徐春陽(yáng) 詹松華 譚文莉 張穎穎 成建明 龔志剛 國(guó)榮芳 陳慧 黃炎文 徐慧慧 楊玉嬋

偏頭痛在全世界的患病率為15%，是全球第六大流行疾病［1］。偏頭痛給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。無(wú)先兆偏頭痛（migraine without aura，MwoA）是臨床中常見(jiàn)的偏頭痛類(lèi)型。識(shí)別無(wú)先兆偏頭痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)特征性腦功能變化為臨床患者尋求有效治療方案仍是神經(jīng)影像學(xué)研究熱點(diǎn)。既往基于靜態(tài)功能連接技術(shù)證實(shí)無(wú)先兆偏頭痛患者存在功能網(wǎng)絡(luò)異常連接，但是靜態(tài)功能連接是基于大腦靜態(tài)假設(shè)，將時(shí)間序列的平均值反應(yīng)大腦功能狀態(tài)的改變有一定局限性。本研究前瞻性收集無(wú)先兆偏頭痛受試者，利用動(dòng)態(tài)功能連接技術(shù)觀察無(wú)先兆偏頭痛患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)間功能連接狀態(tài)，并分析MwoA患者的動(dòng)態(tài)功能連接指標(biāo)與臨床量表的相關(guān)性，為無(wú)先兆偏頭痛的臨床診斷和療效評(píng)價(jià)提供更加全面、客觀的參考。

方法

1. 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

選取2021年3月至10月間于我院接受治療的偏頭痛患者45例納入觀察組，另招募45例健康被試納入對(duì)照組。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書(shū)，倫理批準(zhǔn)文號(hào)為2019-767-122-01。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2013年《國(guó)際頭痛疾患分類(lèi)》第3版（The International Classification of Headache Disorders，3rd editon；ICHD-3）關(guān)于無(wú)先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］進(jìn)行診斷：①頭痛發(fā)作至少5次以上；②頭痛每次發(fā)作持續(xù)4～72 h；③具有以下特征，如單側(cè)性、搏動(dòng)性；④發(fā)作期間至少有以下1項(xiàng)，如惡心和嘔吐，或畏光和畏聲。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）Mwoa患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICHD-3中MwoA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥20歲，且≤40歲，右利手人群；③掃描前后3 d無(wú)偏頭痛發(fā)作；④掃描前1個(gè)月無(wú)預(yù)防性使用止痛藥；⑤無(wú)酒精及精神類(lèi)藥物濫用史；⑥無(wú)MRI檢查禁忌證。

（2）健康受試者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥20歲，且≤40歲，右利手人群；②無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及藥物濫用史；③無(wú)MRI檢查禁忌證。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）MwoA患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)存在器質(zhì)性病變的繼發(fā)性頭痛患者；②合并高血壓病、高脂血癥、糖尿病、心血管疾病、腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

（2）健康受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：①有偏頭痛或其他頭痛病史、無(wú)頭痛家族史；②有腦內(nèi)器質(zhì)性病變；③有精神病史或家族精神病史。

2. 研究方法

2.1 一般資料及量表評(píng)估

①一般資料：包括性別、年齡、病程、受教育程度等；②臨床資料的量表選用：頭痛影響測(cè)試-6（headache impact test-6，HIT-6）、視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）。

2.2 fMRI數(shù)據(jù)收集

帶有32通道硬質(zhì)頭顱線(xiàn)圈的聯(lián)影醫(yī)療uMR 7903.0 T MRI進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。T1W1結(jié)構(gòu)像平掃參數(shù)：TR=7.2 ms，TE=3.1 ms，翻轉(zhuǎn)角=10°，視野=256 mm×256 mm，層厚1 mm，層數(shù)192。功能磁共振成像（fMRI）參數(shù)：TR=2000 ms，TE=30 ms， 翻轉(zhuǎn)角=90°，視野=224 mm×224 mm，矩陣64×64，層數(shù)33。體素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm。共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每期掃描時(shí)間為8 min。

