房依婷，黃雨琦，于幸，劉悅文

隨著世界人口老齡化，帕金森病(Parkinson's disease，PD)發(fā)病率逐漸提高，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下的青年P(guān)D較少見，我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。步態(tài)損害則是PD患者很常見的一項臨床癥狀，PD患者往往表現(xiàn)出“小碎步”“凍結(jié)步態(tài)”等[1]。這些癥狀給患者的生活帶來了不便，增加了跌倒的風(fēng)險，甚至增加了患者的死亡率。對于PD的臨床研究進(jìn)程來說，可分為臨床前期，前驅(qū)期和臨床期。臨床前期的特征為黑質(zhì)- 紋狀體多巴胺神經(jīng)元數(shù)量減少，但無明顯臨床表現(xiàn)。一旦出現(xiàn)明顯癥狀，往往病理上已進(jìn)入Braak期的3～4期，因此PD應(yīng)盡早治療，抓住疾病修飾治療的時機，減緩疾病進(jìn)展[2]?，F(xiàn)如今在沒有治愈性治療的情況下，研究者通過識別早期PD患者神經(jīng)性變化來預(yù)防[3]。因此，如何界定PD前驅(qū)期成為了循證醫(yī)學(xué)的焦點。近期有研究表明，在疾病的前驅(qū)期，PD患者就已出現(xiàn)步態(tài)損害，尤其是步態(tài)運動學(xué)參數(shù)損害比較突出[4]。Heinzel等人[5]發(fā)現(xiàn)步態(tài)控制具有成為界定PD前驅(qū)期的標(biāo)志物巨大潛力。步態(tài)控制通常通過雙任務(wù)步行模式進(jìn)行評估，即在行走時次要認(rèn)知任務(wù)與主要任務(wù)同時執(zhí)行的模式可能有助于預(yù)測PD的前驅(qū)期[6]。近年來，越來越多的雙任務(wù)模式應(yīng)用于PD前驅(qū)期的界定，國內(nèi)外許多學(xué)者對此進(jìn)行了廣泛的研究，本文從識別不同任務(wù)模式下PD步態(tài)變化；研究不同雙任務(wù)界定PD前驅(qū)期的機制；識別不同雙任務(wù)對PD篩查研究結(jié)果的優(yōu)先順序；進(jìn)而提出臨床研究的未來方向，以期對今后相關(guān)內(nèi)容的研究提供理論參考。

1 P D在不同任務(wù)條件下步態(tài)控制的變化

1.1 PD在單任務(wù)條件下步態(tài)控制的變化 單任務(wù)即步態(tài)任務(wù)，使用的步態(tài)任務(wù)包括：①以舒適的，自主選擇的速度行走。②以不同距離(6 m，8 m，9 m，10 m，11 m，15 m，12 m，25 m和45 m)的最大速度向前或向后走。③步行3 min[7]。臨床上，PD的特征在于出現(xiàn)至少兩個主要的運動特征，包括運動遲緩(即運動緩慢)，僵硬震顫，步態(tài)障礙或姿勢不穩(wěn)定[8]。步態(tài)障礙出現(xiàn)在PD的早期，特點是步態(tài)速度、步幅和手臂擺動幅度降低；增加了踏頻，雙手支撐時間，手臂擺動幅度，擺動時間不對稱性，以及步幅時間和擺動時間的變化[9]。從行為的角度來看，即使步幅控制完好無損，步態(tài)顯示的結(jié)果仍然是PD患者無法產(chǎn)生足夠的步幅和手臂擺動幅度(即步態(tài)運動不足)[10]。然而，在前驅(qū)期未受干擾的行走條件(即在單任務(wù)條件下自我選擇的舒適速度)下，無法檢測到步態(tài)損害。這可能是由于運動系統(tǒng)機制補償了基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)外緩慢進(jìn)展的黑質(zhì)紋狀體多巴胺消耗。但是目前PD前驅(qū)期步態(tài)障礙的確切代償機制尚不清楚。有國外學(xué)者提出了以下機制：在前運動和頂葉外側(cè)區(qū)域以及前扣帶皮層中的活動增加，來平衡有缺陷的條紋額葉運動電路[11]；基底神經(jīng)節(jié)皮質(zhì)紋狀體興奮性輸入增加；使用紋狀體外區(qū)域，例如執(zhí)行注意力控制和更多“自愿”的大腦活動來完成通常在健康人群中自動執(zhí)行的運動[12]。雖然上述研究沒有檢查步態(tài)，但這些發(fā)現(xiàn)與控制粗大運動技能(如步態(tài))的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生變化的可能性一致，也許也與代償過程的招募(或認(rèn)知策略的使用)一致。

