黃裕涵 綜述 孫國平 審校

胃癌(gastric cancer, GC)是一種常見的惡性腫瘤,在2020年世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]所統(tǒng)計的數(shù)據(jù)中,全球新發(fā)癌癥病例數(shù)約為1 930萬例,癌癥死亡病例約為1 000萬例,其中胃癌新發(fā)病例為第5位,約占總數(shù)的5.6%,死亡病例數(shù)為第4位,約占總數(shù)的7.7%。而胃癌在中國的發(fā)病率也一直居高不下,在2015年的調(diào)查統(tǒng)計[2]中,其發(fā)病率及病死率分別位列癌譜第2位和第3位,新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)分別約為40.3萬例和29.1萬例。同時,胃癌5年標(biāo)化生存率在2006—2015年間基本維持在30%左右,仍然處于較低水平[2]。目前化療、放療、手術(shù)、免疫治療和靶向治療均已表明對胃癌有療效,胃癌患者的生存也得到改善。

1965年,Lauren[3]根據(jù)是否存在腺體生長模式,將其分為腸型及彌漫型。但仍有15%～20%的胃癌不能被歸類為這兩組。在后來的發(fā)展中,1995年Carneiro et al[4]提出了修訂版Lauren分型,將不能被Lauren歸類的胃癌分為混合型和實性型,并提出各成分≥5%應(yīng)該歸為混合型。因Lauren分型在生長過程中不存在互相轉(zhuǎn)化,體現(xiàn)了生物學(xué)上的差異,且在流行病學(xué)上體現(xiàn)出了不同的趨勢,目前這種組織學(xué)分型已成為胃癌最常用的分型之一。在各Lauren分型的胃癌中,它們不僅在形態(tài)學(xué)上存在差異,流行病學(xué)、進(jìn)展模式、遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)等方面上也有所不同。該文將針對國內(nèi)外本領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀做一綜述。

1 Lauren分型的臨床與病理特征

Lauren分型中最常見的分型為腸型,約占54%,男性發(fā)病率為女性的2倍,主要局限于胃竇[5]。組織病理學(xué)上,其特征是惡性上皮細(xì)胞顯示內(nèi)聚性和腺分化浸潤周圍組織。而彌漫亞型的特征是腫瘤細(xì)胞的分化能力差,缺乏內(nèi)聚力。彌漫型胃癌通常在早期侵襲黏膜下層,腫瘤細(xì)胞常擴散到胃壁的上層,而不是作為突出到胃腔內(nèi)的腫瘤生長。這種亞型在男性和女性中同樣常見,這些患者平均年齡較腸型胃癌患者低。腸型胃癌主要被認(rèn)為是由外源性因素引起的,如環(huán)境等,而彌漫型胃癌則被認(rèn)為是由內(nèi)源性因素引起,如遺傳[6]。

這兩種胃癌在臨床上的主要差異在于它們不同的復(fù)發(fā)模式。彌漫型及混合型更容易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移,尤其在累積漿膜層時,且彌漫型可較早出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;而腸型更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。在原發(fā)部位上,腸型胃癌好發(fā)于近端胃,彌漫型胃癌好發(fā)于遠(yuǎn)端胃或全胃。

經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展,胃癌的總體發(fā)病率有所下降,主要是腸型胃癌下降為主,腸道型胃癌發(fā)病率下降的最重要原因可能是幽門螺桿菌發(fā)病率的下降,而幽門螺桿菌發(fā)病率的下降可能是飲食習(xí)慣及流行程度的改變造成的。相對的,彌漫型胃癌的發(fā)病率卻在上升。

2 不同Lauren分型胃癌的分子表型

2.1 人表皮生長因子受體2在腫瘤的發(fā)生中,作為關(guān)鍵驅(qū)動因子的人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2),與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、黏附、遷移和分化有一定的關(guān)系。有研究[7]表示,與彌漫型或混合型腫瘤相比,HER-2過表達(dá)或擴增在腸型腫瘤患者中更常見,腸型與彌漫型的Her-2陽性率分別為31.8%、6.1%。為揭示Lauren分型與Her-2表達(dá)兩個因素間的相互作用,一項研究選取838例接受治療的胃癌患者,根據(jù)Lauren分型和人表皮生長因子受體2(Her-2)狀態(tài)(L-H狀態(tài))對其進(jìn)行分組,結(jié)果提示HER-2在腸型和Ⅰ期及Ⅱ期患者中是一個獨立的預(yù)后因素,但在彌漫型或Ⅲ期及Ⅳ期患者中則不是;對于彌漫型和腸型,多變量分析顯示HER-2不是獨立的預(yù)后因素,而Lauren分類和L-H狀態(tài)是獨立的預(yù)后因素[8]。綜上所述,結(jié)合Lauren分型與Her-2情況后治療是胃癌患者較好的預(yù)后因素,Lauren分型及Her-2表達(dá)可作為獨立預(yù)后因素。

