趙欣，韋薇

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京100022

藥品連續(xù)制造（continuous manufacturing，CM）是制藥工業(yè)的先進(jìn)技術(shù)體系應(yīng)用，是制藥技術(shù)的不斷創(chuàng)新，有助于改進(jìn)藥品設(shè)計(jì)和生產(chǎn)工藝，提高藥品質(zhì)量，形成更加穩(wěn)定、成本更低的供應(yīng)鏈。藥品CM有助于確保產(chǎn)品具有良好的均一性，使生產(chǎn)企業(yè)能快速擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模以滿(mǎn)足市場(chǎng)需求；藥品CM中的新技術(shù)可以采用較小的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備即可完成生產(chǎn)，這些高科技屬性可以促進(jìn)藥品生產(chǎn)行業(yè)的發(fā)展；通過(guò)使用步驟少、加工時(shí)間短、能耗低、環(huán)境污染小的智能化集成工藝來(lái)進(jìn)行藥品生產(chǎn)，降低廠(chǎng)家的生產(chǎn)成本。

CM 在藥品生產(chǎn)尤其是生物制品領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。生物制品涵蓋種類(lèi)繁多，生產(chǎn)工藝各具特色。與傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)比較，生物制品的CM是一種較為新興的生產(chǎn)技術(shù)，兩種生產(chǎn)技術(shù)具有各自的技術(shù)優(yōu)勢(shì)及挑戰(zhàn)。目前，生物制品CM技術(shù)仍處于研發(fā)、優(yōu)化階段，許多關(guān)鍵技術(shù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)與業(yè)界尚處于討論過(guò)程中［1］，缺乏相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等，基于以上情況，本文對(duì)2021 年7 月國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）官網(wǎng)發(fā)布《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導(dǎo)原則草案［2］、生物制品CM 技術(shù)的應(yīng)用及相關(guān)審評(píng)思考進(jìn)行闡述，以探討該草案的意義及其給產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管帶來(lái)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

1 Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造

1.1發(fā)布背景 美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2019 年2 月發(fā)布了《連續(xù)制造的質(zhì)量考慮：行業(yè)指南（草案）》［3］，對(duì)口服固體小分子化藥（包括新藥和仿制藥）的CM 出臺(tái)技術(shù)指導(dǎo)原則；歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）目前尚未明確關(guān)于藥品CM 技術(shù)的指導(dǎo)原則；日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）也在積極促進(jìn)CM 技術(shù)的引進(jìn)與發(fā)展，于2017—2018 年發(fā)布了《關(guān)于連續(xù)制造需要考慮的要點(diǎn)》《PMDA 對(duì)在工業(yè)制藥產(chǎn)品中應(yīng)用連續(xù)生產(chǎn)的看法》《連續(xù)制藥生產(chǎn)中的控制狀態(tài)》，相關(guān)指導(dǎo)原則內(nèi)容涉及控制策略、批次定義、驗(yàn)證和穩(wěn)定性試驗(yàn)等多方面［4-7］。

為促進(jìn)國(guó)際范圍的監(jiān)管協(xié)調(diào)，ICH 于2018 年6月在日本神戶(hù)召開(kāi)的會(huì)議上推薦將CM 作為新的ICH 議題（ICH Q13），并于2018 年11 月在美國(guó)夏洛特召開(kāi)的會(huì)議上確定了ICH Q13 議題的正式題目為《原料藥和制劑的連續(xù)制造》，于2021 年7 月ICH 官網(wǎng)發(fā)布《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導(dǎo)原則草案，目前該草案的實(shí)施已進(jìn)入第四階段。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation NMPA，CDE）于2023年5月10日發(fā)布“關(guān)于公開(kāi)征求ICH《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》實(shí)施建議和中文版意見(jiàn)的通知”，提供實(shí)施意見(jiàn)、中文版、英文版，就該指導(dǎo)原則及中文翻譯稿向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)［8］。

