董丹丹, 徐永慧, 林玉鳳, 陳佳玲, 王倩, 黃亮梅, 史建強(qiáng)

1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,廣東 湛江 524000; 2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院,廣東 深圳 518036

Haim-Munk 綜合征(Haim-Munk syndrome,HMS)是一種與組織蛋白酶C(Cathepsin C,CTSC)基因突變相關(guān),以掌跖角化過度、嚴(yán)重的早發(fā)性牙周炎、蜘蛛腳樣指、肢端骨溶解、扁平足和指甲萎縮性變化等為臨床特征的常染色體隱性遺傳病[1],由Haim-Munk 于1965年在印度科欽首次報(bào)道[2]。此病罕見,發(fā)病率僅為百萬分之一,無性別差異[3]。研究表明該疾病與父母近親結(jié)婚關(guān)系密切[4],患者多在幼年時(shí)期發(fā)病,并且隨著疾病的進(jìn)展,致畸、致殘率也隨之升高。目前相關(guān)文獻(xiàn)較少且多為病案報(bào)道,對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制的研究更少?；颊呓?jīng)常被漏診、誤診,并且存在療效不佳等問題。本文對(duì)HMS的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)、診斷和鑒別診斷、治療與預(yù)后進(jìn)行綜述,以便為臨床診治提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素

目前CTSC基因已被定位到人類染色體11q14.1-q14.3[5]。全球范圍內(nèi)文獻(xiàn)已報(bào)道的位于CTSC基因的致病突變點(diǎn)共有117個(gè),主要分布在第7外顯子上,以錯(cuò)義突變?yōu)橹?但無明顯基因突變熱點(diǎn)[6]。在所有HMS病例中,CTSC均為純合的基因突變,雜合或者野生型基因突變均未見發(fā)病[4],且基因突變類型與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)[6]。研究表明基因表觀修飾遺傳因子在HMS中具有重要臨床意義,在闡明基因型與表型的相關(guān)性以及疾病預(yù)后方面具有很大潛力[7]。

1.2 免疫因素

CTSC又稱二肽基肽酶Ⅰ,是一種重要的溶酶體半胱氨酸蛋白酶,參與中性粒細(xì)胞相關(guān)的炎癥和免疫調(diào)節(jié)過程,與中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶的成熟相關(guān)[8]。CTSC含有的N-末端二肽非活性酶原保持非活性構(gòu)象,可以防止過早被激活,避免對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生潛在毒性[9]。一旦去除N-末端二肽,CTSC構(gòu)象發(fā)生變化,酶原被激活轉(zhuǎn)化為活性蛋白酶,未被抑制的中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶在病理情況下會(huì)引起組織損傷并促進(jìn)炎癥反應(yīng)[10]。CTSC還是激活顆粒酶A和B、組織蛋白酶G、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、蛋白酶3和糜蛋白酶所必需的蛋白酶,在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[11]。

研究表明多數(shù)蛋白酶有助于皮膚分化及完整性,其中可能包括角質(zhì)形成細(xì)胞所表達(dá)的組織蛋白酶[12],有學(xué)者猜測(cè)CTSC可能具有組織蛋白酶B和L的類似功能,不僅能夠降解絲聚蛋白,參與角化細(xì)胞膜的形成,調(diào)節(jié)角質(zhì)層脫落,而且還有促進(jìn)末端角質(zhì)細(xì)胞脫落的可能性[13]?，F(xiàn)已有證據(jù)表明CTSC基因突變?cè)谄つw異常分化及屏障功能的破壞中起到重要作用[14]。HMS患者CTSC基因突變,一方面使中性粒細(xì)胞相關(guān)蛋白酶的活性和趨化能力的降低,導(dǎo)致不能完全清除牙周病原體,從而發(fā)生牙周組織的局部破壞及慢性炎癥[15];另一方面使上皮細(xì)胞處于過度增殖狀態(tài),影響牙齦和牙齒之間的粘附,導(dǎo)致對(duì)抗病原體的機(jī)械屏障喪失,繼而引起患者牙齦炎和牙齒脫落[16]。除了在皮膚和牙齦上皮中表達(dá)外,CTSC還大量存在于破骨細(xì)胞中[17]。破骨細(xì)胞屬于多核巨細(xì)胞,不僅在骨吸收、骨建模和骨重塑中發(fā)揮重要作用,在關(guān)節(jié)炎性骨損傷的發(fā)病機(jī)制中也起關(guān)鍵作用,有學(xué)者推測(cè)HMS的破壞性關(guān)節(jié)炎可能是由于特異性CTSC基因突變導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性異常增加的結(jié)果,當(dāng)破骨細(xì)胞與滑膜巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等其他類型細(xì)胞之間的協(xié)同作用遭到破環(huán)可能也會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎性骨損傷[18-19]。

