杜玨 張宇*

癌因性疲乏（Cancer-Related-Fatigue，CRF）與惡性腫瘤關(guān)系密切，貫穿于腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療全過程，嚴(yán)重影響患者日?；顒?dòng)、心理情緒和社會(huì)關(guān)系，可導(dǎo)致患者衰弱、跌倒、殘疾甚至死亡等不良結(jié)局發(fā)生［1］。研究發(fā)現(xiàn)，老齡是惡性腫瘤好發(fā)的首位危險(xiǎn)因素，因老年綜合征和慢性病等多種問題，老年CRF 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯高于其他人群［2］。然而，老年CRF 的早期干預(yù)在一定程度上可以緩解或延緩CRF 的發(fā)生發(fā)展。安寧緩和醫(yī)療（hospice and palliative care，HPC）作為老年腫瘤綜合治療的重要方法之一，在傳統(tǒng)疾病管理的基礎(chǔ)上，通過快速識(shí)別和積極干預(yù)，控制腫瘤相關(guān)癥狀，應(yīng)用HPC 特色服務(wù)提高患者生活質(zhì)量和死亡質(zhì)量。目前，HPC已作為獨(dú)立學(xué)科在臨床被推廣應(yīng)用，且多項(xiàng)研究證實(shí)HPC 管理對老年CRF 的改善具有積極意義［3］。本文就HPC 在老年CRF 治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

1 HPC的臨床現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

HPC 是一門融合了多學(xué)科理論知識(shí)和實(shí)踐技能的新興綜合醫(yī)學(xué)，秉承全人照護(hù)理念，涉及醫(yī)療、護(hù)理、康復(fù)、心理支持等多方面，以癥狀控制為核心，為所有年齡段的患者提供全方位的醫(yī)療照護(hù)，目的是提高患者、家屬和照護(hù)者的生活質(zhì)量［4］。其理念，最先源于1967 年西西里·桑德斯博士在英國創(chuàng)建的現(xiàn)代第一家臨終關(guān)懷服務(wù)機(jī)構(gòu)［5］。但由于介入的目的和方式不同，HPC 分為緩和醫(yī)療和安寧療護(hù)。其中，緩和醫(yī)療適用于任何疾病的任何階段，可與治愈性治療并行，覆蓋范圍較廣；而安寧療護(hù)則是將治療目標(biāo)從疾病轉(zhuǎn)向?qū)δ[瘤相關(guān)癥狀的控制，旨在減輕患者痛苦、實(shí)現(xiàn)“善終”需求，是在患者生命最后6 個(gè)月內(nèi)施予的HPC［5］。

隨著現(xiàn)代老齡化進(jìn)程加劇，老年疾病譜發(fā)生重大改變，惡性腫瘤的發(fā)病率和致死率逐年上升，腫瘤相關(guān)死亡已成為全球第二大死因［6］。預(yù)計(jì)到2030 年，我國老年惡性腫瘤患病率將達(dá)70%［7］。在此背景下，民眾對HPC 的需求日益凸顯，HPC 在老年腫瘤中的應(yīng)用研究逐漸成為研究熱點(diǎn)之一。實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，HPC 干預(yù)不僅節(jié)約醫(yī)療成本，改變醫(yī)療和死亡文化，還對患者的生存和預(yù)后存在積極意義［8］。為推進(jìn)HPC 進(jìn)一步發(fā)展，國家和地方政府相繼出臺(tái)了HPC 相關(guān)法規(guī)和政策，并在全國多個(gè)省市和地區(qū)開展試點(diǎn)工作。但由于傳統(tǒng)文化和地域經(jīng)濟(jì)的差異，我國HPC 發(fā)展不平衡。