1.2主要內(nèi)容《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》明確了CM 的概念，對(duì)CM 的不同模式、批次定義、控制策略、生產(chǎn)輸出變更、持續(xù)工藝確認(rèn)、監(jiān)管考慮等內(nèi)容進(jìn)行闡述。其中控制策略部分對(duì)受控狀態(tài)、過(guò)程動(dòng)態(tài)、物料特性研究和控制、設(shè)備設(shè)計(jì)與系統(tǒng)整合、過(guò)程監(jiān)測(cè)和控制、物料可追溯性和分流、工藝模型相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步闡述；監(jiān)管考慮部分對(duì)工藝描述和過(guò)程控制、控制策略、批次描述和批量、工藝模型、原料藥和制劑穩(wěn)定性、批工藝到連續(xù)制造的轉(zhuǎn)變、工藝驗(yàn)證、制藥質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）、生命周期管理、申報(bào)材料提交的CM 相關(guān)信息內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步闡述。CM 可應(yīng)用于生產(chǎn)過(guò)程中的部分或全部單元操作，CM 模式包括組合及整合生產(chǎn)模式，組合生產(chǎn)模式指其中一些單元操作以批量制造模式運(yùn)行，其他單元操作則整合并以連續(xù)模式運(yùn)行；整合生產(chǎn)模式指原料藥或制劑生產(chǎn)過(guò)程的所有單元操作均被整合并以連續(xù)模式運(yùn)行，或原料藥和制劑單元操作跨越原料藥和制劑之間的邊界被整合以形成單個(gè)CM過(guò)程（即原料藥通過(guò)整合單元操作連續(xù)形成和加工，從而產(chǎn)生最終制劑）。

《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》對(duì)CM 特有的相關(guān)技術(shù)考量進(jìn)行了闡述，一般性技術(shù)考量及要求可參考ICH 其他相關(guān)指導(dǎo)原則。作為指導(dǎo)原則正文的補(bǔ)充，附錄提供了化學(xué)實(shí)體原料藥、制劑、治療性蛋白原液、整合原料藥和制劑CM 的示例，相關(guān)案例僅作為說(shuō)明性事例進(jìn)行分享說(shuō)明，企業(yè)可以使用未例舉的其他替代方法。與《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》相關(guān)可參照的其他ICH 指導(dǎo)原則如下：控制策略及連續(xù)工藝驗(yàn)證方面ICH Q8（R2）；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制方面ICH Q9；連續(xù)工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)方面ICH Q10；原料藥連續(xù)工藝開(kāi)發(fā)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其控制策略方面ICH Q11；產(chǎn)品生命周期管理方面ICH Q12?！禥13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥物和生物制品的CM，其全文以原料藥和制劑的CM進(jìn)行表述，其中原料藥為化學(xué)藥物的表述對(duì)應(yīng)生物制品中的原液表達(dá)。

2 生物制品CM技術(shù)的應(yīng)用

化工、石化、食品和機(jī)械行業(yè)等許多行業(yè)已從批量生產(chǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)镃M［9-11］。藥品CM 是對(duì)現(xiàn)有制藥方式的提升和創(chuàng)新，通過(guò)應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（design of experiment，DOE）、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）和過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）等現(xiàn)代科學(xué)制造理念，實(shí)現(xiàn)高效、可靠、安全、集約的強(qiáng)大組合，是當(dāng)代制藥工業(yè)的先進(jìn)技術(shù)體系。截止2020 年，全球已有多家跨國(guó)藥業(yè)（Vertex、Janssen、Pfizer、Eli Lilly 等）采用CM 生產(chǎn)工藝制備的多種產(chǎn)品獲得美國(guó)FDA、EMA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，獲批上市的藥物均為小分子口服固體制劑，目前還有多家公司正在與美國(guó)FDA 等開(kāi)展合作，努力開(kāi)發(fā)和實(shí)施連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)和工藝流程［12-14］。