2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

基于Matlab2013b的DPARSFA軟件對(duì)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：①將fMRI獲得的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為NIfTI格式，便于數(shù)據(jù)后續(xù)處理；②去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)、時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化。所有被試的頭動(dòng)平移和轉(zhuǎn)動(dòng)角度均在3 mm和3°之內(nèi)。

2.4 獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）

①基于Matlab平臺(tái)中GIFT軟件對(duì)所有被試進(jìn)行組空間ICA，利用軟件最優(yōu)估計(jì)，確定為51個(gè)獨(dú)立成分（IC）；②采用ICASSO算法對(duì)IC進(jìn)行100次迭代，選擇平均簇內(nèi)相似度值大于80%的IC；③挑選網(wǎng)絡(luò)成分：使用Sorting GUI 模塊顯示所有IC，按照Allen的方法挑選有生理意義的IC［3］。最終篩選出34個(gè)IC作為內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)（intrinsic connectivity networks，ICNs）?；谒固垢４髮W(xué)的功能感興趣區(qū)（ROI）模板匹配出本研究感興趣DMN、VN網(wǎng)絡(luò)成分。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

（1）一般資料采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的臨床資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的方式進(jìn)行描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)的方法。數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布的臨床資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）的方式進(jìn)行描述，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。性別等計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（2）采用GIFT軟件將頭動(dòng)參數(shù)、性別作為協(xié)變量加入分析，對(duì)2組被試采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)的方法對(duì)4個(gè)狀態(tài)聚類(lèi)中心進(jìn)行定量、定性分析，獲得2組下DMN和VN功能連接、腦活動(dòng)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)（狀態(tài)停留比例值、狀態(tài)平均持續(xù)時(shí)間、切換次數(shù)）的差異，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果經(jīng)過(guò)FDR校正。

（3）利用SPSS軟件對(duì)動(dòng)態(tài)功能連接指標(biāo)中的平均停留時(shí)間、時(shí)間分?jǐn)?shù)、轉(zhuǎn)換次數(shù)臨床資料評(píng)分進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1. 一般資料及量表評(píng)估

本研究納入年齡、性別、教育程度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的MwoA患者和健康志愿者作為研究對(duì)象，2組一般資料比較見(jiàn)表1。MwoA患者病程為（7.3±3.1）年，VAS評(píng)分、HIT-6評(píng)分分別為（6.5±2.2）分、（52.02±11.35）分

表1 入組受試者人口學(xué)特征

2. 受試者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)成分空間分布

本研究所選取的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)由IC11（楔葉）、IC29（眶部額中回）、IC31（楔前葉）、IC46（角回）組成，視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)由IC6（舌回）、IC9（距狀裂周?chē)べ|(zhì)）、IC30（梭狀回）、IC32（枕中回）所組成。見(jiàn)圖1。

圖1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)獨(dú)立成分（IC）空間位置IC6：舌回；IC9：距狀裂周?chē)?；IC11：楔葉；IC29：眶部額中回；IC30：梭狀回；IC31：楔前葉；IC32：枕中回；IC46：角回。

3. 動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)出現(xiàn)的人數(shù)及持續(xù)時(shí)間占比

2組受試者感興趣的網(wǎng)絡(luò)之間存在4種狀態(tài)的功能連接，MwoA患者4種state時(shí)間占比為40.08%、23.79%、18.45%、17.66，出現(xiàn)的人數(shù)分別為41、32、32、21。HC組4種state時(shí)間占比為33.64%、25.83%、21.81%、18.70%，出現(xiàn)的人數(shù)為39、34、28、32。見(jiàn)圖2。

圖2 MowA患者（A～D）和健康志愿者（E～H）4種網(wǎng)絡(luò)連接狀態(tài)出現(xiàn)次數(shù)及時(shí)間狀態(tài)占比

4. 狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)成分動(dòng)態(tài)功能連接強(qiáng)度差異

