洪文杰,王樂

(東華大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院 纖維材料改性國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 201600)

含氮化合物已成為藥物化學(xué)、制藥、天然產(chǎn)物合成、有機(jī)材料和催化劑領(lǐng)域的關(guān)鍵組成部分[1]。其中,芳基胺是許多天然產(chǎn)物和合成化合物中的關(guān)鍵成分,具有重要的化學(xué)、生物和藥用特性[2]。分子內(nèi)脫氫釋放H2實(shí)現(xiàn)C-H胺化是一種非常有效的結(jié)合C-H鍵和N-H鍵的方法。理想情況下,芳香族的C-N鍵可以直接從相應(yīng)的芳烴和胺中構(gòu)建,只產(chǎn)生H2作為副產(chǎn)物[3]。但是這類反應(yīng)存在幾個(gè)問題使得轉(zhuǎn)變并不是直接的[4]。首先,動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)屏障的存在使得反應(yīng)無法自發(fā)進(jìn)行,芳烴中C-H鍵的低極性以及高的pKa值進(jìn)一步促成了它們的低反應(yīng)性,且在底物中存在的強(qiáng)度和酸度相似的C-H鍵,就會(huì)發(fā)生區(qū)域選擇性的問題。其次,兩個(gè)耦合化合物都具有親核性,導(dǎo)致極性不匹配,進(jìn)一步阻礙了反應(yīng)的進(jìn)行。因此長期以來,人們一直在努力開發(fā)高效的反應(yīng),將含氮基團(tuán)引入芳烴分子。

自從過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)展后,現(xiàn)代有機(jī)合成取得了相當(dāng)大的進(jìn)展[5]。傳統(tǒng)上將氨基引入芳烴中最重要的方法是親電芳香族硝化,然后還原硝基[6]。然而,芳烴的硝化通常需要強(qiáng)酸性或氧化反應(yīng)條件,這限制了其在具有敏感官能團(tuán)的底物上的使用。過渡金屬催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一種通過C-N鍵形成將氮引入有機(jī)分子的通用方法,它擴(kuò)大了合成范圍,縮短了合成程序。利用過渡金屬催化C-N鍵的形成的方法之一是Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)類交叉耦合反應(yīng)[7-8]。該反應(yīng)在鈀和堿的存在下,胺化合物與芳基鹵素化合物發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng),形成C-N鍵,得到胺的N-芳基化合物。但這種交叉耦合反應(yīng)需要在胺化反應(yīng)前引入鹵化物基團(tuán),且在反應(yīng)后生成鹵化物鹽等副產(chǎn)物[9]。采用C-H鍵的胺化是催化C-N鍵形成的另一種方法,無需預(yù)安裝反應(yīng)基團(tuán),直接使碳?xì)浠衔锏牡孜锕倌芑痆10]。但由于C-H鍵的鍵能較高,pKa較低,因此C-H鍵的活化仍有一定的難度。將無處不在的C-H鍵催化轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈呓?jīng)濟(jì)價(jià)值的C-N鍵,是合成含N分子有效的合成方案。胺類化合物能通過C-H鍵的活化從芳烴合成,是合成芳基胺化合物的最具步驟和原子經(jīng)濟(jì)性的方法之一。

