肖瀅 常龍 陳苗

再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)是以全血細(xì)胞減少、骨髓造血功能衰竭為特征的一種血液系統(tǒng)疾病[1]。老年AA約占全部AA病人的1/3[2],具有發(fā)病率高、感染及出血風(fēng)險(xiǎn)大、治療耐受性差、生存期短等特點(diǎn)。肝炎相關(guān)再生障礙性貧血(hepatitis associated aplastic anemia,HAAA)是一種特殊類(lèi)型的AA,較為罕見(jiàn)[3],起病較急,病情更為兇險(xiǎn),多見(jiàn)于急性肝炎后的2～3個(gè)月。本文報(bào)道1例罕見(jiàn)的合并腦出血的老年極重型HAAA,我科采用抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(antilymphocyte globulin,ALG)聯(lián)合環(huán)孢素及阿伐曲泊帕成功救治。

1 病例資料

病人,女性,61歲,主訴“發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜出血1月余”于2021年12月就診。病人于2021年11月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)多發(fā)皮膚出血點(diǎn)、瘀斑,鼻衄,少許牙齦出血,無(wú)發(fā)熱。2021年12月8日就診外院查血常規(guī):WBC為1.33×109/L,Hb為122 g/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比(RET%)為0.38%,PLT為3×109/L。肝功能:白蛋白為42.5g/L,ALT為2526 U/L,AST為1855 U/L,總膽紅素為87.4μmol/L,直接膽紅素為68.6μmol/L,乳酸脫氫酶為471 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)為302 U/L。乙肝五項(xiàng):HBcAb(+)、HBeAb(+)、HBsAb(+)。HBV-DNA、HCV-RNA、HEV-IgM/IgG、HGV-IgG均為(-)?？购丝贵w譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、自身免疫性肝炎相關(guān)抗體(-),骨髓涂片及骨髓活檢提示增生低下。12月9日病人出現(xiàn)言語(yǔ)不利、意識(shí)模糊,無(wú)肢體活動(dòng)障礙,頭顱CT提示左側(cè)顳頂葉交界區(qū)腦出血伴周?chē)[。予粒細(xì)胞集落刺激因子、輸血小板、護(hù)肝、脫水降顱壓等對(duì)癥支持治療,全血細(xì)胞持續(xù)減少。12月27日開(kāi)始發(fā)熱,體溫最高39 ℃,腹部彩超提示膽囊炎,轉(zhuǎn)入我院治療。既往史:1型糖尿病21年,長(zhǎng)期皮下胰島素泵治療,近期血糖控制不佳;原發(fā)性甲狀腺功能減退癥,長(zhǎng)期口服優(yōu)甲樂(lè)75μg/d治療。

2021年12月27日復(fù)查血常規(guī):WBC為0.25×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)為0.01×109/L,Hb為63 g/L,平均紅細(xì)胞體積(MCV)為91.4 fl,RET%為0.27%,網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RET)為7.5×109/L,PLT為42×109/L(輸注單采血小板后)。肝功能:白蛋白為28 g/L,ALT為124 U/L,AST為82 U/L,γ-GT為159 U/L,總膽紅素為37μmol/L,直接膽紅素為21μmol/L,血糖為20μmol/L。流式陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)克隆檢測(cè)粒細(xì)胞CD55、CD59、FLEAR表達(dá)均為100%。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué):增生極度低下,粒紅比為1.33,淋巴細(xì)胞比例占91%,粒系僅見(jiàn)中性分葉核粒細(xì)胞,占4.0%,紅系少見(jiàn),紅細(xì)胞大小不等,可見(jiàn)非造血細(xì)胞及非造血細(xì)胞團(tuán),全片未見(jiàn)巨核細(xì)胞。骨髓活檢:骨髓組織中造血組織顯著減少,脂肪組織增多,巨核細(xì)胞偶見(jiàn)。骨髓免疫分型未見(jiàn)異常表型細(xì)胞,骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)/骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)/急性髓細(xì)胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)相關(guān)基因二代測(cè)序未見(jiàn)異常突變,染色體核型46,XX[5]。頭顱CT:左側(cè)顳頂葉交界區(qū)不規(guī)則高密度影,最大截面約13 mm×9 mm,周?chē)[帶,左側(cè)側(cè)裂池及左側(cè)側(cè)腦室后角受壓變窄。雙眼視力下降,眼科檢查提示視網(wǎng)膜出血。胸腹CT:雙側(cè)胸腔積液,右肺中下葉膨脹不全,膽囊壁水腫增厚,盆腔積液,胸腹盆壁皮下水腫。診斷:肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血(極重型),腦出血,視網(wǎng)膜出血,膽囊炎,雙側(cè)胸腔積液,1型糖尿病。