2.2 程序性死亡受體配體1在腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸過程中,程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1, PD-L1)(也被稱作B7-H1或CD274)起重要作用,主要作用機制為腫瘤細(xì)胞上的PD-L1與T細(xì)胞上的程序性死亡受體1(programmed death 1, PD-1)結(jié)合,減少T細(xì)胞受體(TCR)介導(dǎo)的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在既往研究[9]中,PD-L1表達(dá)與預(yù)后良好相關(guān)。而PD-L1的表達(dá)與Lauren分型之間也存在著相關(guān)性,其中一項研究顯示,免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)常與腸型癌相關(guān)(P=0.015),與無PD-L1表達(dá)的MSI-H胃癌相比,其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低(P=0.027),腫瘤分期較低(P=0.029)。

2.3 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性錯配修復(fù)(mismatch repair, MMR)蛋白功能維持了遺傳學(xué)的保真度。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)導(dǎo)致錯配修復(fù)功能障礙,隨后的復(fù)制錯誤以及整個基因組的突變積累,在這其中的一些突變基因參與了癌癥的發(fā)生。同時有研究[10]表示,MSI狀態(tài)是伴隨年齡、Lauren分型、TNM分期和化療的獨立預(yù)后因素。

2.4 Claudin18剪接變體2Claudin18剪接變體2(CLDN18.2)是上皮緊密連接處表達(dá)的四酯蛋白Claudin家族的一個成員,經(jīng)過近年的研究[11],已被確定為一種有吸引力的靶向治療生物標(biāo)志物。一項研究[12]通過分析CLDN18、p53、HER-2、PD-L1等在523例原發(fā)性胃癌和胃食管癌和135例匹配和同步的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的免疫組化譜,結(jié)果得出膜CLDN18陽性表達(dá)與非竇GCs(P=0.016)、Lauren彌漫型(P=0.009)和EBV相關(guān)癌癥(P<0.001)有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。然而在這一點上仍存在爭議,部分研究[13]表明,CLDN18.2與Lauren分型胃癌無明顯相關(guān)性。關(guān)于CLDN18.2表達(dá)與Lauren分型之間的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究以明確。

2.5 CDH1基因CDH1(Cadherin 1)是編碼e鈣黏著蛋白的基因,該蛋白在胃癌的腫瘤細(xì)胞的發(fā)展、上皮細(xì)胞的侵襲和進(jìn)展中起著重要作用,而CDH1種系突變基因是遺傳性彌漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)患者中最常見的突變基因。有研究[14]顯示,在彌漫型胃癌中經(jīng)常檢測到CDH1因DNA超甲基化而失活,其表達(dá)可能有助于理解胃癌的發(fā)生機制,也可能作為潛在的治療靶點。

2.6 血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體2在腫瘤血管生成中的多種因子中,血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2)起重要作用。有研究[15]對255例胃癌患者的病理結(jié)果及臨床資料進(jìn)行分析,經(jīng)Kaplan-Meier生存率和Cox回歸分析,結(jié)果顯示,雖然Lauren分型與VEGF和VEGFR-2的表達(dá)無相關(guān)性,但VEGFR-2過表達(dá)可能被認(rèn)為是腸型胃癌中生存的獨立預(yù)測因子。

2.7 Ki-67Ki-67是一種核蛋白,在增殖細(xì)胞中的整個細(xì)胞周期均有表達(dá)。關(guān)于Ki-67與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性,既往研究中存在爭議。在一項meta分析研究[16]中,該研究納入29篇文獻(xiàn),5 600多例胃癌患者,結(jié)果顯示Ki-67高表達(dá)與Lauren分類和腫瘤大小顯著相關(guān),但Ki-67高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和腫瘤分化無顯著相關(guān)性。因此,臨床上,Ki-67的高表達(dá)可作為胃癌患者預(yù)后不良的預(yù)測生物標(biāo)志物。Ki-67在不同Lauren分型胃癌的表達(dá)及其具體相關(guān)性,有待進(jìn)一步研究明確。