State 3成分連接強(qiáng)度存在組間差異，相較于健康志愿者，MwoA患者視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)dFC降低，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)dFC無(wú)異常，同時(shí)視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)成分之間dFC以降低為主要表現(xiàn)。見(jiàn)圖3。

圖3 網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度存在顯著差異的功能連接狀態(tài)（state 2）及獨(dú)立成分（IC）色柱顯示綠色、黃色、紅色為正性功能連接；藍(lán)色為負(fù)性功能連接。

5. 相關(guān)性分析

MwoA患者state 1持續(xù)時(shí)間與HIT-6評(píng)分具有正相關(guān)，轉(zhuǎn)化次數(shù)與病程具有負(fù)相關(guān)，余未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)圖4。

圖4 相關(guān)分析散點(diǎn)圖A. MwoA患者state 1持續(xù)時(shí)間與HIT-6評(píng)分呈正相關(guān)；B. MwoA患者轉(zhuǎn)化次數(shù)與病程呈負(fù)相關(guān)。

討論

本文基于ICA方法挑選網(wǎng)絡(luò)成分，ICA是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)性，不需要先驗(yàn)假設(shè)，提供面向數(shù)據(jù)的結(jié)果。既往研究認(rèn)為無(wú)先兆偏頭痛患者多涉及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)改變，但在視覺(jué)癥狀的反復(fù)刺激下MowA患者視覺(jué)皮質(zhì)中的舌回、梭狀回等相關(guān)區(qū)域活動(dòng)異常、皮質(zhì)體積發(fā)生改變［4］。動(dòng)態(tài)功能連接較靜態(tài)功能連接多了時(shí)間屬性，能更好反映出與疾病相關(guān)的信息［5］。雖然目前動(dòng)態(tài)功能連接技術(shù)關(guān)注了視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的異常、對(duì)于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)之間動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)探討較少，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)異?？赡転闊o(wú)先兆偏頭痛患者特有的影像學(xué)標(biāo)志。故本文采用ICA方法挑選出默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)，在此基礎(chǔ)上采用動(dòng)態(tài)功能連接中滑動(dòng)時(shí)間窗技術(shù)分析MwoA患者網(wǎng)絡(luò)成分。本研究發(fā)現(xiàn)MwoA患者state 1停留時(shí)間長(zhǎng)，并且與HIT-6評(píng)分具有正相關(guān)性。State 2是2組受試者存在動(dòng)態(tài)功能連接強(qiáng)度差異的狀態(tài)。轉(zhuǎn)化次數(shù)與病程具有負(fù)相關(guān)性。

state 1是MwoA患者靜息狀態(tài)下主要的腦活動(dòng)表現(xiàn)，以?xún)?nèi)部模塊化程度、網(wǎng)絡(luò)間傳遞效率降低為表現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)弱連接狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)MwoA患者state 1停留時(shí)間長(zhǎng)，其狀態(tài)持續(xù)時(shí)間與HIT-6評(píng)分具有相關(guān)性。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是高度有序的功能網(wǎng)絡(luò)，在靜息狀態(tài)活動(dòng)增強(qiáng)，負(fù)責(zé)靜息狀態(tài)下記憶、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)注意等基本認(rèn)知功能，其中楔前葉為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，以楔前葉為代表的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)低強(qiáng)度的連接狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間逗留，增加外界刺激信息的敏感性，導(dǎo)致偏頭痛患者易受外界因素引起疼痛發(fā)作［6-7］。視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)由舌回、枕中回、顳中回等腦區(qū)組成，參與視覺(jué)信息處理、維持默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)平衡等功能。持續(xù)性偏頭痛發(fā)作形成大腦視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)持續(xù)弱連接狀態(tài)的重組模式，改變疼痛的感知過(guò)程，產(chǎn)生MwoA患者視覺(jué)空間記憶障礙、畏光、認(rèn)知功能受損的問(wèn)題［8］。既往文獻(xiàn)報(bào)道MwoA患者視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的dFC降低，MwoA患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)間的連接強(qiáng)度增高與臨床癥狀緩解相關(guān)，視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的異常dFC改變可能是MwoA患者的顯著特征［9-10］。HIT-6用于評(píng)價(jià)頭痛對(duì)患者工作、家庭、社會(huì)活動(dòng)的影響。state 1持續(xù)時(shí)間與頭痛影響測(cè)試（HIT-6）分值具有正相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)MwoA患者以視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)弱連接狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間停留為特征表現(xiàn)，是患者認(rèn)知、視覺(jué)功能受損的體現(xiàn)。

