丁曉娟 鄒曉華 張紅梅

〔摘要〕 目的 探討甘露消毒丹聯(lián)合退黃湯治療慢加急性肝衰竭濕熱蘊結(jié)證患者的臨床療效。方法 選擇安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院就診的慢加急性肝衰竭患者74例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各37例，兩組均給予西藥常規(guī)治療，對照組患者給予退黃湯灌腸治療，觀察組在對照組基礎上給予甘露消毒丹口服治療，水煎服400 mL，日1劑，分早晚2次，飯后溫服各200 mL，連續(xù)治療8周。觀察兩組治療前后臨床療效;進行中醫(yī)證候評分;檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）、白蛋白（albumin， ALB）以及總膽紅素（total bilirubin， TBIL）評價肝功能;檢測凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、凝血酶原活動度（prothrombin time activity， PTA）評價凝血功能;腹部彩超檢查肝右葉厚度、門靜脈內(nèi)徑和膽囊壁厚度。結(jié)果 治療后觀察組總有效率91.89%，顯著高于對照組的70.27%（P<0.05）。治療后兩組中醫(yī)證候評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）。治療后兩組ALT、AST、TBIL指標均較治療前降低，ALB較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療后兩組PT指標均較治療前降低，兩組PTA指標均較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療后兩組門靜脈內(nèi)徑、膽囊壁厚度均較治療前降低，肝右葉厚度較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論 甘露消毒丹聯(lián)合退黃湯治療慢加急性肝衰竭患者具有一定臨床療效。

〔關鍵詞〕 甘露消毒丹;退黃湯;慢加急性肝衰竭;濕熱蘊結(jié)證;肝功能;凝血功能

〔中圖分類號〕R285.5? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2023.06.013

〔Abstract〕 Objective To investigate the clinical efficacy of Ganlu Xiaodu Pellet combined with Tuihuang Decoction in treating acute-on-chronic liver failure （ACLF） of damp heat pattern. Methods Totally 74 patients with ACLF were selected from the First Hospital of Anhui University of Chinese Medicine. Then， they were divided into control group and observation group， with 37 cases in each group according to random number table method. Both groups were given conventional western medicine treatment. The control group received Tuihuang Decoction enema， while the observation group was administered with Ganlu Xiaodu Pellet on the basis of control group， with the warm decoction of 200 mL ante cibum and 200 mL post cibumor， for 8 consecutive weeks. The clinical efficacy of two groups before and after treatment were observed to determine TCM pattern scores. The liver function was evaluated by measuring alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， albumin （ALB） and total bilirubin （TBIL）. The coagulation function was tested by inspecting? prothrombin time （PT）， and prothrombin time activity （PTA）. The thickness of right liver lobe， portal vein diameter， and gallbladder wall thickness were checked by abdominal color ultrasound. Results After treatment， the total effective rate of observation group was 91.89%， notably higher than 70.27% of control group （P<0.05）. After treatment， TCM pattern scores of both groups were lower than those before treatment， and those of observation group were lower than those of control group （P<0.05）. After treatment， the indexes of ALT， AST and TBIL of? two groups were lower than those before treatment， and the ALB was higher than that before treatment， and the those of observation group were better than those of? control group （P<0.05）. After treatment， PT indexes in both groups were lower than those before treatment， PTA indexes in both groups were higher than those before treatment， and observation group showed better than control group （P<0.05）. After treatment， the portal vein diameter and gallbladder wall thickness of both groups decreased， while the thickness of right liver lobe increased， and observation group demonstrated better than control group （P<0.05）. Conclusion Ganlu Xiaodu Pellet combined with Tuihuang Decoction showed some clinical efficacy in treating ACLF patients.

〔Keywords〕 Ganlu Xiaodu Pellet; Tuihuang Decoction; acute-on-chronic liver failure; damp heat pattern; liver function; coagulation function

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure， ACLF）是一種在慢性肝病基礎上發(fā)生肝功能急性失代償?shù)呐R床綜合征，其特征是不同的器官衰竭組合導致短期高死亡率，患者皮膚黃染加深，尿色進行性加深，出現(xiàn)嚴重凝血障礙及消化道癥狀[1]。世界范圍內(nèi)，肝硬化患者社會負擔加重，肝臟從纖維化到肝硬化、失代償及危重疾病進展是導致ACLF患者死亡的主要原因[2]。ACLF在住院患者中具有很高的短期死亡率，其90 d內(nèi)死亡率為40%～60%[3]。根據(jù)最近的研究發(fā)現(xiàn)，ACLF的患病率估計在肝硬化住院患者中占20%～35%[4]。ACLF患者治療主要以病因治療、維持電解質(zhì)平衡、補充白蛋白及相關保肝治療為主，取得一定臨床療效，但生存率較低[5]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療在治療ACLF患者中療效顯著，可有效提高患者生存率，安全性較高[6-7]。中醫(yī)學認為，本病屬于“黃疸”等病范疇，患者久病脾胃損傷，不能運化痰濕，痰濕邪氣久則化熱，濕熱邪氣困阻脾胃，熏蒸肝膽，肝膽疏泄失常，膽液不循常道，膽汁外溢發(fā)為本病。因此，本病治療以清熱解毒、利濕化濁為治則。本研究選用甘露消毒丹聯(lián)合退黃湯治療ACLF，報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2021年1月至2022年9月于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院就診的ACLF患者74例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各37例。兩組治療過程未出現(xiàn)剔除及脫落現(xiàn)象，兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究通過安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批（倫理號：2021AH-14）。

