郭昕瑜，高歡歡，郭瑞芳

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是一種螺旋形革蘭氏陰性菌，由Warren和Marshall于1983年發(fā)現(xiàn)一種定植于人類胃中的革蘭氏陰性微需氧細(xì)菌，是危害人類健康最常見的細(xì)菌病原體之一。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，全球自然人群Hp感染率已超過50%，在發(fā)達(dá)國(guó)家中感染率約為30%，在發(fā)展中國(guó)家則高達(dá)80%，我國(guó)的Hp感染綜合陽(yáng)性率為55.8%[1]。研究顯示Hp不僅與上消化道疾病相關(guān)，同時(shí)也與消化系統(tǒng)以外的疾病有相關(guān)性，包括：神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝、肝膽疾病、皮膚病、眼科學(xué)及變態(tài)反應(yīng)等疾病[2]。腦梗死(cerebral infarction，CI)又稱缺血性腦卒中，是由于腦組織局部血液循環(huán)障礙而引起的，表現(xiàn)為腦組織缺氧和缺血的一種腦血管疾病。近年來，隨著生活節(jié)奏的加快、生活壓力的增大以及自然環(huán)境的惡化，我國(guó)CI的發(fā)病人數(shù)在逐年的增加。有文章表明CI致殘、致死率高，且在老年人中發(fā)病率較高，是導(dǎo)致血管性癡呆、認(rèn)知功能障礙及焦慮抑郁等負(fù)性情緒的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅著人類的健康與生命，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[3-4]。近年來，感染性因素與腦梗死的相關(guān)性研究引起了眾多學(xué)者的廣泛關(guān)注，諸多研究證實(shí)腦梗死與感染性因素相關(guān)，如超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6、白介素-17等[5]，且Hp感染與腦梗死的相關(guān)性研究也在逐步增加。有一項(xiàng)回顧性研究表明，Hp感染腦梗死患者復(fù)發(fā)率和病死率均顯著高于非Hp感染腦梗死患者[6]。一項(xiàng)近年的綜述表明Hp感染與腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能通過激活體內(nèi)多種炎性因子、過氧化作用、胰島素抵抗等多種機(jī)制影響人體血糖、血脂代謝、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化等作用，從而導(dǎo)致腦梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。依據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)推測(cè)，Hp感染和腦梗死患者認(rèn)知功能障礙之間存在著一定的關(guān)系。

本文對(duì)Hp感染與腦梗死認(rèn)知功能障礙的最新研究進(jìn)展作一綜述。通過Hp生理學(xué)特點(diǎn)、消化系統(tǒng)疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、血清淀粉樣蛋白酶A、8羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)等方面影響腦梗死患者認(rèn)知功能障礙。