2020 年《中國緩和醫(yī)療發(fā)展藍(lán)皮書2019-2020》作為我國HPC 發(fā)展史上第一部綱領(lǐng)性文件首次公布，不僅反映我國HPC 尚處于初步探索階段的客觀現(xiàn)狀，還為我國未來HPC 發(fā)展作出了深切地思考和展望［9］。目前，我國HPC 具體實(shí)踐主要包括門診咨詢、?？谱≡?、院內(nèi)會(huì)診以及社區(qū)居家照護(hù)等模式。HPC 優(yōu)秀案例也通過個(gè)案報(bào)道和敘事醫(yī)學(xué)等方式傳播，以便公眾從多維角度了解和認(rèn)識(shí)HPC。如浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬浙江醫(yī)院推行的三甲醫(yī)院-社區(qū)-家庭間無縫轉(zhuǎn)診的“西湖模式”，讓老年腫瘤患者在疾病全程診療中獲得舒適、優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療照護(hù)，在提高患者醫(yī)療滿意度的同時(shí)也進(jìn)一步宣傳了HPC 理念，提升了社會(huì)效益［10］。發(fā)展至今，我國HPC 實(shí)踐成果顯著，未來讓人人享有高質(zhì)量的HPC 服務(wù)是今后我國HPC 持續(xù)健康發(fā)展的目標(biāo)。

2 HPC與老年CRF

2.1 老年CRF CRF 是與癌癥或癌癥治療相關(guān)的一種持續(xù)的、主觀令人痛苦的感覺，其不是由活動(dòng)或勞累引起，也不會(huì)因睡眠或休息而緩解，與近期的體力活動(dòng)不成正比［11］。這和美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）新推出的CRF 指南定義一致［12］。然而，與一般疲乏不同的是，老年CRF 具有隱匿發(fā)生、程度重、持續(xù)時(shí)間長、不易緩解等特點(diǎn)［11］。此外，老年腫瘤患者由于其異質(zhì)性，免疫功能和應(yīng)激能力衰退，機(jī)體對各種檢查和治療的耐受性下降，CRF 癥狀明顯［2］。但由于患者和醫(yī)護(hù)人員對CRF 重視不足，臨床診療中老年CRF 極易被忽視。

2.2 HPC 與老年CRF 的關(guān)系 美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）指南建議將老年腫瘤患者轉(zhuǎn)介到多學(xué)科模式的HPC 團(tuán)隊(duì)，并強(qiáng)調(diào)在患者腫瘤早期積極抗癌治療的同時(shí)接受專門的HPC照護(hù)，以便良好控制腫瘤相關(guān)癥狀和并發(fā)癥等［13］。研究發(fā)現(xiàn)，老年CRF 的發(fā)病可能與炎癥細(xì)胞活性改變、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、三磷酸腺苷合成及代謝異常、迷走神經(jīng)異常激活以及晝夜節(jié)律改變等機(jī)制有關(guān)［11］。腫瘤本身消耗、抗腫瘤治療、腫瘤相關(guān)并發(fā)癥和合并癥以及社會(huì)心理因素等是導(dǎo)致老年腫瘤患者CRF 病情加重和生活質(zhì)量下降的主要原因［11］。李玲玲等［14］研究發(fā)現(xiàn)，晚期腫瘤患者會(huì)因腫瘤本身而產(chǎn)生嚴(yán)重的恐懼和抑郁心理，尤其是在抗癌療效不理想和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大的情況下，是促使CRF 持續(xù)進(jìn)展的原因之一。但國外一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，CRF 的生物-心理-社會(huì)模型可以更好地了解CRF 及其從診斷到腫瘤治療全程的潛在機(jī)制，同時(shí)在調(diào)整HPC 干預(yù)方面也有良好的指導(dǎo)作用［15］。

2.3 HPC 管理對老年CRF 的影響 2019 年《中華人民共和國基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)法》中明確提出，HPC 作為全生命周期的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目之一，已被納入到全民健康覆蓋中。HPC 管理在一定程度上可以改善老年CRF 的嚴(yán)重程度。李彩英等［16］研究發(fā)現(xiàn)，HPC 管理可以有效改善晚期腫瘤患者的心理狀態(tài)和睡眠質(zhì)量、減輕疼痛，進(jìn)而緩解CRF。此外，美國一項(xiàng)對門診1, 612 例晚期腫瘤患者進(jìn)行HPC 跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)干預(yù)的研究中，干預(yù)前的初次癥狀評(píng)估顯示老年腫瘤患者的腫瘤相關(guān)癥狀中CRF 報(bào)告率為85%，而干預(yù)后的隨訪評(píng)估報(bào)道門診HPC 干預(yù)可以顯著改善包括CRF 在內(nèi)的所有腫瘤相關(guān)癥狀，同時(shí)干預(yù)后療效評(píng)估的結(jié)果報(bào)告可以預(yù)測老年腫瘤患者腫瘤相關(guān)癥狀的發(fā)生軌跡，幫助提前規(guī)劃或調(diào)整疾病管理策略［17］。

