2023年3月2日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張巖教授團隊聯(lián)合山東大學(xué)于曉、孫金鵬、馮世慶教授團隊在《科學(xué)》（Science）發(fā)表了最新的研究成果“Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor”（DOI： 10.1126/science.add6220），成功從原子分辨率水平解析了脂肪酸受體GPR120形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細三維結(jié)構(gòu)，揭示了不同脂肪酸引發(fā)GPR120產(chǎn)生下游特定信號譜圖的機制。

研究團隊解析了在4種脂肪酸配體（EPA、LA、9-HSA、OA）和小分子激動劑TUG891激活下的GPR120-Gi/Giq復(fù)合物高分辨率三維結(jié)構(gòu)，并結(jié)合系統(tǒng)藥理學(xué)和計算生物學(xué)等手段闡明了GPR120識別雙鍵的機制。GPR120配體結(jié)合口袋內(nèi)部的芳香氨基酸可以通過π-π作用識別脂肪酸不同位置的雙鍵。其中至少9個芳香族氨基酸參與了不同位置雙鍵的特異性識別。

研究人員通過對比GPR120偶聯(lián)不同G蛋白亞型復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了影響GPR120下游信號通路偏好性的氨基酸以及潛在的途徑，揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以與不飽和脂肪酸雙鍵形成π：π相互作用并通過識別不飽和脂肪酸特定位置的雙鍵將特異信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至不同下游信號通路從而發(fā)揮不同的生理功能。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)TUG891選擇性識別GPR120的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及GPR120的疾病相關(guān)SNP位點的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

該研究采用冷凍電鏡技術(shù)填補了長鏈脂肪酸識別G蛋白偶聯(lián)受體領(lǐng)域的空白，將推動靶向GPR120的新型高效脂肪酸類藥物的開發(fā)，為糖尿病、肥胖以及炎癥等疾病的藥物開發(fā)和治療帶來新的曙光。

毛春友研究員、肖鵬教授和陶曉娜、秦嬌、賀慶濤、張超博士為本文共同第一作者。研究獲國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省杰出青年科學(xué)基金等資助。