分子間直接胺化反應(yīng)是一種強(qiáng)大而有力的合成工具,因?yàn)椴恍枰铣芍苽渌枰牡孜?。形成C-N鍵的交叉脫氫偶聯(lián)仍然是最理想的,因?yàn)樗苊饬祟A(yù)功能化步驟?？紤]到催化劑的經(jīng)濟(jì)和環(huán)境效益,在C-H功能化過程中使用廉價(jià)過渡金屬催化劑是一種有吸引力的策略。金屬催化的C-H鍵直接胺化反應(yīng)中已經(jīng)使用了多種胺化試劑[11]。盡管非官能團(tuán)前化的胺或酰胺是最理想的氮源,但需要外部氧化劑才能與這些反應(yīng)物進(jìn)行催化C-H胺化反應(yīng)。在金屬催化劑的作用下,從胺化試劑衍生而出的帶有極化N-X鍵的化合物能夠發(fā)生氧化裂解[12]。因此這類胺化試劑可以在不額外添加氧化劑的情況下,也作為內(nèi)部的氧化劑使用。雖然在實(shí)現(xiàn)芳族C-H胺化方面有了重大突破,但在適用的芳族化合物范圍內(nèi)仍然存在嚴(yán)重的局限性。由于獲得反應(yīng)性普遍困難,許多報(bào)道的反應(yīng)僅適用于具有催化劑配位基團(tuán)或電子活化的芳香族化合物。因此,開發(fā)用于簡單芳烴的C-H胺化反應(yīng)和催化劑一直是該領(lǐng)域的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。

在過去的研究中,晶態(tài)多孔MOF材料因其結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)性、功能可設(shè)計(jì)性以及較好的物理以及化學(xué)穩(wěn)定性等,已經(jīng)被廣泛地研究并應(yīng)用于非均相催化領(lǐng)域[13]。在催化方面的研究MOF的晶體結(jié)構(gòu)決定了其主要側(cè)重于非均相催化。由于MOF的組成和結(jié)構(gòu)特征的結(jié)合,MOF被認(rèn)為是非均相催化中最有前途和最通用的材料之一。MOF的催化活性可以歸因于其各種物理化學(xué)性質(zhì),例如高比表面積、大孔徑、足夠的框架穩(wěn)定性、尺寸和形狀的可調(diào)節(jié)性、易于回收、浸出少等[14]。MOF的這些特性使得在高活性下又具有高選擇性,具有均相以及非均相催化劑的整體優(yōu)勢,使其在非均相催化中更有吸引力。與均相催化劑相比,MOF非均相催化劑可以在催化反應(yīng)結(jié)束后回收使用,這解決了均相催化劑難以回收使用等難題。與傳統(tǒng)的微孔以及介孔材料相比,高度的孔隙率和廣闊的比表面積以及有機(jī)和無機(jī)成分的變化性為MOF的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)提供了很大程度的多樣性。得益于MOF擁有的精確晶態(tài)結(jié)構(gòu),因此它在非均相催化方面對(duì)催化活性位點(diǎn)的研究變得明確可行。MOF在C-H鍵的催化活化方面具有幾個(gè)特點(diǎn),如催化活性位點(diǎn)分布均勻、能牢固固定活性位點(diǎn)、金屬和配體具有可修飾性以及可用單晶衍射儀精確確定空間結(jié)構(gòu)表征催化活性位置[15]。這些都有利于MOF催化C-H鍵活化機(jī)理的研究。在數(shù)不清的MOF材料中,鐵基金屬有機(jī)框架具有結(jié)構(gòu)多樣性、毒性低、穩(wěn)定性好、功能設(shè)計(jì)等諸多特性,在實(shí)際應(yīng)用中具有極佳的潛力,受到了廣泛的研究[16-17]。因此我們希望探索使用廉價(jià)鐵基金屬有機(jī)框架材料作為非均相催化劑,催化C-H鍵的活化反應(yīng)。在此我們報(bào)道了使用廉價(jià)金屬鐵基金屬有機(jī)框架材料Fe-MOF作為非均相催化劑,使用親電胺化試劑作為胺源,以羥胺衍生物催化芳烴C-N鍵的形成反應(yīng)。胺化試劑的N-O鍵相對(duì)較弱,在催化胺化過程中裂解時(shí)作為內(nèi)部氧化劑的作用,從而避免了向反應(yīng)混合物中添加外部氧化劑的需要。反應(yīng)條件溫和,無需對(duì)底物預(yù)安裝導(dǎo)向官能團(tuán),成功實(shí)現(xiàn)簡單烷烴取代的芳烴化合物C(sp2)-H胺化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 Fe-MOF催化劑合成及表征