1 Hp的生理特點(diǎn)與致病機(jī)制

Hp是一種已知可以在人-人之間傳播的定植于胃黏膜的革蘭氏陰性菌，為微需氧細(xì)菌，可導(dǎo)致機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)。最主要的傳染源來自于感染者和被污染的水源，其主要傳播途徑為口-口和糞-口途徑，以口-口傳播為主。專家共識(shí)指出，Hp感染后一般難以自發(fā)清除從而導(dǎo)致終身感染，當(dāng)進(jìn)行根除治療后，或者胃黏膜發(fā)生嚴(yán)重腸化生時(shí)定值就會(huì)消失[8]。目前的研究表明，空泡毒素A(VacA)、細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(CagA)和脲酶α亞基(UreA)為Hp的三大獨(dú)立因子[9]，有研究指出VacA可以通過降低整合素連接酶(ILK)的表達(dá)、內(nèi)吞體直接解除線粒體及誘導(dǎo)發(fā)動(dòng)相關(guān)蛋白(Drpl)活化導(dǎo)致其過度分裂、外膜通透性增加而誘發(fā)細(xì)胞凋亡[10]。在B細(xì)胞中，VacA可干擾MHCⅡ類抗原提呈，并導(dǎo)致IL-2基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)，阻斷T細(xì)胞增殖，且VacA與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣感應(yīng)蛋白STIM1相結(jié)合，可抑制細(xì)胞內(nèi)鈣內(nèi)流，同時(shí)VacA也可抑制巨噬細(xì)胞的吞噬小體趨于成熟[11]。CagA作為 一種免疫原性較強(qiáng)的效應(yīng)蛋白，可以引發(fā)機(jī)體釋放高水平的IL-8，激活中性粒細(xì)胞從而參與其介導(dǎo)的組織損傷，且高水平的IL-8會(huì)將炎癥放大。CagA還可以通過氧化和抗氧化的失衡來誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的DNA損傷而致病，并且可以將Hp合成的細(xì)菌代謝前提脂多糖(LPS)傳遞給宿主細(xì)胞后激活，與腫瘤因子產(chǎn)生相互作用[10]。有研究表明，CagA已經(jīng)被指定為細(xì)菌世界中的第一種癌蛋白，因其可以通過胃上皮細(xì)胞內(nèi)的各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)炎癥、增殖和遺傳不穩(wěn)定性，同時(shí)抑制細(xì)胞極性和凋亡[12]。UreA是Hp脲酶的亞基之一，通過一系列研究表明，Hp需要有活性的外部脲酶才可以在酸性的胃內(nèi)環(huán)境中成功定殖，而UreA可以催化尿素，使其水解為氨和二氧化碳，這就為細(xì)菌提供了一個(gè)良好的環(huán)境，使得Hp可以安全地通過胃液和黏液層，從而到達(dá)中性黏膜表面予以定殖[13]。

2 Hp與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系

2.1 Hp 感染導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病的生理學(xué)基礎(chǔ)眾多學(xué)者的既往研究表明，Hp與多種消化道系統(tǒng)疾病具有明確的相關(guān)性，如功能性消化不良、腸易激綜合征、炎癥性腸病、慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤、結(jié)直腸腫瘤等[14]。肖迪等人[15]在Hp與消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制的研究中表明，Hp可與黏液細(xì)胞緊密接觸，直接侵襲胃黏膜，并產(chǎn)生多種酶及代謝產(chǎn)物，如：尿素酶、熱休克蛋白、胃酸分泌抑制蛋白、過氧化物歧化酶、過氧化氫酶等，其能夠抵抗胃內(nèi)低酸度，使菌體能在酸性環(huán)境中生存，并能使其免于中性粒細(xì)胞所產(chǎn)生的自由基的攻擊而對(duì)胃黏膜構(gòu)成損害。并且Hp可以通過菌膜表面的尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨，在菌體周圍形成氨云，并分泌酸性抑制蛋白減低胃部的pH值，干擾了正常的胃酸對(duì)胃泌素的反饋?zhàn)饔?，使胃酸分泌增加，從而使感染Hp后損傷的胃黏膜形成潰瘍。另外，Hp感染也可使環(huán)氧合酶2表達(dá)增加，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞凋亡、激活基質(zhì)金屬蛋白酶等，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤血管形成[16]。

2.2 Hp感染導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系 Hp可以引起多種消化系統(tǒng)的疾病，同時(shí)與認(rèn)知障礙有一定相關(guān)性。其中有一個(gè)原因可能是通過腦-腸軸調(diào)節(jié)產(chǎn)生的。有研究表明，Hp可以通過自身毒素作用激活機(jī)體神經(jīng)源性炎癥過程，從而導(dǎo)致神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)紊亂，引起腦-腸軸功能改變[17]。在一項(xiàng)國(guó)外的研究中表明，輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知狀態(tài)與血清中抗Hp IgG抗體濃度具有相關(guān)性[18]。V ctor MC rdenas等人[19]在一項(xiàng)關(guān)于美國(guó)老年人群的研究中表明，Hp感染后老年人認(rèn)知功能障礙水平有顯著增加，且明顯高于對(duì)照組。

