王浩然, 馮 琴, 張振剛, 高 陽, 李如君

(揚州大學附屬醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚州, 225012)

以急性心肌梗死(AMI)為代表的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)依然是威脅人民健康的主要疾病之一。血運重建如經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)或藥物溶栓雖能大大降低患者的病死率,但臨床部分患者血管再通后依然會出現(xiàn)心律失常、心功能下降等持續(xù)性心肌損傷現(xiàn)象,稱之為心肌缺血再灌注損傷(MIRI),與心肌組織中NOD樣受體家族3(NLRP3)炎癥小體激活誘導的免疫炎癥反應關系密切。采用抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、抑制交感神經(jīng)激活的常規(guī)西藥往往治療效果并不理想。中國傳統(tǒng)醫(yī)藥麝香通心滴丸被證實具有抗炎、抗氧化的功效,在冠心病治療中具有獨特作用,但是否有助于MIRI的治療目前仍缺乏相關的臨床證據(jù)。本研究探討麝香通心滴丸聯(lián)合常規(guī)治療對MIRI患者的臨床效果及可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2020年12月就診于揚州大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科經(jīng)PCI治療后發(fā)生MIRI的AMI患者96例為研究對象,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和常規(guī)組,每組48例。聯(lián)合組男31例,女17例,年齡(65.41±7.23)歲,常規(guī)組男32例,女16例,年齡(62.17±8.45)歲。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究患者及家屬均了解本研究內(nèi)容并簽署知情同意書,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準: ① 符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》中有關診斷標準[1]者; ② 年齡大于18周歲,發(fā)病12 h內(nèi)接受PCI治療并發(fā)生MIRI現(xiàn)象者; ③ 所有患者經(jīng)冠狀動脈造影證實存在至少1支主要分支管腔完全閉塞或次全閉塞, TIMI 血流分級0級。MIRI診斷標準(至少有1項以下現(xiàn)象): ① PCI術(shù)中出現(xiàn)慢血流、無復流現(xiàn)象,前向TIMI血流≤2級者; ② 冠狀動脈再開通后出現(xiàn)低血壓、心動過緩、頻發(fā)室性早搏等心律失常者; ③ 術(shù)后經(jīng)綜合藥物治療和/或電復律(除顫)干預后仍有嚴重室性心律失常,需要使用血管活性藥物治療持續(xù)性低血壓或新發(fā)心力衰竭者。排除標準: ① 伴有先天性心臟病、嚴重肝腎功能不全、血液及惡性腫瘤疾病者; ② 有PCI介入治療或冠狀動脈搭橋既往史者; ③ 對研究中所用藥物過敏者。

1.2 方法

2組患者均予以冠心病二級預防治療,包括低鹽低脂飲食、戒煙限酒、積極控制血壓血糖,對發(fā)生心肌梗死后心衰的患者按照《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識》的指導予以規(guī)范化治療。常規(guī)組每日給予患者替格瑞洛(揚子江藥業(yè),國藥準字H20193366)早晚各90 mg口服; 阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥,國藥準字J20160684)早0.1 g口服; 瑞舒伐他汀鈣(南京正大天晴,國藥準字H20080670)睡前10 mg口服; 酒石酸美托洛爾(阿斯利康藥業(yè),國藥準字H32025391)早晚各25 mg口服; 單硝酸異山梨酯(魯南貝特制藥,國藥準字H19991039)早40 mg口服。聯(lián)合組在常規(guī)組治療基礎上加用麝香通心滴丸(康恩貝藥業(yè),國藥準字Z20080018)早中晚各2丸口服。2組均連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標

① 比較2組患者心電圖改善情況以評價臨床療效。顯效: 原缺血導聯(lián)ST段和T波基本恢復正常; 有效: 原缺血導聯(lián)ST段仍有輕度壓低或T波低平雙向; 無效: 原缺血導聯(lián)ST段顯著壓低、T波倒置或無顯著改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。② 比較2組患者心臟超聲指標: 患者于治療前后采用GE vivid 7型心臟超聲測定左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、每搏心輸出量(SV)。③ 比較2組患者血清生化指標: 患者治療前后采用全自動血細胞分析儀、全自動生化分析系統(tǒng)ARCHITECT c16000和酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)、N-末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、NLRP3炎性小體及白細胞介素-1β(IL-1β)水平,檢測試劑盒購置于上海康朗生物公司。統(tǒng)計分析2組患者基線資料包括血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)計數(shù)、空腹血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)水平。

