污染毛刷采樣及痰培養(yǎng),BALF培養(yǎng)可作為診斷肺部感染及指導(dǎo)抗生素使用的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。BALF聯(lián)合M-ROSE、LAMP及mNGS檢測(cè)法是一種快速且高效確定病原體的方法[14]。潘春熹和呂立文[15]研究發(fā)現(xiàn)mNGS檢測(cè)病原菌的靈敏性高,且受抗生素使用情況的影響較小,可以指導(dǎo)早期臨床診治。有學(xué)者在肺部感染患者血液和BALF行mNGS研究中發(fā)現(xiàn)后者敏感性更高,并且兩者的特異性無(wú)顯著性差異,盡管已接受過(guò)抗生素治療,但BALF細(xì)菌培養(yǎng)檢測(cè)到病原微生物遠(yuǎn)高于血培養(yǎng)[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)使用LAMP檢測(cè)BALF能提高細(xì)菌檢測(cè)陽(yáng)性率[17]。房宇坤等[18]研究發(fā)現(xiàn)BAL聯(lián)合M-ROSE能提高肺部感染診斷時(shí)效性,診斷結(jié)果與檢驗(yàn)科病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果一致,準(zhǔn)確性高于痰培養(yǎng),有助于對(duì)肺部感染病原菌的初步判斷。針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房TBI合并細(xì)菌性肺炎診斷困難的患者,BALF行M-ROSE可以快速得出初步診斷,聯(lián)合LAMP、mNGS檢測(cè)技術(shù)可提高細(xì)菌檢出陽(yáng)性率,對(duì)病原菌診斷有重要意義。

2.2病毒性肺炎 TBI患者肺部病毒感染早期癥狀表現(xiàn)隱匿,病毒感染可導(dǎo)致患者病情迅速惡化,BAL對(duì)早期診斷病毒性肺炎有較高的應(yīng)用價(jià)值。TBI患者作為移植肺臟供體主要來(lái)源,腦死亡后合并病毒感染是導(dǎo)致肺移植患者圍術(shù)期死亡的重要原因,其中巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)是一種臨床常見(jiàn)的移植后感染源,可導(dǎo)致直接急性綜合征和慢性移植物間接損傷[19]。Lee等[20]研究證實(shí)BALF進(jìn)行PCR能夠協(xié)助診斷呼吸道合胞病毒、CMV感染等。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)血液mNGS通常比BALF mNGS檢測(cè)到更多病毒載量,但是對(duì)于EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)和CMV,BALF檢出率高于其他類型樣本[16]。病毒性肺炎的種類多且復(fù)雜,部分病毒性肺炎呈肺間質(zhì)性改變,通過(guò)BALF病毒分離及灌洗液抗體檢測(cè)診斷疾病較為困難,但EBV、CMV等已知的病毒通過(guò)BALF行PCR、mNGS檢測(cè)對(duì)診斷有較大幫助。

2.3真菌性肺炎 TBI患者長(zhǎng)期使用廣譜抗生素,肺部易繼發(fā)真菌感染,未經(jīng)及時(shí)治療的肺部真菌感染患者的病死率可高達(dá)80%[22]。作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的真菌培養(yǎng)和組織活檢的檢出時(shí)間需要7～14 d,無(wú)法做到早期診斷并及早治療,痰培養(yǎng)的檢出率也較低且缺乏特異性。血清學(xué)檢測(cè)半乳甘露聚糖抗原(galactomannan,GM)和1-3-β-D-葡聚糖(真菌G試驗(yàn))作為臨床常用檢測(cè)真菌感染常用的方法,有早期、及時(shí)、高靈敏性的優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn)是不能檢測(cè)所有真菌病原體及其變異型,陰性結(jié)果也不能完全排除真菌感染。因此,在特異性方面仍存在一定局限性。對(duì)于重癥肺炎和不能接受肺活檢的患者,獲取BALF標(biāo)本簡(jiǎn)單易行,并能反映病變部位的感染情況[23]。趙瑾等[22]通過(guò)病理學(xué)特殊染色檢測(cè)BALF與血液真菌G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn),病理學(xué)特殊染色檢測(cè)BALF病原菌更便捷、高效,結(jié)果更準(zhǔn)確,尤其適用于接受移植患者或者重癥肺炎的患者。陳友蓮等[24]發(fā)現(xiàn)BALF mNGS對(duì)重癥肺炎患者真菌等病原體檢測(cè)具有較高的靈敏性和特異性,對(duì)混合病原體感染患者鑒定較常規(guī)檢測(cè)方法具有明顯優(yōu)勢(shì)。Shi和Zhu[25]研究認(rèn)為mNGS在BALF和痰標(biāo)本中檢測(cè)病原體的敏感性和特異性沒(méi)有顯著性差異,但侵襲性肺部真菌感染時(shí),BALF樣本進(jìn)行檢測(cè)具有較高敏感性。在某些霉菌性病原體感染(如曲霉菌、隱球菌或念珠菌)中,M-ROSE可以根據(jù)微生物的形態(tài)直接判讀病原體,明確診斷。