3 Hp與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

3.1 Hp感染與動(dòng)脈粥樣硬化生理學(xué)基礎(chǔ) 既往有研究表明[20]，慢性Hp感染可能是刺激局部以及全身炎癥反應(yīng)成分的一種來源，而動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵則主要是血管內(nèi)皮功能障礙。在Hp感染期間體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生增加從而導(dǎo)致膽固醇氧化，脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則明顯降低，從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞形成毒性，產(chǎn)生泡沫細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[21-22]。同時(shí)Hp感染會(huì)引發(fā)宿主體內(nèi)局部或者全身的炎癥反應(yīng)，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。Xiujuan Xia等[23]通過對(duì)小鼠動(dòng)物模型和志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，Hp可能通過CagA以外泌體的形式，將多種生物活性物質(zhì)與靶細(xì)胞進(jìn)行相互作用，其中包括蛋白質(zhì)、miRNA、DNA或其他可以通過血液的分子，從而影響血流介導(dǎo)和乙酰膽堿誘導(dǎo)，降低內(nèi)皮功能。內(nèi)皮損傷是血栓形成的始動(dòng)因素，內(nèi)皮損傷后破壞了其屏障作用，引起血小板黏附在損傷部位，激活血小板及凝血因子，進(jìn)而啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑。隨后血小板通過釋放各種活性因子，進(jìn)一步凝集形成血栓，導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生。在一項(xiàng)關(guān)于Hp感染及老年頸動(dòng)脈粥樣硬化之間關(guān)系的研究中，程靜等人[24]指出Hp促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化主要表現(xiàn)為兩個(gè)方面，其一Hp感染后可引起患者血脂水平升高，使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，出現(xiàn)功能性障礙，從而加重動(dòng)脈硬化；其二Hp感染也能夠引起老年患者脂代謝發(fā)生紊亂，且患者脂代謝紊亂水平會(huì)隨著感染程度的加重而升高，同時(shí)Hp中的脂多糖能夠與LDL結(jié)合生成Ox-LDL，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，影響血管平滑肌細(xì)胞的纖容、增生及凝血，從而加重老年頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。

3.2 Hp導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死與認(rèn)知障礙的關(guān)系 既往研究表明[25]有Hp感染病史的患者，可能導(dǎo)致腦梗死與認(rèn)知障礙有關(guān)。高琳等人[25]在一項(xiàng)對(duì)于80例急性腦梗死患者和80例健康體檢人群的觀察中發(fā)現(xiàn)，腦梗死組Hp感染率較健康對(duì)照組感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并依據(jù)在急性腦梗死中Hp的感染情況再次分組，結(jié)果表明Hp陽(yáng)性組中的血清Hcy、FIB和APTT與Hp組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)對(duì)于接受Hp感染檢查的147 936名25～95歲個(gè)體數(shù)據(jù)的橫斷面研究中，Shindler-Itskovitch等[26]提出腦梗死可能與患者Hp感染病史有關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究指出，當(dāng)腦組織缺血缺氧后，可誘導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞大量表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，其通過誘導(dǎo)新生血管的生成，從而產(chǎn)生對(duì)抗組織缺氧性壞死、減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、防止腦細(xì)胞萎縮和退化的作用，但其表達(dá)的降低則會(huì)嚴(yán)重影響對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和血管的修復(fù)作用，進(jìn)而增加血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。在一項(xiàng)關(guān)于1 217名參與者的研究中，Ileana De Anda-Duran等[28]表明動(dòng)脈粥樣硬化是一種早在兒童時(shí)期就發(fā)展的進(jìn)行性疾病，與老年人的認(rèn)知障礙和癡呆有關(guān)，并提出了亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化是預(yù)防認(rèn)知功能下降的潛在目標(biāo)。潘倩倩等人[29]在一項(xiàng)綜述中提出頸動(dòng)脈粥樣硬化引起腦梗死后認(rèn)知功能障礙的可能與腦組織的低灌注狀態(tài)、斑塊及微栓子脫落、影響相應(yīng)感受器的功能及慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)。