1.2? 診斷標準

1.2.1? 西醫(yī)診斷標準? 符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[8]ACLF西醫(yī)診斷標準：早期嚴重消化道癥狀;黃疸進行性加深[總膽紅素（total bilirubin， TBIL）≥171 μmol/L];出血傾向[30%<凝血酶原活動度（prothrombin time activity， PTA）≤40%]，無并發(fā)癥及其他肝外器官衰竭;中期：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase， ALT）和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）快速下降，TBIL持續(xù)上升，出血表現(xiàn)明顯，20%

1.2.2? 中醫(yī)辨證標準? 符合《慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[9]濕熱蘊結(jié)辨證標準：身目俱黃，頭重身困，胸悶腹脹，惡心嘔吐，身熱乏力，大便黏滯，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)或滑。

1.3? 納入標準

（1）符合ACLF西醫(yī)診斷標準;（2）符合濕熱蘊結(jié)中醫(yī)辨證標準;（3）年齡18～65歲;（4）患者自愿簽署知情同意書。

1.4? 排除標準

（1）ACLF患者保守治療無效，需盡快行肝移植治療;（2）Ⅲ度以上肝性腦病患者，呼吸衰竭需行氣管插管治療，腎衰竭需行血液透析治療;（3）合并膿毒血癥、食管胃底靜脈曲張破裂出血;（4）重度貧血、嚴重凝血功能障礙、溶血性黃疸、原發(fā)性肝癌或其他惡性腫瘤患者;（5）治療藥物過敏或精神意識障礙患者或有肺結(jié)核等其他傳染病患者;（6）近3個月服用過保肝等藥物治療或參加過其他臨床研究。

1.5? 剔除標準

（1）治療過程中未能按時服用藥物治療;（2）治療過程出現(xiàn)嚴重不良反應或患者死亡需退出治療;（3）患者主動退出治療或參與其他臨床研究或失訪。

1.6? 治療方法

對照組：臥床休息，祛除病因，給予腸內(nèi)營養(yǎng)、抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂、補充人血白蛋白、利尿、降氨及保肝藥物治療等西醫(yī)常規(guī)對癥支持治療。給予退黃湯灌腸，組方：茵陳30 g，烏梅、赤芍、蒲公英各20 g，厚樸、大黃各12 g。于煎藥室煎制200 mL，使用一次性灌腸器進行灌腸，溫度在40 ℃左右，保留1 h，每日1劑，每晚灌腸1次。

觀察組：在對照組基礎上給予甘露消毒丹加減治療，組方：滑石、黃芩、川貝母、連翹各18 g，薄荷15 g，炒白術、黨參、蒼術各12 g，石菖蒲、木通、射干、廣藿香、茵陳各9 g，白豆蔻、沙參、麥冬各6 g。水煎服400 mL，每日1劑，分早晚兩次飯后溫服各200 mL。兩組連續(xù)治療8周。

1.7? 觀察指標

1.7.1? 臨床療效? 依據(jù)參考文獻[10-11]制定療效標準，顯效：身目俱黃，頭重身困，胸悶腹脹，惡心嘔吐，身熱乏力癥狀顯著減輕，血清ALT、AST、TBIL水平及中醫(yī)證候評分較前降低≥70%;有效：身目俱黃，頭重身困，胸悶腹脹，惡心嘔吐，身熱乏力癥狀有所減輕，血清ALT、AST、TBIL水平及中醫(yī)證候評分較前降低50%～70%;無效：身目俱黃，頭重身困，胸悶腹脹，惡心嘔吐，身熱乏力癥狀無改變，血清ALT、AST、TBIL水平及中醫(yī)證候評分較前降低<50%。

總有效率=（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.7.2? 中醫(yī)證候評分? 評分標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]：身目俱黃，頭重身困，胸悶腹脹，惡心嘔吐，身熱乏力，依據(jù)無、輕、中、重計分0、2、4、6分。

1.7.3? 實驗室指標? 治療前后采集空腹靜脈血5 mL，離心取上層血清，采用全自動生化分析儀測定肝功能水平，采用全自動凝血分析儀測定凝血指標。

1.7.4? 腹部彩超指標? 治療前后于本院彩超室進行腹部彩超，測量肝右葉厚度、門靜脈內(nèi)徑、膽囊壁厚度。

1.8? 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行分析，本研究計量資料符合正態(tài)分布且方差齊，以“x±s”表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以“例（%）”表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組臨床療效比較

治療后觀察組總有效率91.89%，顯著高于對照組的70.27%（P<0.05）。詳見表2。

2.2? 中醫(yī)證候評分

治療前，兩組中醫(yī)證候評分差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組中醫(yī)證候評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P<0.05）。詳見表3。