3 治療方式及預(yù)后

3.1 化學(xué)治療與放射治療有研究[17]顯示,只有腸型的患者才能從局部進(jìn)展期胃癌的新輔助化療中獲益。然而,這只適用于那些發(fā)展為組織病理學(xué)退化的患者。相比之下,對于那些患有彌漫型的患者,卻無法體現(xiàn)出明顯的生存獲益。在一項研究中,彌漫型胃癌的客觀緩解率(objective remission rate, ORR)較腸型下降,含蒽環(huán)類或多西紫杉醇的治療方案只增加了腸型患者的ORR;接受多西紫杉醇化療的患者表現(xiàn)出僅限于腸道類型的總生存期(overall survival, OS)增加,而具有彌漫型成分的亞群的OS沒有增加;關(guān)于無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS),含多西他賽的方案有顯著的交互作用,更好的PFS僅限于腸道型亞組[18]。而在放射治療方面,有研究[19]顯示,腸型患者中術(shù)前放化療組病理反應(yīng)參數(shù)均優(yōu)于術(shù)前化療組,而非腸型患者中兩組術(shù)后病理反應(yīng)參數(shù)相近;而在術(shù)后治療的研究中,腸型患者更易從術(shù)后放化療中獲益。

3.2 免疫治療及靶向治療免疫及靶向治療方面,基于分子亞型的胃癌分類為個體化治療提供了機會,特別是MSI、PD-L1、Her-2等生物標(biāo)志物,正在逐漸推進(jìn)系統(tǒng)性治療的進(jìn)展,并可以從其表達(dá)高低來篩選可能會對治療獲益的人群,盡管Lauren分型胃癌在臨床特點、病理特征、分子表型等方面均存在明顯的差異,但治療方式上,尚未有明顯指南或研究建議針對某一免疫表型的特異性治療。不同Lauren分型之間免疫表型表達(dá)的差異可以作為胃癌免疫及靶向治療的潛在生物標(biāo)志物,仍存在重要的研究價值及機會。

3.3 預(yù)后在臨床上,組織學(xué)常被視為預(yù)后評估指標(biāo)之一,腸型胃癌一般被認(rèn)為有更好的預(yù)后,而彌漫型及混合型較差。Lauren分型被認(rèn)為是影響胃癌患者生存的獨立預(yù)后因素,而彌漫型則是影響胃癌患者OS的獨立危險因素[20]。而針對各分型的危險因素研究中,全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)、pTNM分期和術(shù)后化療是腸型組預(yù)后的獨立危險因素,血小板-淋巴細(xì)胞比率(platelet lymphocyte ratio, PLR)和pTNM分期是彌漫型/混合型組預(yù)后的獨立危險因素[21]。

不過目前的研究中,Lauren分型的預(yù)后相關(guān)性仍存在爭議,不同分型之間對生存的影響在不同的研究中同樣也存在差異。針對Lauren分型的精細(xì)化治療,需要進(jìn)一步研究以闡明。

4 總結(jié)與展望

Lauren現(xiàn)已成為胃癌最常用的分型之一,不同Lauren分型的胃癌患者在形態(tài)學(xué)、流行病學(xué)、進(jìn)展模式、遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)均存在不同程度的差異。而胃癌相關(guān)分子表型的表達(dá),也因Lauren分型的不同而出現(xiàn)差異,這些分子表型也影響了胃癌患者預(yù)后,且部分與遺傳性胃癌相關(guān)。

在胃癌患者的治療中,雖然基于分子亞型的胃癌分類為個體化治療提供了機會,但目前仍未有相關(guān)指南或研究建議針對胃腺癌的組織學(xué)亞型的特異性治療。在化療、放療、免疫、靶向治療方面,各Lauren分型之間表現(xiàn)出了不同的治療反應(yīng)性和預(yù)后。在今后的研究中,各免疫表型與Lauren之間的具體聯(lián)系及針對某一亞型免疫表型的高表達(dá)的特異性治療有待進(jìn)一步闡明。