4 Hp與血清淀粉樣蛋白酶A的關(guān)系以及血清淀粉樣蛋白酶A與腦梗死后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

4.1 Hp與血清淀粉樣蛋白酶A的關(guān)系 血清淀粉樣蛋白酶A(SAA)是一類在肝臟分泌合成的由多基因編碼的多形態(tài)蛋白家族。人類SAA基因位于11號(hào)染色體短臂，由4個(gè)外顯子和3 個(gè)內(nèi)含子組 成，包 含SAA1、SAA2、SAA3 和SAA4 共4 種 基因[30]。SAA是一種由脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞、人類急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系分泌的一種促炎癥細(xì)胞因子，它可以通過促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的趨化和黏附，增加脂質(zhì)合成加速成核，同時(shí)也可以緩慢增加平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，刺激細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)[31]。在日本的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Enbo Ma等人[32]提出SAA在胃炎和胃癌患者中均有所增加。一項(xiàng)對(duì)于494例胃癌病例和494名對(duì)照組進(jìn)行再次分組的研究中發(fā)現(xiàn)[33]，與SAA陰性組相比，SAA陽(yáng)性組患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。在一項(xiàng)前瞻性研究中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)受試者感染Hp的條件下，SAA的血漿水平升高的那些對(duì)炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈或宿主免疫反應(yīng)高的人，其發(fā)生胃部惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，且血清SAA水平與Hp活躍程度呈負(fù)相關(guān)[34]。

4.2 血清淀粉樣蛋白酶A與腦梗死后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系 既往有研究證據(jù)表明SAA涉及與氧化應(yīng)激有關(guān)的心血管疾病，例如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、急性冠脈綜合征、心肌病和高血壓等[35-36]。在急性腦血管事件中，研究發(fā)現(xiàn)血清SAA與腦梗死之間存在顯著的正相關(guān)，與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，并可導(dǎo)致內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。在一項(xiàng)橫斷面研究中，也有學(xué)者初步發(fā)現(xiàn)血清SAA與血管性癡呆有相關(guān)性[37]。最近一項(xiàng)關(guān)于血清SAA水平與腦梗死神經(jīng)功能缺損程度及短期預(yù)后的研究中，杜鑫指出SAA能作為盡早評(píng)估ACI病情進(jìn)展的指標(biāo)，其大量合成及分泌提示機(jī)體存在嚴(yán)重的脂代謝障礙及強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，腦屏障損傷可能更嚴(yán)重，預(yù)后較差[38]。在一項(xiàng)關(guān)于腦梗死及健康組的對(duì)照研究中，Liang Tao等[39]發(fā)現(xiàn)SAA水平明顯高于健康對(duì)照組，且提出該項(xiàng)指標(biāo)與雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和ACI患者的嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙顯著相關(guān)。在一項(xiàng)使用小白鼠的體外模型研究中，Junichi Matsumoto等人[40]發(fā)現(xiàn)SAA可顯著降低內(nèi)皮細(xì)胞(RBEC)單層的跨內(nèi)皮電阻(TEER)、增加熒光素鈉(Na-F)通透性并降低了RBEC中claudin-5的表達(dá)水平。此外，血漿中與SAA相關(guān)的高密度脂蛋白(HDL)的加入抑制了載脂蛋白SAA介導(dǎo)的血腦屏障(BBB)損傷和claudin-5表達(dá)的降低。因此，SAA和HDL之間的功能失衡可能會(huì)導(dǎo)致BBB損傷，從而觸發(fā)神經(jīng)炎癥的發(fā)展，加速了認(rèn)知障礙的發(fā)生及發(fā)展[40]。最新一項(xiàng)關(guān)于血清SAA與卒中后認(rèn)知障礙的前瞻性研究中有學(xué)者指出，在缺血性卒中后3個(gè)月，SAA水平升高可能與缺血性卒中患者認(rèn)知障礙具有相關(guān)性[41]。