治療:病人以肝功能顯著異常起病,嚴(yán)重全血細(xì)胞減少,并發(fā)腦出血、視網(wǎng)膜出血、感染,合并控制不佳的糖尿病,病情危重,予美羅培南抗感染、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)升白細(xì)胞、輸注單采血小板維持PLT>20×109/L,復(fù)查頭顱CT,腦出血面積未繼續(xù)擴(kuò)大,體溫恢復(fù)正常。根據(jù)血糖水平上調(diào)胰島素劑量控制血糖。于2022年1月4日予ALG 1500 mg[25mg/(kg·d)],1次/d,共5 d;口服環(huán)孢素A 75 mg,2次/d;阿伐曲泊帕60 mg,1次/d。予甲潑尼龍靜脈滴注預(yù)防血清病反應(yīng),口服泊沙康唑預(yù)防真菌感染。因憋氣、低氧血癥(自然狀態(tài)下指氧飽和度為87%),胸部CT提示右側(cè)胸水增多,右肺中下葉膨脹不全,較前加重,于2022年1月14日行右側(cè)胸腔穿刺置管引流,促進(jìn)肺復(fù)張,癥狀緩解。強(qiáng)化免疫抑制治療期間無(wú)新發(fā)感染,監(jiān)測(cè)肝功能穩(wěn)定,ALT測(cè)定值小于2倍正常值上限,總膽紅素最高為45μmol/L,治療11 d后持續(xù)正常水平。復(fù)查頭顱CT提示腦出血及周?chē)[已吸收,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失。治療20 d時(shí),NEUT>0.5×109/L,治療65 d后脫離輸血,治療76 d后脫離輸血小板。2022年4月22日血常規(guī):WBC為4.09×109/L,NEUT為2.91×109/L,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)為0.75×109/L,Hb為113 g/L,PLT為28×109/L,RET為112×109/L,3個(gè)月療效評(píng)估為部分緩解(partial response,PR)[4]。

2 討論

AA是一種免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭性疾病,年齡是影響病人生存的獨(dú)立因素[3]。瑞典一項(xiàng)研究中,60歲以上AA病人5年總生存率僅約38.1%,顯著低于40歲以下病人(5年總生存率為90.5%)[5]。一項(xiàng)納入歐洲和亞洲955例AA病人采用強(qiáng)化免疫抑制治療的研究顯示,60歲以上病人10年總生存率顯著低于20歲以下病人(38%比80%)[6]。老年AA病人常因多病共存、臟器功能衰退無(wú)法耐受異基因造血干細(xì)胞移植治療,主要采取免疫抑制治療。ALG聯(lián)合環(huán)孢素的強(qiáng)化免疫抑制治療療效明顯優(yōu)于環(huán)孢素單藥治療(一線治療有效率:70%比39%)[3],但老年病人治療反應(yīng)率低于年輕病人,且ALG增加感染、出血、心臟事件的風(fēng)險(xiǎn),使合并癥多、感染風(fēng)險(xiǎn)高的老年病人難以積極采取標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化免疫抑制治療,從而影響療效。

本例病人起病時(shí)肝功能顯著異常,診斷為HAAA,篩查病毒性肝炎,可以排除乙肝病毒感染繼發(fā)的AA。HAAA臨床罕見(jiàn),僅占AA病人的1%～5%[7],往往因?yàn)椴∏槲Ｖ?預(yù)后較差。因本例病人肝功能異常,對(duì)強(qiáng)化免疫抑制治療中的多種藥物耐受性差,而目前臨床用于AA治療的小分子促血小板生成素(TPO)受體激動(dòng)劑艾曲泊帕、海曲泊帕均有潛在肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。阿伐曲泊帕為新型TPO受體激動(dòng)劑,相較于其他類(lèi)似藥物的優(yōu)勢(shì)之一是對(duì)肝臟無(wú)明顯影響,已批準(zhǔn)用于擇期行診斷性操作或手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥,因此,本例HAAA病人肝功能保持正常,治療安全有效。

腦出血是AA病人最嚴(yán)重的并發(fā)癥,少見(jiàn)但可能致命。該例病人年齡>60歲,分型為極重型,LYM、RET均顯著下降,合并癥多(腦出血、1型糖尿病、膽囊炎、胸腔積液及肺不張),均為影響強(qiáng)化免疫抑制治療療效的不利因素。但經(jīng)全面對(duì)癥支持治療、慎重評(píng)估后快速啟動(dòng)ALG聯(lián)合環(huán)孢素A的強(qiáng)化免疫抑制治療,并予阿伐曲泊帕促進(jìn)骨髓造血,成功恢復(fù)了造血。提示即使危重、預(yù)后差的AA病人經(jīng)強(qiáng)有力的綜合診治,創(chuàng)造條件采取強(qiáng)化免疫抑制治療并聯(lián)合新藥仍能獲益。