商魯翔 張玉嬌 侯應(yīng)龍

吸煙是高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦卒中等多種心血管疾病的已知獨(dú)立危險(xiǎn)因素,戒煙已成為心血管疾病管理的重要質(zhì)量控制內(nèi)容[1]。目前臨床醫(yī)師對(duì)吸煙在心房顫動(dòng)(簡稱房顫)發(fā)生、發(fā)展過程中的作用認(rèn)識(shí)不足,在房顫患者的臨床管理中普遍缺乏戒煙管理。筆者擬對(duì)吸煙與房顫的相關(guān)研究做一綜述,以期提高醫(yī)患雙方對(duì)此的認(rèn)識(shí),為房顫防控提供理論依據(jù)。

1 吸煙與房顫發(fā)生的關(guān)系

上世紀(jì)90年代,隨訪時(shí)間長達(dá)38年的Framingham 心臟研究結(jié)果顯示與未吸煙者相比,多因素調(diào)整后男性吸煙者發(fā)生房顫的比值比(OR 值)為1.1、女性為1.4,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。隨后另兩項(xiàng)著名大型隊(duì)列研究即鹿特丹研究(Rotterdam study)[3]和社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)(ARIC)研究[4]顯示在歐美人群中吸煙增加房顫風(fēng)險(xiǎn)。鹿特丹研究納入5 668例調(diào)查對(duì)象、平均隨訪7.2年,結(jié)果顯示與從不吸煙者相比,當(dāng)前吸煙者和既往吸煙者的房顫風(fēng)險(xiǎn)均增加,其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR 值)分別為1.51和1.49(P＜0.05)[3]。ARIC 研究納入15 792例調(diào)查對(duì)象、平均隨訪13.1年,結(jié)果顯示與從不吸煙者相比,當(dāng)前吸煙者和既往吸煙者調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比(HR 值)分別為2.05和1.32(P均＜0.05)[4]。來自亞洲人群的數(shù)據(jù)同樣得到類似的結(jié)論。一項(xiàng)納入15 221 例門診患者、平均隨訪2年的日本研究顯示,吸煙者(無論是否繼續(xù)吸煙)與新發(fā)房顫獨(dú)立相關(guān)(HR＝1.47,95%CI:1.09～2.00)[5]。另一項(xiàng)日本的全國性調(diào)查研究分析了286 876例20～39歲無心血管疾病史的青年人發(fā)生房顫的危險(xiǎn)因素,結(jié)果顯示吸煙是青年人群發(fā)生房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR＝1.34,95%CI:1.03～1.74)[6]。納入超過900萬人的韓國體檢數(shù)據(jù)庫的分析顯示,在所有年齡組中當(dāng)前吸煙者的新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[7]。國內(nèi)的一項(xiàng)納入了141 例老年陣發(fā)性房顫患者及140例非房顫患者的單中心病例對(duì)照研究顯示吸煙是老年陣發(fā)性房顫發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素(OR＝6.297,95%CI:2.836～13.980,P＜0.001)[8]。近期的一項(xiàng)大型薈萃分析納入了29項(xiàng)前瞻性研究系統(tǒng)探討了吸煙與房顫的劑量反應(yīng)關(guān)系,其結(jié)果顯示當(dāng)前吸煙者(RR＝1.32,95%CI:1.12～1.56)、既往吸煙者(RR＝1.09,95%CI:1.00～1.18)的房顫風(fēng)險(xiǎn)均升高;而與當(dāng)前吸煙者相比,已戒煙者的房顫風(fēng)險(xiǎn)較低[9]。同時(shí)吸煙與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加呈劑量依賴性相關(guān),隨著吸煙時(shí)間、累計(jì)吸煙量的增加,房顫風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。

由于既往研究多采用了問卷調(diào)查評(píng)估吸煙量,其結(jié)果容易受到偏倚、混雜因素的影響。近期一項(xiàng)研究使用血漿可替寧水平(尼古丁的代謝產(chǎn)物)評(píng)估吸煙者發(fā)生房顫風(fēng)險(xiǎn),該研究將血漿可替寧水平與自我報(bào)告的吸煙狀態(tài)相結(jié)合,將血漿可替寧水平＜85 nmol/L的自我報(bào)告從不吸煙者定義為不吸煙者,血漿可替寧水平＜85 nmol/L的自我報(bào)告的曾吸煙者定義為既往吸煙者,而將當(dāng)前吸煙者定義為血漿可替寧水平≥85 nmol/L的個(gè)體,無論他們自我報(bào)告的吸煙狀態(tài)如何,其結(jié)果顯示當(dāng)前吸煙(HR＝1.41,95%CI:1.09～1.83)而不是既往吸煙(HR＝1.03,95%CI:0.83～1.28)與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10]。

