孟祥然,曹 雪,孫銘璘,艾艷珂,何麗云,劉 佳

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所,北京100700)

顱腦急癥指血管性、創(chuàng)傷性和感染性等有關神經(jīng)系統(tǒng)急、危、重癥的腦病[1]。一般病情危急,預后較差,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,增加家庭負擔[2-3]?，F(xiàn)有的指南和專著中,顱腦急癥的治療方案傾向于現(xiàn)代醫(yī)學急救[4-8]。其短期療效較好,但是患者后期生活質(zhì)量較差。另外,用于治療顱腦急癥的西藥種類眾多,用藥劑量、時機等亦無統(tǒng)一標準,并且具有各自的優(yōu)缺點,導致臨床實際應用相對復雜[9]。因此,該類疾病病情復雜,探索中西醫(yī)結(jié)合臨床診療模式不但是臨床需求,也是“健康中國”戰(zhàn)略的要求和體現(xiàn)。安宮牛黃丸以牛黃、麝香等藥物組成,具有清熱解毒、鎮(zhèn)驚開竅的功效,該方在臨床上主要被用于治療痰熱內(nèi)閉型的急性腦血管病、顱腦損傷、高熱、肝性腦病和肺性腦病等疾病,有較好的應用前景[10-13]。衛(wèi)生技術評估(health technology assessment,HTA)是利用衛(wèi)生經(jīng)濟學和循證醫(yī)學的方法,對藥品等技術的經(jīng)濟屬性和社會屬性進行全面綜合的評價[14]?？焖貶TA則是基于當前已有的最佳證據(jù)進行快速定性合成和評估,具有時效性強和制作時間短等優(yōu)點[15]。鑒于安宮牛黃丸在臨床上被普遍用于腦卒中急性期、顱腦損傷等急癥治療,但同時也需進一步拓展證據(jù),提供更為豐富的循證依據(jù)。本研究團隊于2022年9月啟動多中心、大樣本的安宮牛黃丸前瞻性病例注冊登記研究,以評價真實世界安宮牛黃丸應用現(xiàn)狀和臨床療效,本次快速HTA將作為此研究的重要基礎。因此,本研究擬利用快速HTA的方法,綜合評估安宮牛黃丸治療顱腦急癥的有效性、安全性和經(jīng)濟性,歸納總結(jié)該方在顱腦急癥治療中的臨床獲益及風險等相關證據(jù)信息。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型:公開發(fā)表的HTA報告;系統(tǒng)評價或Meta分析;藥物經(jīng)濟學研究。

1.1.2 研究對象:顱腦急癥患者,主要包括急性腦梗死、腦出血、顱腦損傷、肺性腦病和肝性腦病等,分別符合相應診斷標準[4-8],或其他權(quán)威機構(gòu)發(fā)布的上述疾病診斷標準。

1.1.3 干預措施:對照組給予指南要求的常規(guī)治療[4-8];研究組在常規(guī)治療的基礎上加用安宮牛黃丸治療。

1.1.4 結(jié)局指標:(1)有效性指標,包括有效率、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分、格拉斯哥昏迷評分(GCS)、格拉斯哥預后評分(GOS)、日常生活能力量表(ADL)評分、Barthel指數(shù)評分、氧化應激指標丙二醛(MDA)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血氨和總膽紅素。(2)安全性指標,包括不良反應或不良事件及其發(fā)生率。(3)經(jīng)濟學指標,包括藥品費用、成本-效果比和增量成本-效果比。

1.1.5 排除標準:無法獲得全文的文獻;重復發(fā)表的文獻;無法獲取相關數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和國內(nèi)外HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站(如INAHTA,https://www.inahta.org/)。中文檢索詞為“安宮牛黃丸”“中風”“卒中”“系統(tǒng)評價”“系統(tǒng)綜述”“薈萃分析”“Meta分析”“循證”“成本”和“經(jīng)濟”;英文檢索詞為“Angong Niuhuang”。在HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站中,以“Angong Niuhuang”為關鍵詞進行檢索。檢索式根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫適當調(diào)整,同時追溯納入文獻的參考文獻,查全為主要目的,兼顧查準。檢索時間均為建庫至2022年3月31日。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

2名研究者獨立進行文獻篩查、資料提取并交叉核對。如遇分歧,與第三方討論后解決。需要提取的內(nèi)容包括納入研究的基本信息、發(fā)表期刊、樣本量、干預措施和結(jié)局指標等。對納入的研究進行質(zhì)量評價:利用HTA報告清單評價HTA報告[16];利用“A Measure Tool to Assess Systematic Reviews”(AMSTAR 2)量表評價系統(tǒng)評價[17];利用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Stadards”(CHEERS)量表評價經(jīng)濟學研究[18]。評價時,2名研究者統(tǒng)一標準后獨立評價。如有異議,與第3名研究者討論。