3 HPC在老年CRF治療中的應(yīng)用

3.1 老年CRF 的篩查和評(píng)估 世界衛(wèi)生組織（WHO）強(qiáng)調(diào)老年CRF 會(huì)隨著病程的延長而逐漸加重，減輕CRF、改善生活質(zhì)量已成為老年腫瘤患者療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)之一。然而，臨床常用的CRF 篩查和評(píng)估量表由于過于單一，尤其是單維度CRF 量表，如10 點(diǎn)疲乏數(shù)值評(píng)分量表（NRS）和簡易疲乏量表（BFI）等［12］，不能準(zhǔn)確、全面篩查和評(píng)估老年CRF 患者的其他潛在癥狀。因此，需要應(yīng)用HPC 進(jìn)行老年CRF 的篩查和評(píng)估。HPC 的評(píng)估和篩查是從患者的生理、心理、社會(huì)和靈性等方面進(jìn)行，視患者不同病情發(fā)展階段（抗癌治療、治療結(jié)束后或臨終階段）定期進(jìn)行再篩查和評(píng)估，重點(diǎn)關(guān)注老年CRF 患者的疼痛、營養(yǎng)不良、精神心理以及社會(huì)支持等方面問題，適時(shí)調(diào)整腫瘤綜合治療方案［18］。其次，作為HPC的核心技術(shù)之一，老年綜合評(píng)估（CGA）在篩查老年綜合征和評(píng)估老年腫瘤患者功能狀態(tài)、精神心理、社會(huì)行為和預(yù)計(jì)生存期等方面具有顯著優(yōu)勢，有助于了解患者整體狀況，增強(qiáng)患者疾病管理意識(shí)，做好腫瘤相關(guān)癥狀的防控，乃至進(jìn)一步優(yōu)化醫(yī)療資源［19］。

3.2 發(fā)現(xiàn)潛在病因 老年CRF 患者由于個(gè)體差異較大，且臨床腫瘤相關(guān)癥狀表現(xiàn)多樣，CRF 可能會(huì)導(dǎo)致患者抗癌治療中斷，影響抗癌療效［20］。然而，老年CRF 病因復(fù)雜，機(jī)制也尚未完全明確。美國一項(xiàng)針對548 例女性乳腺癌患者的Ⅲ期多中心RCT 發(fā)現(xiàn)，惡心和睡眠障礙與CRF 的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，是影響CRF 發(fā)生的預(yù)測因子［21］。因此，對老年CRF 治療需考慮引起CRF 的潛在因素，具體治療措施主要是在識(shí)別和評(píng)估可治療因素后再進(jìn)行相應(yīng)癥狀處理。如對腫瘤本身進(jìn)行抗腫瘤治療；癌痛者予癌痛治療三階梯原則止痛治療；對腫瘤相關(guān)的貧血予鐵劑、促紅細(xì)胞生成素促造血，嚴(yán)重者予輸血；營養(yǎng)不良者予營養(yǎng)教育/支持等措施［12］。

3.3 老年CRF 的干預(yù) 盡管國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊均有發(fā)表CRF的診治指南并指出CRF 的干預(yù)包括藥物和非藥物干預(yù)，但國際對于老年CRF 仍無統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。目前，在缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的情況下，老年CRF 的干預(yù)除了運(yùn)動(dòng)療法、認(rèn)知行為療法、社會(huì)心理干預(yù)和其他療法外，HPC的腫瘤綜合管理對老年CRF 的疾病治療至關(guān)重要。HPC 一切干預(yù)主要是以提高患者生存期自理能力和生活質(zhì)量為導(dǎo)向，旨在減輕身體和心理雙重痛苦，盡可能幫助尊嚴(yán)的過完人生最后一程［22］。