Fe-MOF的合成參考了先前文獻(xiàn)報(bào)道的方法[18]。首先將四水合氯化鐵(0.04 g,0.3 mmol)、1,3,5-苯三甲酸(0.1 g,0.45 mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF,4.5 mL)和冰乙酸(1.5 mL)的混合溶液中。分散溶解均勻后,將混合反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移至水熱釜中。采用溶劑熱方法,于150 ℃烘箱中反應(yīng)36 h。反應(yīng)結(jié)束后,可以得到黃色塊狀晶體。將獲得的晶體用DMF清洗3 d,每天清洗三次以除去未反應(yīng)的原料。 用甲醇清洗3 d,每天更換三次新鮮甲醇溶液。將活化后的Fe-MOF在真空下干燥,獲得深黃色塊狀晶體。粉末X射線衍射法是表征晶體結(jié)構(gòu)強(qiáng)有力的手段之一,常用于晶體結(jié)構(gòu)的物相分析。將使用水熱法合成的Fe-MOF進(jìn)行XRD分析測試,結(jié)果如圖1所示。合成的Fe-MOF的衍射峰與文獻(xiàn)中報(bào)道的圖譜吻合。表明成功合成了晶態(tài)多孔材料Fe-MOF。

圖1 Fe-MOF的XRD譜圖

1.2 胺化試劑合成及表征

胺化試劑NsONH2MeOTf合成步驟如圖2所示。

圖2 胺化試劑合成反應(yīng)式

將N-甲基羥胺鹽酸鹽(5.0 g,59.9 mmol,1.0 mol/L)溶解于四氫呋喃(100 mL)和水(10 mL)的混合溶液中,加入碳酸氫鈉(10.0 g,119.0 mmol,2.0 mol/L)和二碳酸二叔丁酯(15.7 g,72.0 mmol,1.2 mol/L),室溫下攪拌16 h。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液用水(50 mL)稀釋,并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合并的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥,真空濃縮得橙色油狀混合物。對(duì)獲得的橙色油狀混合物進(jìn)行柱色譜分離純化,在V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=3∶7洗脫劑下獲得無色油狀化合物Ⅰ(NMeOHBoc,6.7 g,45.6 mmol,76%)。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ3.17(s,3H),1.50(s,9H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ157.61,81.86,37.78,28.29。

將化合物Ⅰ(6.7 g,45.6 mmol,1.0 mol/L)溶解在二氯甲烷中(90 mL)。將溶液冷卻至0 ℃后,加入三乙胺(4.6 g,45.6 mmol,1.0 mol/L),隨后加入對(duì)硝基苯磺酰氯(10.17 g,46.0 mmol,1.0 mol/L)。將反應(yīng)液升至室溫并攪拌16 h。反應(yīng)結(jié)束后,有機(jī)相用去離子水(3×50 mL)、碳酸氫鈉溶液(3×50 mL)和飽和食鹽水(3×50 mL)洗。合并的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥,減壓干燥獲得灰白色固體Ⅱ(NsONMeBoc,12.6 g,38.0 mmol,83%)。無需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行下一步使用。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ8.44～8.39(m,2H),8.24～8.19(m,2H),3.31(s,3H),1.24(s,9H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ155.59,151.14,139.80,131.12,123.90,84.19,40.75,27.65。