1.4 數(shù)據(jù)合成與分析

采用定性描述的方法對納入文獻的結(jié)論進行匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略,共檢索到287篇文獻。利用Endnote去重、初篩及復篩后,最終納入10篇。其中系統(tǒng)評價8篇,網(wǎng)狀Meta分析2篇,經(jīng)濟學研究0篇,未見HTA報告。文獻檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程Fig 1 Process of literature retrieval and screening

2.2 文獻的基本特征與質(zhì)量評價

本研究納入的10篇文獻[19-28]中,1篇涉及急性腦梗死和腦出血,3篇針對腦出血,涉及急性腦梗死和顱腦損傷各有2篇,針對肺性腦病和肝性腦病各有1篇。對納入的系統(tǒng)評價進行質(zhì)量評價,結(jié)果顯示,4篇[21,25,27-28]屬于極低質(zhì)量,4篇[20,23-24,26]屬于低質(zhì)量。納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價見表1。

2.3 有效性評價

安宮牛黃丸治療顱腦急癥的療效評價見表2。

2.3.1 總有效率:8篇文獻考察了有效性指標總有效率,包括6篇Meta分析、2篇網(wǎng)狀Meta分析。對于總有效率的定義,2篇Meta分析[21,25]和2篇網(wǎng)狀Meta分析[19,22]參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準(1995)》[29],4篇Meta分析[20,23-24,28]參照《中藥新藥臨床研究指導原則:試行》[30],總有效率=(基本治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。3篇Meta分析[20,24-25]和1篇網(wǎng)狀Meta分析[22]結(jié)果顯示,對于腦出血患者,研究組的臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2篇Meta分析[20-21]和1篇網(wǎng)狀Meta分析[19]結(jié)果顯示,對于急性腦梗死患者,研究組的臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2篇Meta分析[23,28]結(jié)果顯示,對于肺性腦病、肝性腦病患者,研究組的臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.3.2 NIHSS評分:6篇文獻考察了有效性指標NIHSS評分,其中4篇為Meta分析,2篇為網(wǎng)狀Meta分析。2篇Meta分析[20-21]和1篇網(wǎng)狀Meta分析[19]結(jié)果顯示,對于急性腦梗死患者,研究組的NIHSS評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3篇Meta分析[20,24-25]和1篇網(wǎng)狀Meta分析[22]結(jié)果顯示,對于腦出血患者,研究組NIHSS評分降低情況優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價Tab 1 General characteristics and quality evaluation of included literature

表2 安宮牛黃丸治療顱腦急癥的療效評價Tab 2 Curative effect evaluation of Angong Niuhuang pills in the treatment of craniocerebral emergency

2.3.3 GCS評分:4篇Meta分析考察了有效性指標GCS評分。2篇Meta分析[26-27]結(jié)果顯示,對于顱腦損傷患者,研究組的GCS評分顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。2篇Meta分析[20,24]結(jié)果顯示,對于腦出血患者,研究組GCS評分升高情況優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。1篇Meta分析[20]結(jié)果顯示,對于急性腦梗死患者,研究組的GCS評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3.4 其他有效性指標:包括ADL評分、GOS評分、Barthel指數(shù)評分、氧化應激指標MDA、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血氨和總膽紅素,其中3篇為Meta分析,2篇為網(wǎng)狀Meta分析。(1)2篇文獻考察了ADL評分。1篇Meta分析[24]結(jié)果顯示,對于腦出血患者,研究組的ADL評分顯著提高,與對照組的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。1篇網(wǎng)狀Meta分析[22]結(jié)果顯示,對于腦出血患者,研究組的ADL評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(2)1篇Meta分析[26]考察了GOS評分,結(jié)果顯示,對于顱腦損傷患者,研究組的GOS評分顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。(3)1篇網(wǎng)狀Meta分析[19]考察了Barthel指數(shù)評分,結(jié)果顯示,對于急性腦梗死患者,研究組的Barthel指數(shù)評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(4)1篇Meta分析[24]考察了氧化應激指標MDA水平,結(jié)果顯示,對于腦出血患者,研究組的MDA水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。(5)1篇Meta分析[23]考察了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血氨和總膽紅素水平,結(jié)果顯示,對于肝性腦病患者,研究組上述指標水平顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.4 安全性評價