1.2 PD在雙任務(wù)條件下步態(tài)控制的變化 雙任務(wù)即認(rèn)知任務(wù)與步態(tài)任務(wù)，使用的認(rèn)知任務(wù)包括以下內(nèi)容：聽覺斯特魯普任務(wù)，從給定數(shù)字(例如，100和283)中用1，3和7進(jìn)行連續(xù)減法；工作記憶任務(wù)(即在走路時聽數(shù)字串并重復(fù)它們和字母2-back任務(wù))；短篇小說回憶記憶任務(wù)；3項延遲回憶情節(jié)記憶任務(wù)和語義流暢性(即命名動物和背誦男性或女性名字)或音素流暢性(即字母F，A，S，R，G，P和C)任務(wù)等。目前，有3項研究發(fā)現(xiàn)了PD前驅(qū)期的雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化，他們都闡述了步態(tài)過程中的雙任務(wù)干擾。具體而言，Mirelman等[13]進(jìn)行的兩項橫斷面研究顯示，在沒有PD臨床診斷的情況下，LRRK2 G2019S突變攜帶者的手臂擺動幅度，手臂擺動變異性，手臂擺動不對稱性和步幅時間變異性增加。Lerche等[14]的第3項研究顯示，輕度PD患者的步態(tài)速度雙任務(wù)完成程度與非癡呆的PD患者相同。從神經(jīng)病理學(xué)的角度來看，由于早期基底神經(jīng)節(jié)功能障礙和認(rèn)知不靈活而導(dǎo)致的運動自動性受損可能解釋了雙任務(wù)條件下步態(tài)的這些變化。雙任務(wù)相關(guān)的步態(tài)變化可能為神經(jīng)退行性疾病(如PD)提供強大的前驅(qū)標(biāo)志物。然而，目前仍存在的問題是雙任務(wù)相關(guān)的步態(tài)變化可能因繼發(fā)性認(rèn)知任務(wù)的類型而異。先前的文獻(xiàn)表明，涉及內(nèi)部干擾因素的認(rèn)知任務(wù)似乎比涉及外部干擾因素的認(rèn)知任務(wù)更能干擾步態(tài)表現(xiàn)[15]。繼發(fā)性認(rèn)知任務(wù)的模式也可能影響步態(tài)表現(xiàn)，特別是在聽覺方式下對雙任務(wù)干擾不太敏感的PD患者中。

2 研究不同雙任務(wù)界定P D前驅(qū)期的機制

雙任務(wù)相關(guān)的步態(tài)變化可能因繼發(fā)性認(rèn)知任務(wù)的類型而異，兩項研究[16]發(fā)現(xiàn)，步態(tài)的某些方面，即步態(tài)速度，步幅，步幅變異性和步幅時間變異性，在雙任務(wù)條件下不受影響。這種情況可能是由于使用聽覺Stroop 任務(wù)和聽覺Wechsler Forward Digit Span任務(wù)[17]作為次要任務(wù)。事實上，聽覺模式可以通過代償性小腦- 頂點- 運動前通路或通過促進(jìn)任務(wù)優(yōu)先級或執(zhí)行注意力控制，對步態(tài)節(jié)律提供有益的提示作用[18]。根據(jù)Bloem等人[19]的綜述，PD患者通過使用外部線索改善了他們的步態(tài)表現(xiàn)，允許額葉皮層補償有缺陷的基底神經(jīng)節(jié)回路，也有人認(rèn)為PD患者能夠優(yōu)先考慮步態(tài)，從而損害認(rèn)知任務(wù)(即“姿勢優(yōu)先”策略)。最近，Nieuwhof等人[20]認(rèn)為，前額葉皮層功能的改變也可能導(dǎo)致雙任務(wù)行走的困難。這些機制并不相互排斥，但可能相互重疊。鑒于關(guān)注PD前驅(qū)期步態(tài)的研究數(shù)量有限，雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化的確切機制尚不清楚。但是這些變化很可能反映了由于基底神經(jīng)節(jié)- 腦干通路[21]和認(rèn)知不靈活的早期功能障礙而導(dǎo)致的運動自動性的早期損害。因此，本文作者認(rèn)為涉及認(rèn)知靈活性和步態(tài)自動性的額葉-紋狀體網(wǎng)絡(luò)缺陷可以被認(rèn)為是導(dǎo)致PD前驅(qū)期中雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化的可能機制。