目前，生物制品尚無(wú)采用全CM 工藝的產(chǎn)品上市，CM 技術(shù)在生物制品中的應(yīng)用仍處于起步階段。生物制品制備工藝流程主要包括上游培養(yǎng)、下游純化、病毒滅活等步驟。目的產(chǎn)物上游培養(yǎng)工藝采用的連續(xù)灌流生物反應(yīng)器是CM 階段性上游工藝的典型代表，其已廣泛應(yīng)用于生物制品目的產(chǎn)物培養(yǎng)，生產(chǎn)設(shè)備及質(zhì)量研究等均較為明確，技術(shù)較為成熟。生物制品下游純化、病毒滅活等工藝的CM仍處于發(fā)展階段，相應(yīng)技術(shù)處于研發(fā)狀態(tài)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、快速檢測(cè)技術(shù)、軟件開(kāi)發(fā)及應(yīng)用、數(shù)據(jù)建模和自動(dòng)化處理、專(zhuān)業(yè)技術(shù)人才等方面提出了挑戰(zhàn)［15］。目前，尚無(wú)生物制品CM工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量研究等相關(guān)經(jīng)驗(yàn)可供借鑒參考，相關(guān)技術(shù)仍處于研發(fā)、優(yōu)化階段。批量制造模式與CM 模式的技術(shù)優(yōu)勢(shì)及挑戰(zhàn)相關(guān)內(nèi)容匯總見(jiàn)表1［16-23］。

表1 批量生產(chǎn)及CM生物制品生產(chǎn)模式的比較

3 生物制品CM模式質(zhì)量控制的相關(guān)思考

ICH 在《Q8：藥物開(kāi)發(fā)》中提出QbD 的藥品質(zhì)量管理理念，生物制品CM 工藝的開(kāi)發(fā)也應(yīng)遵循QbD，在產(chǎn)品CM 工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameter，CPP）優(yōu)化進(jìn)行充分的質(zhì)量研究及工藝驗(yàn)證，識(shí)別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA），運(yùn)用PAT 等技術(shù)手段，使產(chǎn)品生產(chǎn)始終處于受控狀態(tài)下，確保產(chǎn)品批間的一致性［24-25］。

目前，尚無(wú)從原液至終產(chǎn)品端對(duì)端的全CM工藝生物制品上市，大多研發(fā)產(chǎn)品采用《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》中描述的部分工藝整合連續(xù)生產(chǎn)模式，除上游發(fā)酵產(chǎn)物連續(xù)灌流培養(yǎng)工藝較為成熟外，其他生產(chǎn)步驟的整合連續(xù)生產(chǎn)通常是定制化生產(chǎn)設(shè)備，隨不同產(chǎn)品CQA及CPP不同，相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備差異大，均處于研發(fā)、優(yōu)化階段，因此不同種類(lèi)生物制品的CM工藝均具有各自產(chǎn)品特色，相關(guān)藥學(xué)研究重點(diǎn)和難點(diǎn)不同，以下僅對(duì)相關(guān)共性問(wèn)題進(jìn)行討論。

3. 1關(guān)于批次定義《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》建議可參照ICH 的《Q7：原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》，也可基于CM 工藝特征的科學(xué)合理的方法來(lái)定義批量?！吨袊?guó)藥典》三部（2020版）生物制品術(shù)語(yǔ)中明確批的定義為：在同一生產(chǎn)周期中，用同一批原料，同一方法生產(chǎn)所得的一定數(shù)量、均一的一批制品［26］。由于目前尚無(wú)采用全CM 工藝生產(chǎn)的生物制品上市，產(chǎn)品CM工藝的研發(fā)均可參考實(shí)際生產(chǎn)工藝情況，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行討論及確定。

3. 2關(guān)于設(shè)備及技術(shù) 藥品CM 工藝開(kāi)發(fā)中需使用新生產(chǎn)設(shè)備、新檢測(cè)技術(shù)等，工藝開(kāi)發(fā)應(yīng)能確保藥品生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practices，GMP）的相關(guān)要求。