以上隊(duì)列研究顯示吸煙與房顫發(fā)生密切相關(guān),但受限于觀察性研究的限制,無法推斷吸煙和房顫因果關(guān)系。而隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)雖然可以解釋因果關(guān)系,但涉及倫理問題且樣本量大、研究成本較高。孟德爾隨機(jī)化是以孟德爾獨(dú)立分配定律為基礎(chǔ)進(jìn)行流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析的一種方法,可推斷暴露因素與結(jié)局之間的因果關(guān)系,能夠有效克服混雜和反向因果問題所導(dǎo)致的偏倚[11]。Lu等[12]從多達(dá)120萬人的樣本量的遺傳數(shù)據(jù)中獲取了與吸煙相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性作為工具變量,利用包括588 190例匯總統(tǒng)計(jì)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)數(shù)據(jù)檢驗(yàn)遺傳預(yù)測的吸煙與房顫的關(guān)系,其結(jié)果顯示開始吸煙的遺傳易感性與房顫風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),每增加1個(gè)單位的OR值為1.11(95%CI:1.06～1.16)。另一項(xiàng)發(fā)表在歐洲心臟病學(xué)雜志的孟德爾隨機(jī)化研究利用英國生物銀行、房顫聯(lián)盟的GWAS 匯總數(shù)據(jù),同樣顯示開始吸煙的遺傳易感性與房顫風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(OR＝1.18,95%CI:1.09～1.28),但調(diào)整了冠心病后,該關(guān)聯(lián)失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

根據(jù)以上研究,主動(dòng)吸煙應(yīng)視為房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,房顫的一級(jí)預(yù)防中應(yīng)重視戒煙管理。

2 被動(dòng)吸煙對(duì)房顫發(fā)生的影響

多項(xiàng)研究顯示,被動(dòng)吸煙可增加非吸煙者的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。來自Framingham 心臟研究的子代隊(duì)列數(shù)據(jù)顯示,兒童期二手煙暴露增加了成年期房顫風(fēng)險(xiǎn),父母吸煙每天增加一包,后代房顫發(fā)病率就會(huì)增加18%(HR＝1.18,95%CI:1.00～1.39)[14]。Health eHeart研究的橫斷面調(diào)查分析同樣顯示妊娠期和兒童期接觸二手煙與晚年發(fā)生房顫相關(guān),在妊娠期間父母吸煙(OR＝1.37,95%CI:1.08～1.73)、兒童時(shí)期與吸煙者同住(OR＝1.40,95%CI:1.10～1.79)均與房顫顯著相關(guān)[15]。來自以色列的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示,不吸煙的女性接觸二手煙與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(OR＝3.81,95%CI:2.02～7.18),而且累積暴露時(shí)間越長者的風(fēng)險(xiǎn)更高,若三個(gè)生命周期(兒童期、青春期、成年期)中均暴露于二手煙的未吸煙女性發(fā)生房顫的OR值 高 達(dá)9.14(95%CI:4.09～20.44)[16]。

3 吸煙誘發(fā)房顫的作用機(jī)制

煙草的有害成分可直接誘發(fā)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu),從而誘導(dǎo)房顫發(fā)生。早期一項(xiàng)病例對(duì)照研究測量了心臟手術(shù)患者的右心耳膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ蛋白表達(dá),結(jié)果顯示吸煙量與右房纖維化水平呈正相關(guān)(r＝0.311,P＜0.05)[17]。動(dòng)物試驗(yàn)顯示尼古丁給藥30天后受試犬的房顫易感性增加8～15倍,其機(jī)制與心房膠原蛋白表達(dá)及纖維化水平增加有關(guān),而體外試驗(yàn)進(jìn)一步顯示尼古丁可下調(diào)成纖維細(xì)胞miR-133和miR-590表達(dá),從而促進(jìn)TGF-β表達(dá),增加纖維產(chǎn)生[18]。此外尼古丁還可以通過阻斷內(nèi)向整流鉀離子通道、降低瞬時(shí)外向鉀電流,從而延長心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程、增加心律失常易感性[19]。但煙草其他化學(xué)成分對(duì)房顫易感性的作用仍需要更多研究。

吸煙致房顫的間接作用表現(xiàn)為誘發(fā)高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺疾病等疾病發(fā)生,而這些疾病是房顫的病因和危險(xiǎn)因素。吸煙通過影響血脂水平、破壞血管內(nèi)皮功能、激活氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、血栓形成從而加速血管動(dòng)脈硬化,通過增加兒茶酚胺釋放、促進(jìn)冠狀動(dòng)脈收縮從而增加心肌缺血,最終導(dǎo)致缺血性心臟病、心力衰竭[19]。此外長期吸煙會(huì)降低吸煙者肺功能、導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病。近期一項(xiàng)納入21 349例接受肺功能測定者的全國性研究顯示,肺功能受限或阻塞的參與者的房顫風(fēng)險(xiǎn)是肺功能正常的參與者的1.49倍和1.42倍[20]。