8篇文獻考察了不良反應或不良事件及其發(fā)生率,其中6篇為Meta分析,2篇為網(wǎng)狀Meta分析。1篇Meta分析[24]結(jié)果顯示,對于腦出血患者,研究組的不良反應發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.40,95%CI=0.28～0.57,P<0.000 01)。1篇Meta分析[20]和2篇網(wǎng)狀Meta分析[19,22]對安宮牛黃丸聯(lián)合常規(guī)治療用于急性腦梗死和腦出血的不良反應進行了列舉及描述,包括“感染、高血壓、惡心、腦損傷、抽搐和肝腎功能損害”等,但是程度輕微,持續(xù)時間短。1篇Meta分析[26]結(jié)果顯示,安宮牛黃丸用于顱腦損傷可減少肺部感染、胃腸道出血和肝腎功能損害等,未發(fā)現(xiàn)不良并發(fā)癥。1篇Meta分析[21]結(jié)果提示,安宮牛黃丸治療急性腦梗死不會增加不良反應的發(fā)生,安全性較好。2篇Meta分析[25,28]結(jié)果顯示,未發(fā)現(xiàn)不良反應。

3 討論

臨床上,中醫(yī)經(jīng)典名方安宮牛黃丸被廣泛用于各種腦病的治療,并逐漸應用于外科、婦科和兒科等科室[31]。近年來,機制研究的結(jié)果也對安宮牛黃丸的臨床療效進行了驗證和證據(jù)補充。實驗研究結(jié)果表明,該方具有防止腦出血,阻止血栓形成,重建血管微循環(huán)的作用[32]。但臨床上對于其應用仍缺乏統(tǒng)一認識和標準,主要是由于對經(jīng)典名方的證據(jù)積累和挖掘不足,導致未能充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢[33]。本研究通過快速HTA,對安宮牛黃丸治療顱腦急癥的文獻進行回顧,為即將開展的真實世界研究奠定基礎。

本研究發(fā)現(xiàn),安宮牛黃丸聯(lián)合常規(guī)方案治療顱腦急癥的臨床總有效率普遍優(yōu)于單純常規(guī)治療,在降低NIHSS評分和氧化應激指標MDA水平,提高GCS評分、ADL評分、GOS評分和Barthel指數(shù)評分等方面具有一定優(yōu)勢;同時,其不良反應發(fā)生率低,安全性較好,可用于顱腦急癥的中西醫(yī)結(jié)合治療。AMSTAR 2量表評估結(jié)果顯示,本領域文獻方法學質(zhì)量偏低,主要由于以下問題:(1)研究方案均未提前確定;(2)檢索策略制定不全面,并且未提供全部的排除文獻清單和理由,在一定程度上對系統(tǒng)評價的嚴謹性造成了影響;(3)在結(jié)果的解釋中,大多數(shù)文獻未考慮偏倚風險的影響,也未考慮其對證據(jù)整合的影響,可能會使結(jié)果缺乏一定的可靠性;(4)在定量分析時,幾乎都未全面調(diào)查發(fā)表偏倚以及解釋其對結(jié)果的潛在影響;(5)未對利益沖突及資助來源進行報道。研究發(fā)現(xiàn),目前尚缺乏安宮牛黃丸治療顱腦急癥的經(jīng)濟學評價,提示今后應加強開展該類研究。

同時,本研究也存在一定的局限性:(1)納入的研究缺乏隨訪觀察數(shù)據(jù),未能監(jiān)測安宮牛黃丸治療顱腦急癥的遠期效果。(2)各研究普遍對不良反應的關注和報告較少,未報告病死率、惡化率等不利指標,有待于后期開展相關的研究進行評估。(3)本研究應用快速HTA,簡化了流程以及減少了評估周期,但在一定程度上可能存在選擇偏倚。(4)由于原始研究質(zhì)量較低,本領域指南較少,故本研究并未納入原始研究及指南,可能導致研究結(jié)果不夠全面。

綜上,本次快速HTA明確了安宮牛黃丸可有效治療顱腦急癥,但基于臨床實際的結(jié)局指標評價仍需更為嚴謹、科學設計的臨床研究驗證,同時建議對HTA指標加強研究。以安宮牛黃丸為示例,開展中醫(yī)藥經(jīng)典名方的證據(jù)總結(jié)及梳理,設計并實施高質(zhì)量臨床研究,探索中西醫(yī)結(jié)合診療模式,是踐行“健康中國”戰(zhàn)略的具體實踐。