3.3關(guān)于控制策略 應(yīng)對(duì)生產(chǎn)用原材料進(jìn)行充分質(zhì)量研究，采用適宜的檢測(cè)控制手段［如PAT、實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)（real-time release testing，RTRT）］，通過(guò)質(zhì)量研究、工藝開(kāi)發(fā)優(yōu)化研究確保生產(chǎn)處于受控狀態(tài)下，還應(yīng)對(duì)在線(xiàn)監(jiān)控、統(tǒng)計(jì)模型等進(jìn)行充分質(zhì)量研究［27-30］。CM 中更長(zhǎng)時(shí)間的生產(chǎn)、多個(gè)生產(chǎn)單元同時(shí)連續(xù)生產(chǎn)等情況下，對(duì)監(jiān)控和設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)帶來(lái)的挑戰(zhàn)是工藝開(kāi)發(fā)研究中需重點(diǎn)考察部分，應(yīng)對(duì)不同條件下的CPP、CQA 進(jìn)行研究，依據(jù)質(zhì)量研究結(jié)果及歷史統(tǒng)計(jì)批次數(shù)據(jù)等合理設(shè)定相關(guān)輸入?yún)?shù)和輸出參數(shù)。當(dāng)CM 生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)計(jì)劃內(nèi)（如工藝啟動(dòng)、關(guān)閉和暫停）或計(jì)劃外（如擾動(dòng)）的瞬態(tài)事件時(shí)，應(yīng)能依據(jù)相關(guān)研究及控制策略對(duì)干擾情況做出判斷，及時(shí)、準(zhǔn)確地做出處理。相應(yīng)控制策略與檢測(cè)技術(shù)的開(kāi)發(fā)、建立、驗(yàn)證、應(yīng)用及產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、拓展質(zhì)量研究、關(guān)鍵工藝參數(shù)研究、在線(xiàn)／旁線(xiàn)檢測(cè)驗(yàn)證等將是生物制品CM工藝開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

在生物制品CM過(guò)程中，如何實(shí)時(shí)并及時(shí)檢測(cè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性是重要挑戰(zhàn)之一?？紤]到整個(gè)生產(chǎn)工藝處于動(dòng)態(tài)連續(xù)的生產(chǎn)過(guò)程，為避免在工藝出現(xiàn)擾動(dòng)后將不合格產(chǎn)品與合格產(chǎn)品混淆，應(yīng)設(shè)計(jì)合理的采樣點(diǎn)和物料分流位置，并預(yù)先對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的停留時(shí)間分布（residence time distribution，RTD）進(jìn)行充分的質(zhì)量研究，支持建立適合的產(chǎn)品轉(zhuǎn)向流控制策略；當(dāng)工藝參數(shù)超出正常范圍或PAT 檢測(cè)結(jié)果超出可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，產(chǎn)品應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)向，并結(jié)合RTD獲得分流時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，以確保未分流的產(chǎn)品不受影響。因此，有必要進(jìn)行充分的工藝研發(fā)以獲得對(duì)生產(chǎn)工藝及工藝動(dòng)態(tài)的深入了解，并將質(zhì)量屬性與工藝參數(shù)和物料屬性關(guān)聯(lián)起來(lái)，通過(guò)工藝參數(shù)控制、在線(xiàn)檢測(cè)、快速旁線(xiàn)檢測(cè)及在線(xiàn)工藝指標(biāo)監(jiān)控，確保生物制品CM工藝的可控性。

3. 4關(guān)于工藝驗(yàn)證 應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究及生產(chǎn)工藝CQA、CPP 進(jìn)行工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)，驗(yàn)證批次生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)具有代表性，關(guān)注生產(chǎn)最大產(chǎn)量的限定，保證生產(chǎn)出具有批間一致性良好、質(zhì)量可控的產(chǎn)品。對(duì)非全CM工藝產(chǎn)品可參照批生產(chǎn)進(jìn)行傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證，也可考慮持續(xù)工藝確認(rèn)相關(guān)研究，應(yīng)保證批間工藝的穩(wěn)定性及質(zhì)量可控性。生產(chǎn)過(guò)程中一次性產(chǎn)品的驗(yàn)證和相容性研究（如過(guò)濾膜、納濾膜等），應(yīng)關(guān)注更換及使用后膜完整性驗(yàn)證的規(guī)范性；病毒清除／滅活工藝的研究及驗(yàn)證的充分性等方面需要在生物制品CM生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中予以關(guān)注［31-32］。

