張一銘 胡穎 謝禎暉 孫雅文 韓旭 汪耀 裘雅各 周滟

皮質(zhì)下缺血性小血管?。╯ubcortical ischemic vascular disease， SIVD）是導(dǎo)致皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙（subcortical vascular cognitive impairment， sVCI）的主要腦血管疾病之一，其中約有45%的中老年癡呆可歸因于SIVD［1］。目前，血管性癡呆的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制仍未完全厘清，一些關(guān)于SIVD機(jī)制的研究認(rèn)為，SIVD所導(dǎo)致的大腦病變會通過破壞結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)來影響認(rèn)知［2］，某些關(guān)鍵腦區(qū)的功能改變可能有助于解釋sVCI患者的異質(zhì)性神經(jīng)心理學(xué)改變。

目前人腦體積的磁共振分析，一般采用基于體素的形態(tài)學(xué)測量（voxel-based morphometry， VBM）技術(shù)［3］，然而由于人腦結(jié)構(gòu)存在個體化差異，VBM技術(shù)的全腦標(biāo)準(zhǔn)化可能造成后處理數(shù)據(jù)與實(shí)際腦區(qū)體積存在偏差。本研究結(jié)合SIVD的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)，嘗試采用腦區(qū)占全腦比，計算不同認(rèn)知損害程度SIVD患者的腦區(qū)體積占腦比，并計算差異腦區(qū)的功能連接，以及上述二者與認(rèn)知評分之間的相關(guān)性，旨在為血管性認(rèn)知功能障礙的早期診斷、認(rèn)知損害預(yù)測提供更多的影像學(xué)依據(jù)。

方法

1. 研究對象

從仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科卒中預(yù)防門診招募198名SIVD患者，受試者入組評定由2位高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。sVCI組納入標(biāo)準(zhǔn)：①本人或其照顧者認(rèn)為存在主觀認(rèn)知損害問題；②在常規(guī)MRI提示皮質(zhì)下或腦室旁腔隙性梗塞和腦白質(zhì)病變；③能夠配合全套神經(jīng)心理學(xué)檢查；④未服用影響認(rèn)知功能藥物；⑤受教育年數(shù)≥6年。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血；皮質(zhì)和/或皮質(zhì)下非腔隙性腦梗死；分水嶺區(qū)腦梗死；其他原因?qū)е碌陌踪|(zhì)病變（例如多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病等）；神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ　⑴两鹕〉龋?；正常顱壓腦積水、酒精性腦病、甲狀腺功能低下等。受試者受教育年限低于6年、嚴(yán)重抑郁（漢密爾頓抑郁量表評分≥18分），存在嚴(yán)重的幽閉恐懼癥、同時患有其他精神疾病或不能進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測試將被排除。為避免嚴(yán)重腦萎縮對fMRI數(shù)據(jù)處理的影響，該研究排除了嚴(yán)重腦萎縮的患者。最終，納入sVCI患者133例作為患者組，并根據(jù)認(rèn)知損害的程度，將sVCI患者分為輕度認(rèn)知損害組（mild cognitive impairment， MCI）107例、血管源性癡呆組（vascular dementia， VD）26例。各項(xiàng)認(rèn)知域評估均在正常范圍內(nèi)的SIVD患者65例作為對照組（no cognitive impairment， NCI）。

所有患者均為右利手，且無MRI檢查禁忌證。研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（編號：KY2020-157），所有受試者及其法定監(jiān)護(hù)人在MRI檢查前均已知悉該研究的目的，并簽署完整的書面知情同意書。

2. 研究方法

2.1 認(rèn)知功能評估

總體認(rèn)知功能評估采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）、簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination， MMSE）。另選取sVCI權(quán)重較大的2個認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行評估：注意-執(zhí)行功能評估采用交替連線試驗(yàn)A/B（trail-making test A/B， TMT-A/B）；記憶-學(xué)習(xí)功能評估采用聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)（auditory verbal learning test， AVLT），分析指標(biāo)包括AVLT短時延遲回憶（AVLT4）及AVLT長時延遲回憶（AVLT5）。

2.2 MRI檢查

使用高分辨率3.0 T磁共振掃描機(jī)（Signa HDxt，GE Medical System， Milwaukee， WI， USA）搭配標(biāo)準(zhǔn)頭線圈進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。所有受試者采用仰臥位、頭先進(jìn)的體位進(jìn)行磁共振掃描，時搭配泡沫頭墊減少頭動、搭配耳塞減少掃描噪聲所致聽力刺激。高分辨率3D T1WI結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)采集采用快速擾相梯度回波序列（fast spoiled gradient echo， FSPGR）。掃描參數(shù)：TR=5.5 ms，TE=1.7 ms，TI=450 ms，翻轉(zhuǎn)角=15°，層厚=1.0 mm，間隔=0 mm，視野=256 mm×256 mm，矩陣=256×256，層數(shù)=155。靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)采集，采用梯度回波平面成像（gradient echo planar imaging， GEEPI）序列，掃描層面平行前后聯(lián)合連線。掃描參數(shù)：TR=2000 ms，TE=30 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，層厚=4 mm，間隔=0 mm，視野=240 mm×240 mm，矩陣=64×64，層數(shù)=34。共采集220個時間點(diǎn)，掃描過程中要求受試者閉目平臥、保持清醒，盡量不做任何特定思維活動，平靜呼吸。