3 識別不同雙任務(wù)對P D篩查研究結(jié)果的優(yōu)先順序

由于方案的各個方面各不相同，研究發(fā)現(xiàn)一些患者可能會對同時進(jìn)行的注意力要求任務(wù)給予不適當(dāng)?shù)膬?yōu)先級，從而通過使用“姿勢第二”策略犧牲步態(tài)所需的注意力資源[22]。其中PD患者比健康對照組更難以使用“姿勢優(yōu)先”策略(即優(yōu)先考慮步行而不是其他并發(fā)任務(wù))。在幾項研究中雖然觀察到了這種策略使用的證據(jù)，但沒有給出有關(guān)任務(wù)優(yōu)先級的明確指示[23]。因此，人們可以假設(shè)認(rèn)知任務(wù)提供的聽覺提示可以提高行走的自動性，從而減少步態(tài)控制的注意力需求。同時各子任務(wù)的共享特征也會影響到其他子任務(wù)的預(yù)測效果，較之于單獨的學(xué)習(xí)各個子任務(wù)，對于多個有關(guān)的子任務(wù)同時學(xué)習(xí)能起到提升預(yù)測性能的作用[24]，并且，一致性原理[25]又對此給出了理論保障，即若最大化各相關(guān)子學(xué)習(xí)機的一致性，則能使各子學(xué)習(xí)機的性能得到改善。此外有限的注意力能力也可能阻止患者分享注意力(即中央容量共享模型)[26]或正確處理每項任務(wù)的注意力需求(即中央瓶頸模型)[27]。實際上，中央瓶頸模型假設(shè)中央處理一次只執(zhí)行一項任務(wù)，因此構(gòu)成了串行處理任務(wù)的瓶頸[28]，而中央容量共享模型聲稱中央階段是一個容量有限的并行處理器，它將資源劃分到要執(zhí)行的任務(wù)[29]。認(rèn)知負(fù)荷理論和注意力分配原則提出大腦執(zhí)行雙重任務(wù)時所需要的注意力達(dá)到或超過總注意資源時，就會影響一個或多個任務(wù)的能力表現(xiàn)[30]。從神經(jīng)病理學(xué)的角度來看，可以解釋臨床PD中雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化的理論機制是：運動自動性降低(即在沒有意識或執(zhí)行控制或注意力的情況下進(jìn)行熟練運動的能力)以及由于基底神經(jīng)節(jié)功能障礙而需要增加對認(rèn)知資源來控制步態(tài)的依賴[31]；多巴胺介導(dǎo)的基底神經(jīng)節(jié)功能障礙[32]；存在非多巴胺能病理學(xué)，如5- 羥色胺，去甲腎上腺素或乙酰膽堿[33]。最近，Aarsland等人[34]認(rèn)為，前額葉皮層功能的改變也可能導(dǎo)致雙任務(wù)行走的困難。這些機制并不相互排斥，但可能相互重疊。同時為了滿足測量雙任務(wù)性能的理論發(fā)展需求，Plummer等人[35]通過評估兩個同時執(zhí)行的任務(wù)之間的相互作用(即權(quán)衡策略)，提出了一個優(yōu)雅的概念模型，用于雙任務(wù)干擾的模式分類。也有學(xué)者[36]利用子任務(wù)之間的共享特征，添加了過濾機制，提出了基于模型過濾的多任務(wù)回歸算法來解決帕金森帕金森雙任務(wù)預(yù)測。據(jù)此應(yīng)該如何改進(jìn)雙任務(wù)步態(tài)評估，讓其成為界定PD前驅(qū)期更強大的標(biāo)志物，本文作者認(rèn)為首先用有針對性的認(rèn)知任務(wù)(即PD的認(rèn)知靈活性)進(jìn)行雙任務(wù)步態(tài)評估，同時考慮任務(wù)優(yōu)先級(權(quán)衡效應(yīng))和對雙任務(wù)有干擾的易感性因素(年齡，性別，處理速度，壓力和認(rèn)知儲備)。其次，需要確定步態(tài)控制的關(guān)鍵方面(即PD特異性“步態(tài)特征”)。第三，在分析雙任務(wù)表現(xiàn)時，應(yīng)考慮個體間差異及疾病的導(dǎo)致因素。當(dāng)代醫(yī)學(xué)越來越多地促進(jìn)個性化治療，包括帕金森病，迄今為止，子類型化將個體置于具有相似但不相同特征的組中。這可能是朝著確定可以優(yōu)先對某些治療做出反應(yīng)的個人邁出的重要一步，但是由于將個人置于群體中，將不可避免地達(dá)不到真正的“個性化”目標(biāo)。盡管個性化治療更具挑戰(zhàn)性，但現(xiàn)代計算技術(shù)越來越多地允許我們管理掌握大量數(shù)據(jù)，并很快使我們能夠充分利用異質(zhì)性中可用的信息來描述個人，而無需進(jìn)行組級子類型。這無疑很大程度幫助未來的研究將測量單位聚焦于個體的疾病特征而不是群體表現(xiàn)。