5 Hp 與8- OHdG 的 關(guān) 系 以 及8- OHdG 與 腦 梗死后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究

5.1 Hp與8-OHdG的關(guān)系 8-OHdG是人類DNA分子中鳥嘌呤堿基的第8位C原子在過量的活性氧自由基(ROS)攻擊下結(jié)合-OH而生成的一種氧化性加合物。在目前已知的大約20種DNA氧化產(chǎn)物中，其生成量相對(duì)較高且非常穩(wěn)定，一旦生成將不能被人體進(jìn)一步代謝，且有研究表明其與多種疾病相關(guān)，例如腫瘤、糖尿病、心血管疾病等[42]。Wesam Ahmed Nasif 等人[43]在一項(xiàng)關(guān)于沙特阿拉伯人群的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于Hp陰性組，8-OHdG在Hp陽(yáng)性組患者中水平升高。在一項(xiàng)對(duì)43名消化性潰瘍組和43名健康個(gè)體組的實(shí)驗(yàn)中，檢測(cè)其Hp感染情況及血清8-OHdG水平，Nihayet Bayraktar等人表明消化不良患者血清8-OHdG的檢測(cè)可用作消化性潰瘍存在的生物標(biāo)志物[44]。既往有學(xué)者研究證明感染Hp CagA菌株的個(gè)體血清8-OHdG 水平最高，根除治療后可降低血清8-OHdG水平[45]。

5.2 8-OHdG與腦梗死后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

既往研究發(fā)現(xiàn)表明，8-OHdG作為外周生物標(biāo)志物可能是急性腦梗死中氧化性腦損傷的指標(biāo)且與腦梗死患者的死亡率有關(guān)[46]。陳小東等[47]在一項(xiàng)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)腦梗死組患者血清8-OHdG顯著高于對(duì)照組，并表明其與急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且發(fā)現(xiàn)其與腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損呈正相關(guān)，與預(yù)后情況呈負(fù)相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在6～10個(gè)月大的Tgαq*44小鼠中，行為和認(rèn)知障礙與血腦屏障通透性受損有關(guān)，而最顯著的是在大腦皮質(zhì)，與髓鞘層丟失以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的變化有關(guān)。主要表現(xiàn)為腦內(nèi)皮細(xì)胞的E-選擇素免疫反應(yīng)性增強(qiáng)，并伴隨著梨狀皮質(zhì)淀粉樣蛋白-β1-42積聚增加和皮質(zhì)氧化應(yīng)激增加(8-OHdG免疫反應(yīng)性)[48]。有研究表明，卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)是卒中后日益普遍的后遺癥，劉志華等人[49]在一項(xiàng)關(guān)于193名首次急性缺血性卒中患者連續(xù)入組的研究中發(fā)現(xiàn)，與非PSCI組相比，PSCI的血清8-OHdG水平顯著升高，且與認(rèn)知功能評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于老年認(rèn)知障礙和血清8-OHdG關(guān)系的對(duì)照研究中，分別為121名輕度認(rèn)知障礙患者組和100名健康體檢組，Xiaohong Cao等人[50]發(fā)現(xiàn)MoCA評(píng)分與血清8-OHdG水平呈負(fù)相關(guān)，且血清8-OHdG水平相對(duì)于健康組顯著升高。

6 總結(jié)

認(rèn)知功能障礙是腦梗死的常見并發(fā)癥，其對(duì)老年患者生活質(zhì)量影響深遠(yuǎn)，而Hp作為我國(guó)感染率較高的一種病原體，也參與了多種疾病的發(fā)生及發(fā)展。最近有研究表明[51]Hp感染與腦梗死后認(rèn)知功能障礙具有相關(guān)性，但具體機(jī)制仍尚未清楚。隨著全球老齡化的發(fā)展以及對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，對(duì)于Hp與腦梗死后認(rèn)知功能障礙的研究將進(jìn)一步深入，其發(fā)病機(jī)制的闡明將成為未來的研究方向，為臨床預(yù)防治療提供更可靠的依據(jù)。