2.3 體積占全腦比數(shù)據(jù)處理

采用聯(lián)影智能uAI-腦結(jié)構(gòu)分割輔助分析系統(tǒng)，對3組受試者的3D-T1WI圖像進(jìn)行處理。處理過程包括重采樣到算法空間，去頭骨，分割后獲取左右腦模板、組織模板、腦區(qū)結(jié)構(gòu)模板，模板后處理，重采樣，量化算法結(jié)果獲得各腦區(qū)結(jié)構(gòu)體積及體積占全腦比。

2.4 功能連接分析

（1）數(shù)據(jù)預(yù)處理：在MatlabR2016b平臺上使用DPABI軟件（http：//rfmri.org/dpabi）對靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。包括DICOM格式轉(zhuǎn)換，去除前10個時間點(diǎn)、時間及頭動校正、配準(zhǔn)及空間標(biāo)準(zhǔn)化、重采樣（3 mm×3 mm×3 mm）、去除線性漂移及濾波（0.01～0.08 Hz）。同時計算幀位移量，并利用回歸的方法去除其影響。

（2）靜息態(tài)功能連接分析：選取體積占全腦比存在差異的2個腦區(qū)即左側(cè)丘腦（left thalamus）、右側(cè)尾狀核（right caudate nucleus），作為感興趣區(qū)（ROI），計算各個ROI的時間序列的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，最后進(jìn)行Fisherz變換以提高正態(tài)性。

3. 統(tǒng)計學(xué)分析

人口統(tǒng)計學(xué)和認(rèn)知評分的組間比較，采用SPSS 26.0（IBM Corporation，Armonk，NY，USA）進(jìn)行單因素方差分析，性別的組間差異采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，年齡作為偏相關(guān)因素予以去除（P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義）。組間腦區(qū)占腦比、組間腦區(qū)靜息態(tài)功能連接差異采用單因素方差分析，進(jìn)一步事后比較進(jìn)行組間兩兩比較。將3組患者占全腦比顯示顯著差異的腦區(qū)、靜息態(tài)功能連接強(qiáng)度分別與認(rèn)知評分進(jìn)行偏相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1. 各組基本資料比較

NCI、MCI、VD這3組間性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.148＞0.05），認(rèn)知量表評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

表1 SIVD患者一般臨床資料及量表評分

2. 腦區(qū)占腦比的差異

不同認(rèn)知狀態(tài)的SIVD患者，左側(cè)丘腦與右側(cè)尾狀核體積占全腦比存在差異。VD組左側(cè)丘腦占腦比較NCI、MCI組均小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MCI組右側(cè)尾狀核占腦比較NCI組大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2和圖1。

圖1 不同認(rèn)知狀態(tài)的SIVD患者全腦占比差異腦區(qū)示意圖1為左側(cè)丘腦；2為右側(cè)尾狀核。

表2 SIVD患者腦區(qū)體積占比的比較結(jié)果

3. 感興趣區(qū)間靜息態(tài)功能連接的差異

VD組左側(cè)丘腦與右側(cè)尾狀核之間的靜息態(tài)功能連接強(qiáng)度較MCI組存在顯著性減弱。NCI組與其他2組間未發(fā)現(xiàn)顯著的靜息態(tài)功能連接強(qiáng)度差異，見表3。

表3 SIVD患者左側(cè)丘腦與右側(cè)尾狀核功能連接強(qiáng)度的比較結(jié)果

4. 相關(guān)性分析

將NCI、MCI、VD 3組受試者的ROI占腦比分別與其注意-執(zhí)行功能評分、記憶-學(xué)習(xí)功能評分進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示NCI組中左側(cè)丘腦體積比與短時延遲回憶AVLT4、長時延遲回憶AVLT5評分呈正相關(guān)（r=0.28，P=0.04；r=0.26，P=0.05），MCI組中左側(cè)丘腦體積比與短時延遲回憶AVLT4呈正相關(guān)（r=0.19，P=0.05），與注意-執(zhí)行功能TMT-A呈負(fù)相關(guān)（r=-0.22，P=0.03），見圖2。

圖2 NCI組（上）、MCI組（下）左側(cè)丘腦體積比與AVLT4（A、C）、AVLT5（B）及TMT-A（D）評分的相關(guān)性AVLT4：聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)（AVLT）短時延遲回憶；AVLT5：AVLT長時延遲回憶；TMT-A：交替連線試驗(yàn)A。