state 2是2組受試者所感興趣的網(wǎng)絡(luò)成分中動(dòng)態(tài)功能連接強(qiáng)度具有組間差異的狀態(tài)。較HC組，MwoA患者表現(xiàn)為視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)梭狀回、舌回、枕中回dFC強(qiáng)度低，視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)中舌回、梭狀回和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)楔葉、眶部額中回、角回之間的低強(qiáng)度dFC，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)無(wú)異常改變。梭狀回和舌回位于視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)重要組成部分，在視空間感知、情緒認(rèn)知、整合外界視覺(jué)信息中發(fā)作重要作用，梭狀回和舌回之間存在解剖和功能上的連接，研究表明梭狀回和舌回的表面積減少與青年焦慮、抑郁評(píng)分呈現(xiàn)相關(guān)性［11］。本研究納入的MwoA患者梭狀回與舌回的dFC低強(qiáng)度，可能因MwoA患者焦慮、抑郁等負(fù)性心理活動(dòng)引起。MwoA患者發(fā)作間期的舌回和梭狀回間dFC低強(qiáng)度可能會(huì)降低視覺(jué)信息處理速度，形成視覺(jué)皮質(zhì)視覺(jué)過(guò)載的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致光敏性強(qiáng)，疼痛閾值低，誘發(fā)疼痛現(xiàn)象的產(chǎn)生。楔葉是默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)重要集散節(jié)點(diǎn)，參與記憶、空間注意、社會(huì)交往、焦慮情緒調(diào)節(jié)［12］。角回是視覺(jué)語(yǔ)言中樞，參與注意力、語(yǔ)義處理、記憶檢索等認(rèn)知功能［13］。視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)中梭狀回與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)角回、楔葉dFC強(qiáng)度低，提示MwoA患者存在視覺(jué)空間記憶受損、視覺(jué)認(rèn)知障礙。眶部額中回屬于額葉中最活躍的腦區(qū)，負(fù)責(zé)工作記憶、行為決策等功能［14］?？纛~中回與視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)dFC強(qiáng)度增強(qiáng)，可能因?yàn)镸woA患者視覺(jué)通路遭到破壞，代償引起視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)與眶額中回之間dFC高強(qiáng)度連接，減少因視覺(jué)信息傳輸功能缺陷帶來(lái)的生理改變。本研究并未發(fā)現(xiàn)MwoA患者DMN內(nèi)存在異常dFC連接，考慮可能的原因是受試者均為門(mén)診患者，癥狀較輕，病程較短，今后研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。本研究的轉(zhuǎn)化次數(shù)與MowA患者的病程呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化次數(shù)可以反映認(rèn)知的靈活性，結(jié)果證實(shí)MwoA患者認(rèn)知能力受到損害，MwoA患者可能以視覺(jué)空間相關(guān)腦區(qū)受損為早期認(rèn)知功能受損的表現(xiàn)［15］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)基于獨(dú)立成分分析的dFC方法探究MwoA患者DMN與VN之間以長(zhǎng)時(shí)間弱連接狀態(tài)為主要異常表現(xiàn)，MwoA患者可能以視覺(jué)空間記憶障礙為早期的認(rèn)知損傷。MwoA患者存在認(rèn)知功能損害，可能以視覺(jué)認(rèn)知損害為早期表現(xiàn)。