總之,CTSC基因突變一方面通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),引起嚴(yán)重的早發(fā)性牙周炎及掌跖角化過度,另一方面導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性異常增加,與其他類型細(xì)胞協(xié)同作用增強(qiáng),因此導(dǎo)致蜘蛛腳樣、指肢端骨溶解、扁平足等臨床表現(xiàn)。研究顯示HMS不僅與遺傳、免疫等因素相關(guān),還與個(gè)人病史、宿主免疫應(yīng)答、個(gè)人口腔衛(wèi)生、環(huán)境因素等因素關(guān)系密切,這些都會(huì)影響HMS的發(fā)生及嚴(yán)重程度[6]。

2 臨床表現(xiàn)

除掌跖角化過度、嚴(yán)重的早發(fā)性牙周炎等主要臨床特征外,HMS通常還具有蜘蛛腳樣指、肢端骨溶解、扁平足和指甲萎縮變形等特征性的臨床表現(xiàn)[20]。

多數(shù)患者幼年時(shí)即出現(xiàn)彌漫性或局灶性角化過度癥狀,常延伸至手足背、腳踝、肘部和膝蓋等部位,嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)反復(fù)皮膚感染[19]。掌跖角化過度加劇可出現(xiàn)裂隙,疼痛明顯,且隨著關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍的限制,出現(xiàn)進(jìn)行性疼痛和功能障礙,導(dǎo)致掌跖部位永久性屈曲攣縮畸形,甚至功能喪失[17]。患者的口腔病變以侵襲性牙周炎為主要臨床特征,表現(xiàn)為乳牙過早脫落、牙槽骨破壞、深牙周袋形成以及牙周膿腫、口臭、牙齦腫脹、咀嚼疼痛和進(jìn)食困難等癥狀,通?？寡字委煙o效[21]。有報(bào)道稱HMS可有抑郁癥、精神病、癲癇和障礙型脫髓鞘等精神和神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)[15]。

3 組織病理和免疫組織特點(diǎn)

HMS的皮損組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為明顯的表皮角化過度、棘層肥厚,部分還可見血管周圍的炎性細(xì)胞浸潤等非特異性改變[9]。由于CTSC基因突變的病理改變表現(xiàn)為蛋白功能喪失,導(dǎo)致酶失活,因此CTSC在HMS患者皮損中的免疫表達(dá)呈陰性或弱陽性,而在正常皮損中呈陽性表達(dá)[3]。牙周組織表現(xiàn)為牙齦上皮角化過度或角化不全,棘層、顆粒層增厚及嚴(yán)重的上皮下結(jié)締組織內(nèi)血管周圍炎性細(xì)胞浸潤,以漿細(xì)胞浸潤為主,伴有大量膠原纖維的破壞[22]。