2.4支原體肺炎 TBI患者感染肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae,MP)表現(xiàn)不典型,目前暫沒(méi)有診斷MP特異性的方法。臨床診斷主要依靠血清抗體(immunoglobin M,IgM)檢查,IgM約在MP感染后1周產(chǎn)生,難以實(shí)現(xiàn)早期、快速診斷[26]。Zhao等[27]發(fā)現(xiàn)BAL有利于提高M(jìn)P的診斷效率,BALF中檢測(cè)白細(xì)胞介素6與MP肺炎密切相關(guān),具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外,利用M-ROSE分析細(xì)胞學(xué)背景,顯微鏡下主要表現(xiàn)為單核為主的多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),常見(jiàn)中性粒細(xì)胞散在分布于壞死變性單核細(xì)胞與上皮細(xì)胞間,巨噬細(xì)胞體積增大等提示支原體感染,可協(xié)助診斷[28]。

2.5吸入性肺炎 重型TBI患者由于昏迷、顱內(nèi)高壓、吞咽反射減弱或消失等因素,口腔分泌物及胃內(nèi)容物易被誤吸進(jìn)入氣管,引起細(xì)菌性或化學(xué)性肺損傷。常規(guī)判斷誤吸依據(jù)患者病史及胸部X線,診斷較局限。利用BALF檢測(cè)到胃蛋白酶、吞噬脂質(zhì)的肺泡巨噬細(xì)胞等可協(xié)助判斷誤吸,但特異性較低。目前BALF-α淀粉酶活性測(cè)定對(duì)吸入性肺炎的診斷具有較高的特異性、敏感性及相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間窗,有望成為診斷吸入性肺炎新的分子標(biāo)志物[29-30],但還需進(jìn)行更多研究來(lái)驗(yàn)證。

3 BAL在TBI患者肺部感染治療中的應(yīng)用

3.1纖支鏡常規(guī)治療 TBI合并肺部感染以化膿性感染為主,可導(dǎo)致肺組織纖維化、壞死,感染較為頑固,常規(guī)靜脈滴注抗生素難以在肺部病灶局部達(dá)到較高藥物濃度,常規(guī)治療的總體療效一般。BAL可有效吸出支氣管深部的分泌物,解除支氣管阻塞,改善肺通氣功能,從而加快肺部炎癥的消退[31]。Liu等[32]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣聯(lián)合BAL治療重癥肺部感染的臨床療效和安全性均較好。并且早期行BAL更有利于改善患者肺部情況,縮短抗生素的使用時(shí)間[33]。

3.2聯(lián)合治療 近年來(lái),BAL治療肺部感染時(shí)不再局限于清除氣道分泌物。研究發(fā)現(xiàn),TBI患者行纖支鏡檢查聯(lián)合使用敏感抗生素、糖皮質(zhì)激素、氨溴索、黃芪等藥物保留灌洗后,肺部感染癥狀及血清炎癥介質(zhì)明顯下降,療效好[34-36]。

4 結(jié)語(yǔ)

TBI患者由于合并胸部創(chuàng)傷、誤吸、肺水腫、神經(jīng)體液調(diào)控失衡、氣管切開(kāi)及大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等均可造成機(jī)體防御功能下降,易發(fā)生肺部感染且病死率高。常規(guī)痰培養(yǎng)易受口腔及上呼吸道分泌物的污染,準(zhǔn)確度較低,給臨床醫(yī)師診治帶來(lái)極大困擾。利用纖支鏡可以獲取較可靠的病原學(xué)標(biāo)本進(jìn)行微生物培養(yǎng),聯(lián)合M-ROSE、mNGS、LAMP、PCR、酶學(xué)等可較準(zhǔn)確識(shí)別病原菌及指導(dǎo)用藥,避免濫用抗生素。在治療方面BAL可有效清除氣道分泌物,解除氣道梗阻,聯(lián)合使用敏感抗生素、糖皮質(zhì)激素、氨溴索等藥物灌洗也獲得良好的療效。BAL在肺部感染應(yīng)用也存在以下局限:(1)纖支鏡檢查前抗生素的使用會(huì)使BALF檢測(cè)陽(yáng)性率有所下降。(2)BAL為有創(chuàng)操作,對(duì)生命體征不平穩(wěn)及不耐受的患者不能進(jìn)行常規(guī)檢查。(3)灌洗液回吸收量無(wú)法保證,短期內(nèi)造成小氣道內(nèi)含水增加或使肺部感染擴(kuò)散,回吸負(fù)壓過(guò)大引起肺不張等影響患者氧合功能。總之,BAL在TBI合并肺部感染中的診治作用值得肯定,但仍存在局限性,需進(jìn)行更多的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。