討論

目前sVCI的發(fā)病機(jī)制并未完全明確，其診斷主要依賴臨床認(rèn)知特征評分結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，然而臨床認(rèn)知評估耗時長、效率低，且疾病的認(rèn)知損害存在明顯個體異質(zhì)性。結(jié)合磁共振新的檢查技術(shù)和分析方法能為sVCI的臨床診斷提供可視化、量化的影像學(xué)工具，提高臨床診斷效能［4］。

近年來較多學(xué)者對SVCI的影像標(biāo)志物進(jìn)行了深入研究。如靜息態(tài)fMRI［5］分析sVCI患者功能連接變化，發(fā)現(xiàn)患者后扣帶回與前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、尾狀核、旁中央小葉等腦區(qū)的功能連接明顯受損。彌散張量成像研究發(fā)現(xiàn)，血管性MCI和VD患者的全腦認(rèn)知表現(xiàn)與大腦半球內(nèi)、半球間及丘腦-皮質(zhì)等部位的白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)改變明顯相關(guān)［6］。磁敏感加權(quán)成像提示血管異常、腦微出血灶與認(rèn)知功能損害存在密切相關(guān)［7］。定量磁化率則能定量地發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙與尾狀核、殼核、齒狀核等腦區(qū)內(nèi)的區(qū)域性鐵沉積存在相關(guān)［8］。本研究分析不同認(rèn)知損害SIVD患者的腦區(qū)占腦比差異，比較ROI間功能連接差異，并與認(rèn)知評分進(jìn)行相關(guān)性分析，以期獲得對認(rèn)知受損具有重要意義的腦區(qū)，并探索sVCI認(rèn)知損害產(chǎn)生及進(jìn)展的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同認(rèn)知狀態(tài)的SIVD患者左側(cè)丘腦、右側(cè)尾狀核的占全腦比差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

VD組左側(cè)丘腦體積占全腦比最小。Wang等［9］針對腦小血管病患者的研究發(fā)現(xiàn)，存在白質(zhì)高信號的患者丘腦部分亞區(qū)灰質(zhì)體積減少，與本研究結(jié)果存在一致性。同時，在其他認(rèn)知功能退行性疾病中也發(fā)現(xiàn)丘腦體積縮小現(xiàn)象［10］。丘腦作為神經(jīng)沖動傳輸?shù)臉屑~，與皮質(zhì)高級神經(jīng)結(jié)構(gòu)形成環(huán)路參與眾多神經(jīng)活動調(diào)節(jié)［11］，丘腦損傷可導(dǎo)致多條神經(jīng)環(huán)路功能障礙，并產(chǎn)生特定的認(rèn)知受損表現(xiàn)。皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦環(huán)路的結(jié)構(gòu)破壞，與神經(jīng)退行性疾病認(rèn)知障礙及癡呆的產(chǎn)生有相關(guān)性［12］。丘腦-前額葉皮質(zhì)的異常投射可能會導(dǎo)致情感、認(rèn)知功能以及信息處理速度受損［13］。

本研究還發(fā)現(xiàn)MCI組右尾狀核占腦比大于NCI組。既往一項(xiàng)針對阿爾茨海默病患者腦體積的研究同樣觀察到尾狀核增大現(xiàn)象，且推測尾狀核體積增加可能對海馬功能下降起補(bǔ)償作用［14］。基底節(jié)區(qū)同樣參與構(gòu)成許多具有情感、動機(jī)、聯(lián)想和認(rèn)知功能的神經(jīng)環(huán)路，包含尾狀核在內(nèi)的紋狀體接收皮質(zhì)區(qū)域的沖動傳入，并在整合后投射到與運(yùn)動計劃有關(guān)的額葉區(qū)域［11］?；坠?jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路揭示了眼球運(yùn)動環(huán)路、前額葉環(huán)路和扣帶環(huán)路的功能細(xì)分，這些環(huán)路在注意力、學(xué)習(xí)和行為引導(dǎo)規(guī)則強(qiáng)化方面發(fā)揮重要作用［15］。

本研究存在一些局限性：首先，本研究為橫斷面研究，沒有縱向分析SIVD患者認(rèn)知障礙的進(jìn)展導(dǎo)致的腦區(qū)占腦比和功能連接的改變；其次，本研究雖然發(fā)現(xiàn)了VD組左側(cè)丘腦與右側(cè)尾狀核之間功能連接強(qiáng)度的下降，但未探查到與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，故還需再進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和豐富分析手段加以研究。

綜上，本研究結(jié)果提示不同認(rèn)知損害程度SIVD患者存在左側(cè)丘腦與右側(cè)尾狀核體積的差異，丘腦體積改變可能與SIVD患者特定的認(rèn)知領(lǐng)域功能損害有關(guān)，這可為今后預(yù)測SIVD患者認(rèn)知功能損害加劇的危險因素研究奠定一定的解剖學(xué)及功能影像學(xué)基礎(chǔ)。