將灰白色固體Ⅱ(12.6 g,38.0 mmol,1.0 mol/L)懸浮在乙醚(120 mL)中,將所得的懸浮液冷卻至0 ℃,在劇烈攪拌下滴加三氟甲烷磺酸(5.7 g,38.0 mmol,1.0 mol/L)。添加完成后,使反應(yīng)液升至室溫并反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后,過濾固體,用冰乙醚(3×20 mL)洗滌,干燥得白色固體胺化試劑Ⅲ(NsONH2MeOTf,9.0 g,23.6 mmol,62%)。1H NMR(600 MHz,Acetonitrile-d3)δ9.54(s,2H),8.47～8.43(m,2H),8.25～8.20(m,2H),2.90(s,3H)。13C NMR(151 MHz,Acetonitrile-d3)δ152.71,140.48,131.60,125.66,39.69。19F NMR(565 MHz,Acetonitrile-d3)δ-79.50。

1.3 反應(yīng)條件篩選

選取了均三甲苯作為反應(yīng)條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的底物模型,以合成的試劑NsONH2MeOTf為胺化試劑,合成的Fe-MOF作為非均相催化劑,對(duì)反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、催化劑用量等方面進(jìn)行了條件篩選,如表1所示。首先篩選了在室溫下反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)該N-甲基苯胺化反應(yīng)高度依賴于1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP),在其余溶劑中皆無產(chǎn)物出現(xiàn)。推測是所使用的胺化試劑不溶于HFIP外的溶劑,觀察反應(yīng)現(xiàn)象,只有HFIP溶劑能充分溶解胺化試劑NsONH2MeOTf,其余溶劑不能溶解或者不完全溶解胺化試劑NsONH2MeOTf。初步確認(rèn)反應(yīng)溶劑后,調(diào)整反應(yīng)溫度,在40 ℃達(dá)到了94%的產(chǎn)率。進(jìn)一步在40 ℃反應(yīng)條件下優(yōu)化催化劑Fe-MOF的使用量,當(dāng)使用量為5 mg時(shí),產(chǎn)率在93%,使用量15 mg時(shí),產(chǎn)率在89%。繼續(xù)提高催化劑的用量并不能較好提高反應(yīng)產(chǎn)率。因此將催化劑Fe-MOF的使用量定為10 mg。

表1 Fe-MOF催化C(sp2)-H胺化反應(yīng)條件優(yōu)化

綜上,Fe-MOF催化芳烴的C(sp2)-H胺化最優(yōu)反應(yīng)條件是:Fe-MOF(10 mg),溶劑為HFIP溶劑,40 ℃下反應(yīng)3 h。

2 結(jié)果與討論

在得到最優(yōu)反應(yīng)條件后,進(jìn)一步對(duì)底物適用范圍進(jìn)行了拓展,底物范圍拓展如圖3所示。三烷基取代的均三甲苯(1)以及1,3,5-三乙基苯(2)獲得了較高的產(chǎn)率,產(chǎn)率分別為94%,90%。對(duì)于簡單的單烷基取代苯,反應(yīng)具有中等的收率,對(duì)于甲苯(3)和乙苯(4)的產(chǎn)物,都只有單一的對(duì)位取代的N-甲基苯胺衍生物,產(chǎn)率分別為75%,56%。而單取代基是大位阻基團(tuán)的叔丁基苯(5)則出現(xiàn)鄰位和對(duì)位取代的兩種N-甲基苯胺衍生物,產(chǎn)率為57%,鄰位和間位產(chǎn)物比為11∶1。對(duì)于二烷基取代的間二甲苯(6),反應(yīng)則表現(xiàn)出較高的產(chǎn)率和較好的選擇性,產(chǎn)率為85%,且只有對(duì)應(yīng)的單取代的產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)表明該體系具有高反應(yīng)性以及優(yōu)異的位點(diǎn)選擇性。

圖3 C(sp2)-H胺化底物范圍擴(kuò)展

N,2,4,6-tetramethylaniline(1):由快速色譜純化系統(tǒng)分離得到黃色液體(洗脫劑:V正己烷∶V乙酸乙酯=9∶1)。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ6.89(s,2H),2.90(s,1H),2.80(s,3H),2.33(s,6H),2.29(s,3H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ144.95,131.37,129.59,129.52,35.66,20.62,18.22。