3.3.1 輕度CRF 一般來說，輕度CRF 對老年患者日常生活能力不會(huì)有顯著影響。因此，對此類患者多以教育咨詢和一般生活方式干預(yù)為主，如向患者普及CRF 相關(guān)知識(shí)和有效處理CRF 的措施（節(jié)約體能、分散注意力、規(guī)律運(yùn)動(dòng)）、適當(dāng)補(bǔ)充營養(yǎng)和保持充足的睡眠等［23］。同時(shí)，HPC 多學(xué)科團(tuán)隊(duì)可以對患者的認(rèn)知水平和身體儲(chǔ)備功能等情況進(jìn)行綜合評(píng)估后，針對患者喜好（游戲、音樂、閱讀和社交等）制定每日計(jì)劃時(shí)間表，強(qiáng)調(diào)輔助患者保持良好生理狀況。研究證實(shí)，上述干預(yù)對老年輕度CRF 患者的生活質(zhì)量和臨床結(jié)局會(huì)產(chǎn)生一定益處，并且這種獲益在較長時(shí)間內(nèi)可持續(xù)存在［24］。

3.3.2 中度和重度CRF 隨著腫瘤治療時(shí)間延長，老年CRF會(huì)逐漸加重，患者的主觀感受和日?；顒?dòng)也會(huì)受到CRF 的影響。因此，對于中度和重度CRF 患者的管理，藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)均可適用。其中，除了要進(jìn)行教育咨詢和一般干預(yù)管理策略外，還需要進(jìn)行詳細(xì)的醫(yī)學(xué)評(píng)估，包括全面的病史采集和查體，了解CRF 發(fā)作、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度以及隨時(shí)間變化的程度，并篩查其他可能潛在影響因素［25］。同時(shí)，對于基礎(chǔ)疾病較多或腫瘤病史較長的老年CRF 患者還應(yīng)仔細(xì)檢查其所有使用的藥物，除了排除相關(guān)藥物副作用引起的CRF 外，還應(yīng)加強(qiáng)患者心理支持，給予人文關(guān)懷。

據(jù)報(bào)道，運(yùn)動(dòng)療法和社會(huì)心理干預(yù)是老年CRF 非藥物干預(yù)中最有力的證據(jù)支持（第1 類）［25］；同時(shí)，非藥物干預(yù)中中醫(yī)外治法和其他物理療法雖然支持證據(jù)較少，但對緩解某些患者的CRF 仍然有效［26］，可以幫助患者提高免疫力、延緩肌肉肌力減退、促進(jìn)食欲、改善焦慮抑郁等不良反應(yīng)［27］。而在老年CRF 的藥物干預(yù)中，由于考慮到老年患者的多重用藥以及相關(guān)藥物的毒副作用，目前國內(nèi)外對老年CRF 藥物干預(yù)的研究數(shù)據(jù)較少且療效尚不確定［28］。但有研究報(bào)道，除胸腺法新可以緩解老年CRF 外，我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療老年CRF中也起到了重要作用［12］。

4 小結(jié)與展望

目前，HPC 在老年腫瘤治療中的應(yīng)用是HPC 領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但有關(guān)HPC 管理老年CRF 治療的研究仍處于探索階段。在老年腫瘤的疾病軌跡中，CRF 是患者普遍存在且不易察覺和控制的癥狀。近年來，隨著我國HPC 的發(fā)展，人們對高質(zhì)量生活的需求提高，認(rèn)識(shí)到老年CRF 是影響患者日常生活能力和機(jī)體功能狀態(tài)的重要問題。相關(guān)領(lǐng)域的專家和學(xué)者也意識(shí)到HPC管理可以從更全面評(píng)估和更多使用可干預(yù)措施治療老年CRF 中獲益。但由于老年人群的特殊性以及臨床相關(guān)研究數(shù)量及質(zhì)量的局限，目前還未有大規(guī)模多中心的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其干預(yù)療效。面對老齡化帶來的挑戰(zhàn)，未來還需要面對不同癌種、不同抗腫瘤治療方案和患者不同生理狀態(tài)等因素開展高質(zhì)量研究，探討CRF 的病理生理機(jī)制和HPC 綜合管理模式下更有效的治療策略。