4 診斷和鑒別診斷

HMS需與掌跖角化-牙周破壞綜合征(Papillon-Lefèvre syndrome,PLS)、低堿性磷酸酶癥(hypophosphatasia,HPP)和毛發(fā)紅糠疹(pityriasis rubra pilaris,PRP)等疾病鑒別。PLS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。有學(xué)者研究證明PLS和HMS是CTSC等位基因變體[23],PLS除了具有掌跖角化及快速進(jìn)展的牙周破壞臨床表現(xiàn)外,常伴有聽力喪失、硬腦膜鈣化、智力減退等癥狀[24],但導(dǎo)致兩種疾病臨床表現(xiàn)差異的確切原因尚不清楚。 HPP是一種罕見的代謝性疾病,主要致病機(jī)制是肝/骨/腎型堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,liver/bone/kidney, ALPL)基因突變導(dǎo)致不同程度的酶缺失,臨床表現(xiàn)為掌跖角化和進(jìn)展性牙周炎,患者ALPL的缺失可作為兩者鑒別診斷的依據(jù)[22]。PRP是一種特發(fā)性、丘疹鱗屑炎癥性皮膚病,其特征是表皮角化過度、濾泡性丘疹、橙紅色的鱗屑性斑塊和特征性的皮島[25],通常不伴有牙周炎,垂直和水平方向交替的角化過度和角化不全形成棋盤模式的組織病理改變被認(rèn)為是與HMS鑒別的重要依據(jù)[26]。

5 治療與預(yù)后

角化性皮膚病和侵襲性牙周炎的傳統(tǒng)治療方式主要是口服維甲酸類藥物,如阿維A酸、依曲替酯和異維A酸,但長期使用會(huì)導(dǎo)致肝功能異常、骨質(zhì)疏松、骨骺線過早閉合等藥物不良反應(yīng),特別是對(duì)處于生長發(fā)育期的兒童,應(yīng)注意藥物劑量,密切監(jiān)測(cè)[27]。局部使用潤膚劑或者使用含水楊酸、尿素在內(nèi)的角膜溶解劑也有一定效果[28]。牙周病治療方面,如果治療及時(shí),可以通過潔牙和牙根治療的形式實(shí)施保守治療。治療流程主要包括：聯(lián)合使用抗生素阿莫西林和甲硝唑,0.2%葡萄糖酸氯己定漱口,并且對(duì)患者進(jìn)行正確的口腔衛(wèi)生教育,每月組織一次隨訪,對(duì)患者口腔情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。上述治療無效時(shí),需拔除乳牙。當(dāng)乳牙丟失時(shí),需要用假體替換,恢復(fù)功能和美觀。恒牙的治療較為復(fù)雜,除參照上述治療外,還需采取局部清創(chuàng)術(shù)等方式改善炎癥狀態(tài)。當(dāng)牙齒活動(dòng)度升高且牙周膿腫復(fù)發(fā)時(shí),需拔除牙齒[29]。除了皮膚及口腔治療外,在疾病后期患者掌跖關(guān)節(jié)可出現(xiàn)永久性屈曲攣縮畸形,滑膜切除術(shù)可以幫助患者減輕關(guān)節(jié)炎破壞相關(guān)炎癥,但術(shù)后常導(dǎo)致永久性殘疾[30]。因此,皮膚科、口腔科、關(guān)節(jié)外科和兒科等多學(xué)科整體治療及護(hù)理對(duì)于HMS患者預(yù)后非常重要[31]。

6 結(jié)語與展望

HMS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,具有掌跖角化過度、嚴(yán)重的早發(fā)性牙周炎、蜘蛛腳樣指、肢端骨溶解、扁平足和指甲萎縮變形等特征性臨床表現(xiàn),發(fā)病年齡低且預(yù)后較差,嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量。由于其病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,因此需要對(duì)該疾病的病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入的探索,增加對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí),避免出現(xiàn)漏診、誤診等問題。治療方面,尚無特別有效的方法,需要研發(fā)更加有效的治療方法和藥物,提升治療效果,改善患者生活質(zhì)量。