2,4,6-triethyl-N-methylaniline(2):由快速色譜純化系統(tǒng)分離得到黃色液體(洗脫劑:V正己烷∶V乙酸乙酯=9∶1)。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ6.95(s,2H),2.93(s,1H),2.81(s,3H), 2.72(q,J=7.6 Hz,4H),2.64(q,J=7.6 Hz,2H),1.34～1.28(m,9H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ144.08,138.47,136.40,126.28,37.31,28.45,24.47,15.78,15.16。

N,4-dimethylaniline(3):由快速色譜純化系統(tǒng)分離得到黃色液體(洗脫劑:V正己烷∶V乙酸乙酯=9∶1)。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ7.05～7.00(m,2H),6.57(d,J=8.4 Hz,2H),2.83(s,3H),2.27(s,3H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ147.25,129.80,126.59,112.73,31.21,20.49。

4-ethyl-N-methylaniline(4):由快速色譜純化系統(tǒng)分離得到黃色液體(洗脫劑:V正己烷∶V乙酸乙酯=9∶1)。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ7.08(d,J=8.3 Hz,2H),6.62(d,J=8.3 Hz,2H),2.86(s,3H),2.60(q,J=7.6 Hz,2H), 1.24(t,J=7.6 Hz,3H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ147.39,133.20,128.57,112.65,31.11,28.01,16.10。

4-(tert-butyl)-N-methylaniline(5a):由快速色譜純化系統(tǒng)分離得到黃色液體(洗脫劑:V正己烷∶V乙酸乙酯=9∶1)。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ7.28(dd,J=8.8,2.3 Hz,2H), 6.65～6.61(m,2H),2.87(s,3H),1.33(s,9H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ147.03,140.08,125.99,112.24,33.87,31.59,31.38。

3-(tert-butyl)-N-methylaniline(5b): 由快速色譜純化系統(tǒng)分離得到黃色液體(洗脫劑:V正己烷∶V乙酸乙酯=9∶1)。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ7.19(t,J=7.9 Hz,1H),6.82～6.80(m,1H),6.69(t,J=2.1 Hz,1H),6.50(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),2.89(s,3H),1.35(s,9H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ152.26,149.13,128.91,114.72,110.14,109.34,34.66,31.01,30.91。

N,2,4-trimethylaniline(6):由快速色譜純化系統(tǒng)分離得到黃色液體(洗脫劑:V正己烷∶V乙酸乙酯=9∶1)。1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ7.02(d,J=8.8 Hz,1H),6.95(s,1H),6.59(d,J=8.1 Hz,1H),3.46(s,1H),2.92(s,3H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。13C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ145.10,130.92,127.47,126.10,122.19,109.45,31.17,20.45,17.46。

3 結(jié)論

采用廉價(jià)金屬基鐵基MOF材料作為非均相催化劑,催化了簡單芳烴的C(sp2)-H胺化反應(yīng),成功對(duì)簡單芳烴實(shí)現(xiàn)直接胺化生成N-甲基苯胺類衍生物。使用高親電的羥胺衍生物NsONH2MeOTf作為胺化試劑,既提供氮源,又包含容易離去的氧化基團(tuán),避免胺化反應(yīng)中額外添加其他氧化劑。不需要在芳烴底物上預(yù)安裝任何導(dǎo)向基團(tuán),即可在溫和條件下獲得一系列胺化產(chǎn)物,且反應(yīng)具有優(yōu)異的選擇性。催化領(lǐng)域一項(xiàng)合乎演變的邏輯是將可溶性的均相反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇苄缘姆蔷喾磻?yīng)。將MOF作為非均相催化劑催化有機(jī)反應(yīng)的進(jìn)行,并用于構(gòu)建天然產(chǎn)物中間體有著巨大的應(yīng)用價(jià)值。這為碳?xì)滏I的活化開辟了新的道路,并且對(duì)理解催化反應(yīng)中的機(jī)理研究有著重要作用。