3. 5關(guān)于工藝穩(wěn)定性研究 應(yīng)考慮選擇研究樣品、數(shù)量、取樣點(diǎn)、檢測(cè)項(xiàng)目、考察時(shí)間等因素，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中及終產(chǎn)品的存在狀態(tài)、停留時(shí)間分布等方面進(jìn)行充分研究。生物制品CQA 主要有理化檢項(xiàng)、生物活性等檢測(cè)項(xiàng)目，目前，CM 工藝中的在線(xiàn)實(shí)施檢測(cè)產(chǎn)品CQA在技術(shù)上仍有巨大挑戰(zhàn)，一般采用在線(xiàn)／離線(xiàn)質(zhì)量控制相結(jié)合的策略，針對(duì)生物制品CM中PAT的開(kāi)發(fā)將是重點(diǎn)及難點(diǎn)［33-35］。

3. 6關(guān)于批量生產(chǎn)至CM 工藝的轉(zhuǎn)變《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》中闡述了批工藝至CM 的轉(zhuǎn)變，對(duì)此類(lèi)變更應(yīng)使用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法來(lái)確立產(chǎn)品可比性研究，通過(guò)收集和評(píng)估相關(guān)數(shù)據(jù)，確定生產(chǎn)工藝的變更對(duì)產(chǎn)品無(wú)任何不良影響，以確保生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。可比性應(yīng)基于過(guò)程中控制、放行檢測(cè)、擴(kuò)展特性和穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)，并評(píng)估是否需要額外的生物等效性、非臨床或臨床研究［36-39］。CDE 于2021 年6 月發(fā)布了《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，用于指導(dǎo)我國(guó)已上市生物制品藥學(xué)的變更研究，提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于生物制品批生產(chǎn)工藝變更為采用部分CM 生產(chǎn)工藝的變更研究、全CM工藝的變更研究等是適用的，建議依據(jù)指導(dǎo)原則中相應(yīng)原液、制劑工藝變更相應(yīng)內(nèi)容開(kāi)展質(zhì)量研究［40］。若由于新技術(shù)，新生產(chǎn)模式的引入產(chǎn)生新問(wèn)題，可與監(jiān)督機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通、交流、討論。

4 小結(jié)與展望

隨著新技術(shù)的不斷發(fā)展，制藥技術(shù)的不斷創(chuàng)新，將有利于包括CM在內(nèi)的新生產(chǎn)方式的變革發(fā)展，有利于改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高生產(chǎn)靈活性、生產(chǎn)效率、藥品質(zhì)量、批間一致性，降低生產(chǎn)成本等。CM 技術(shù)在生物制品中的應(yīng)用，勢(shì)必會(huì)伴隨著新生產(chǎn)設(shè)備、在線(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)等新技術(shù)的發(fā)展，同時(shí)也會(huì)對(duì)新領(lǐng)域的質(zhì)量控制、質(zhì)量拓展研究提出更高的要求。

綜上所述，CM 在生物制品中的應(yīng)用對(duì)企業(yè)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)均提出了新的挑戰(zhàn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)、研發(fā)企業(yè)等應(yīng)不斷交流討論，對(duì)新技術(shù)、新檢測(cè)方法等不斷深入學(xué)習(xí)了解，有助于ICH 指導(dǎo)原則后續(xù)的轉(zhuǎn)化和實(shí)施，促進(jìn)藥品監(jiān)管?chē)?guó)際化接軌，同時(shí)也將有助于生物制品CM技術(shù)的應(yīng)用發(fā)展。