4 臨床研究的未來方向

PD有一個很長的預(yù)診斷階段，其中雙任務(wù)條件下的步態(tài)控制已經(jīng)改變。雙任務(wù)步行范式顯示出以下益處：可以探索皮質(zhì)水平參與步態(tài)控制[37]；當(dāng)基底神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)改變時能耗盡保持運動功能的補償策略。綜上所述，雙任務(wù)可能是揭示單任務(wù)缺陷的有用工具，可作為特別敏感的預(yù)測PD因子。然而，在將其用于臨床實踐之前，需要澄清一些方法學(xué)問題。首先，本綜述報告的大多數(shù)發(fā)現(xiàn)來自橫向研究，因此在需要確認(rèn)橫向研究的結(jié)果之外還需要確定雙任務(wù)相關(guān)步態(tài)變化的關(guān)鍵閾值。其次必須考慮調(diào)節(jié)行走時應(yīng)對認(rèn)知負(fù)荷的能力的因素，其中最重要的是年齡，性別，壓力，處理速度[38]和認(rèn)知儲備(即受試者給定任務(wù)的背景認(rèn)知能力[39]。將這些方法學(xué)應(yīng)用于未來的研究可能會提高雙任務(wù)步態(tài)評估及其在臨床實踐中的大規(guī)模應(yīng)用的可靠性。另一個需要進(jìn)一步細(xì)化和澄清的問題是次要認(rèn)知任務(wù)的選擇。盡管連續(xù)減法任務(wù)(減去七分)已被證明對挑戰(zhàn)雙任務(wù)步行表現(xiàn)具有最高的敏感性[40]，PD背后的神經(jīng)退行過程仍然沒有特異性。因此更好地利用雙任務(wù)的一種方法是選擇一個既會干擾步態(tài)控制，又會挑戰(zhàn)潛在的神經(jīng)病理學(xué)過程(有利于瓶頸模型)的次要的認(rèn)知任務(wù)。同時由于在PD的認(rèn)知靈活性中發(fā)現(xiàn)了特定的損傷，本文作者建議使用需要執(zhí)行抑制控制的視覺Stroop干擾任務(wù)[41]和需要反應(yīng)靈活性的視覺設(shè)置轉(zhuǎn)換任務(wù)[42]作為特別相關(guān)的次要任務(wù)?？傊x擇PD潛在的標(biāo)志物時，應(yīng)該考慮步態(tài)控制中與雙任務(wù)相關(guān)的變化，同時考慮到任務(wù)優(yōu)先級(權(quán)衡效應(yīng))和對雙任務(wù)干擾易感性的因素(特別是通過比較不同疾病進(jìn)程的患者差異)。其次下肢步態(tài)參數(shù)已被廣泛研究，而PD中對上肢步態(tài)參數(shù)的研究較少，然而上肢參數(shù)(例如，手臂擺動幅度和對稱性，雙側(cè)手臂協(xié)調(diào)) 的缺陷也可能是PD的特征。這些已知與基底神經(jīng)節(jié)功能障礙相關(guān)的上肢步態(tài)參數(shù)僅在PD前驅(qū)期的一項研究中進(jìn)行了探索[43]。因此，研究上下肢步態(tài)參數(shù)與前驅(qū)PD基底神經(jīng)節(jié)功能障礙變化的關(guān)系也應(yīng)在未來的研究中加以考慮。

總之，越來越多的證據(jù)表明，與雙任務(wù)相關(guān)的步態(tài)變化可能是一種潛在的標(biāo)志物可以來增加早期發(fā)現(xiàn)PD的可能性。因此應(yīng)該縱向研究基于每種疾病的神經(jīng)病理學(xué)特征的新雙任務(wù)行走范式，以此來更好地了解雙任務(wù)干擾的起源以及腦損傷與步態(tài)控制之間的相互作用。