2.3? 兩組肝功能指標比較

治療前，兩組肝功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組ALT、AST、TBIL指標均較治療前降低，ALB較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。詳見表4。

2.4? 兩組凝血功能指標比較

治療前，兩組凝血功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組PT指標均較治療前降低，兩組PTA指標均較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。詳見表5。

2.5? 兩組腹部彩超結(jié)果比較

治療前，兩組腹部彩超結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組門靜脈內(nèi)徑、膽囊壁厚度均較治療前降低，肝右葉厚度較治療前升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。詳見表6。

3 討論

中醫(yī)學認為，本病屬于“黃疸”“臌脹”等病范疇，甘露消毒丹為治療溫病濕熱時疫經(jīng)典方劑，臨床上廣泛用于治療濕熱型肝系疾病[12-13]。方中滑石、黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，配合茵陳清利濕熱、退黃，直達濕熱病機，共為君藥。濕熱阻遏氣機，方中廣藿香、白豆蔻、薄荷及菖蒲既可行氣寬中，又可化濕悅脾，氣暢濕去;加之木通清利小便，使?jié)駸嵝皻鈴男”愣?，助君藥增強藥力，共為臣藥。濕熱邪氣困擾清陽，清陽不升則頭重身困，胸悶腹脹，佐以白術、黨參、蒼術益氣健脾，脾胃升清，清陽得升則諸癥緩解;加用連翹、射干、浙貝母以清熱解毒、散結(jié)消腫、解毒散邪;沙參、麥冬養(yǎng)陰生津，防止解毒清熱太過傷及陰液?？v觀全方，清熱利濕，兩者兼顧，且以芳香之藥行氣健脾，清陽得升，寓氣行則濕化之義;佐以清熱解毒、顧護陰液，諸癥自除。

中醫(yī)學認為“黃疸”治療為化濕邪，可通過通利腑氣，使?jié)駸嵯滦?。本研究采用退黃湯灌腸治療，退黃湯為自擬方，吳又可云“退黃以大黃為專功”，方中茵陳合大黃共用退黃效果較佳，加之厚樸行氣寬中，使?jié)駸嵝皻庀滦卸?，赤芍活血化瘀、蒲公英清熱解毒，可增強祛濕除熱之功，烏梅養(yǎng)陰生津，防止全方瀉下太過傷及陰液。本研究退黃湯灌腸與甘露消毒丹內(nèi)服連用，內(nèi)外合治可有效改善身目俱黃等臨床癥狀，臨床療效確切。

ALT、AST、TBIL為評價肝功能的重要指標[14]，ALB由肝臟合成，ALB水平體現(xiàn)了患者的肝功能和全身營養(yǎng)狀況[15]。ACLF患者可見ALT、AST、TBIL顯著增加，而ALB水平下降;肝損害患者多伴有PT延長，PTA下降，提示肝臟合成、儲備功能下降[16]。彩超結(jié)果是評價肝體積的重要指標，肝損害患者肝組織變薄，肝右葉厚度減小，門靜脈內(nèi)徑增寬，膽囊壁厚度增加[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，甘露消毒丹聯(lián)合退黃湯治療可改善患者肝功能及凝血功能，腹部彩超結(jié)果較治療前顯著改善。一方面甘露消毒丹將肝膽濕熱邪氣祛除，肝主疏泄功能恢復可促進氣血津液運行及膽汁分泌，患者肝功能及凝血指標得以改善;本病的病機為濕與熱，濕邪可阻礙氣機，易傷陽氣，其性重濁黏滯趨下，甘露消毒丹中木通通利小便，使?jié)裥皬男”愣?，廣藿香、薄荷可行氣寬中，使中焦氣機得暢。退黃湯中大黃與厚樸可瀉熱通便，通過灌腸瀉下使?jié)駸嵝皻鈴拇蟊愣?。濕熱邪氣祛除則疾病向愈，可一定程度上改善肝功能及凝血功能。另一方面，茵陳有效成分茵陳黃酮可以保護肝細胞膜，作用于肝代謝酶，減少肝損傷，保護肝臟微循環(huán)，達到保護肝功能治療的目的[18];茵陳的揮發(fā)油還可發(fā)揮抗氧化、清除乙醛的作用，提高肝功能，增強肝的抗損傷能力[19-20]。大黃有效成分蒽醌類化合物可改善受損肝細胞的增殖活性，抑制體內(nèi)四氧化碳引發(fā)的肝功能異常，降低ALT、AST等相關肝功能指標，從多方面、多環(huán)節(jié)防止肝細胞壞死[21-22]。黃芩有效成分黃芩苷可通過相關激酶信號通路減輕肝損傷，還可抑制肝星狀細胞的增殖、凋亡與侵襲，通過體外抑制肝癌細胞生長，改善肝功能[23-24]。

綜上所述，甘露消毒丹聯(lián)合退黃湯治療ACLF患者具有一定臨床療效，可降低患者中醫(yī)證候評分，提高肝功能。

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