4 吸煙影響房顫患者預(yù)后

一項(xiàng)納入76例行導(dǎo)管消融治療的孤立性房顫患者的研究顯示,平均隨訪1.25年后有73.7%患者出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā),吸煙(β＝0.34,95%CI:0.13～0.51,P＜0.01)是孤立性房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。另一項(xiàng)針對(duì)1 028例接受心臟外科手術(shù)同時(shí)行消融治療的持續(xù)性房顫患者、平均隨訪2.9年的回顧性分析顯示,吸煙患者隨訪期間消融復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加了76%(HR＝1.76,95%CI:1.17～2.67)[23]。其原因可能與吸煙者的非肺靜脈異位觸發(fā)灶發(fā)生率高于非吸煙者有關(guān)[23]。

此外,多項(xiàng)研究顯示吸煙增加房顫患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。來自丹麥的一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)3 161例房顫患者平均隨訪20年,結(jié)果顯示在調(diào)整抗凝治療及其他混雜因素后,當(dāng)前重度吸煙(定義為吸煙量＞25 g/d)的男性和女性血栓栓塞/死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別是不吸煙者的3.64和2.17倍[24]。一項(xiàng)利用傾向性評(píng)分的AFFIRM 試驗(yàn)的事后分析顯示,對(duì)性別、年齡、種族等46個(gè)基線資料進(jìn)行匹配后,吸煙者與非吸煙者隨訪期間的全因死亡率分別為21%和16%,吸煙者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加35%(HR＝1.35,95%CI:1.01～1.81)[25]。納入8項(xiàng)隊(duì)列研究、總計(jì)87 373例房顫患者的薈萃分析顯示,吸煙與房顫患者全因死亡(RR＝1.82,95%CI:1.33～2.49)、心血管死亡(RR＝1.54,95%CI:1.31～1.81)、大 出 血(RR＝1.93,95%CI:1.08～3.47)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),同時(shí)有增加卒中/血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)趨勢(RR＝1.19,95%CI:0.97～1.46)[26]。

5 戒煙改善房顫患者預(yù)后

作為可控的危險(xiǎn)因素,戒煙對(duì)房顫患者預(yù)后的重要性不言而喻。目前尚無評(píng)估戒煙與否對(duì)房顫預(yù)后影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。ARREST-AF研究納入61 例干預(yù)組和88 例對(duì)照組房顫患者,在干預(yù)組使用了包括詢問(ask)、建議(advise)、評(píng)估(assess)、協(xié)助(assist)、隨訪(arrange follow-up)在內(nèi)的“5A”綜合管理模式指導(dǎo)患者戒煙,進(jìn)行血壓、血脂、血糖控制及體重、睡眠疾病管理,其結(jié)果顯示包括戒煙在內(nèi)的危險(xiǎn)因素積極控制提高了房顫消融的長期成功率[27]。一項(xiàng)利用韓國國民保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫的分析納入了2003～2012年間2 372名新診斷房顫的男性患者,根據(jù)確定房顫前后2年內(nèi)自我報(bào)告的吸煙狀況,將參與者分為持續(xù)吸煙者、診斷后戒煙者、診斷前戒煙者、從不吸煙者,其結(jié)果顯示與持續(xù)吸煙者相比,戒煙者隨訪期間的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低了35%(HR＝0.65,95%CI:0.44～0.97)[28]。隨后基于該數(shù)據(jù)庫的大型分析納入了2010～2016年間97 637例房顫患者,其結(jié)果顯示盡管房顫患者診斷后的戒煙率較低(6.9%),但與當(dāng)前吸煙者相比,診斷后戒煙者發(fā)生致命性缺血性卒中(HR＝0.454,95%CI:0.287～0.718)和腦血管事件死亡(HR＝0.664,95%CI:0.465～0.949)的風(fēng)險(xiǎn)均降低[29]。

6 總結(jié)

主動(dòng)吸煙與二手煙均增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并與房顫患者不良預(yù)后相關(guān)。近期中國房顫流行病學(xué)調(diào)查顯示我國房顫患者的吸煙率為11.7%,據(jù)此推測我國有將近230萬吸煙的房顫患者[30]。2021版中國房顫管理指南已經(jīng)推薦房顫患者戒煙以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(推薦級(jí)別:Ⅱa,證據(jù)級(jí)別:B)[31]。臨床醫(yī)生應(yīng)注重健康宣教,在房顫患者的臨床管理中鼓勵(lì)吸煙者戒煙、非吸煙者保持不吸煙[32]。