表1 2組患者基線資料比較

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

聯(lián)合組與常規(guī)組患者吸煙、飲酒及既往高血壓病史、HGB、PLT、GLU、TG、LDL-C、ALT、AST、BUN、CR水平及植入支架數(shù)量等資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性,見表1。

2.2 2組患者臨床療效比較

聯(lián)合組心電圖總有效率為97.83%, 高于常規(guī)組的87.50%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者心電圖療效比較[n(%)]

2.3 2組患者治療前后心臟超聲指標比較

治療前, 2組患者LVEDD、LVESD、LVEF及SV比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療后,以上指標均改善,且聯(lián)合組較常規(guī)組改善效果更顯著,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者治療前后心臟超聲指標比較

2.4 2組患者治療前后血清心肌損傷標志物比較

治療前, 2組患者血清CK-MB、cTnI及NT-ProBNP水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療后,以上指標均下降,且聯(lián)合組較常規(guī)組水平更低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組治療前后血清心肌損傷標志物水平比較

2.5 2組患者治療前后血清炎癥相關指標比較

治療前, 2組患者血清hs-CRP、NLRP3、IL-1β水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療后, hs-CRP、NLRP3、IL-1β 水平均下降,且聯(lián)合組較常規(guī)組水平更低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表5。

表5 2組患者治療前后血清炎癥相關指標比較

3 討 論

PCI手術(shù)目前仍舊是AMI首選的治療策略,然而部分患者在心肌再灌注后卻出現(xiàn)冠狀動脈慢血流、心律失常、低血壓等MIRI現(xiàn)象,嚴重削弱了血管再通治療的臨床獲益,且以西醫(yī)為主的藥物在MIRI的防治過程中效果并不是十分理想。

中國中醫(yī)藥治療心肌梗死歷史悠久,其中麝香通心滴丸在臨床應用中被發(fā)現(xiàn)具有獨特的治療效果[2]。該組方由人工麝香、人參莖葉總皂苷、蟾酥、丹參、人工牛黃、熊膽粉、冰片共7味中藥組成。中醫(yī)理論認為,麝香通心滴丸具有溫通心竅、安神定志、活血化瘀的功效,對于氣滯血瘀型、氣虛血瘀型心肌缺血的胸悶、胸痛、心悸、氣促等表證具有顯著治療效果。此外該藥還具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜祛風、降脂增免的作用,能夠進一步改善心肌供血不足的癥狀。現(xiàn)代藥理學對其方劑研究[3-7]分析顯示,主要成分麝香能夠緩解血管內(nèi)皮細胞功能障礙,改善受損心肌細胞的代謝,延緩心臟病理性重構(gòu)的發(fā)展; 人參莖葉總皂苷、蟾酥具有增強心肌功能、抗氧化應激作用,抑制缺血心肌組織出現(xiàn)過度炎癥反應,調(diào)節(jié)自身免疫平衡; 丹參、人工牛黃、熊膽粉具有抗炎、抗血小板聚集作用,抑制血小板在破損內(nèi)皮的黏附及附壁血栓的形成; 冰片能夠減慢心率,減少心肌氧耗,延長缺氧耐受時間,對改善冠狀動脈痙攣具有一定療效,抗心肌缺血效果突出。臨床研究[8]證實,麝香通心滴丸能夠抑制經(jīng)典炎癥介質(zhì)核因子κB(NF-κB)介導的晚期糖基化終產(chǎn)物所引發(fā)的心肌微循環(huán)障礙,通過穩(wěn)定患者竇房結(jié)功能改善心律失常所致心功能不全; 吳剛等[9]發(fā)現(xiàn),麝香通心滴丸通過調(diào)控血管生長和纖維化相關細胞因子的表達改善缺血所致心臟病理性重構(gòu),提高患者心臟功能。本研究結(jié)果也證實,聯(lián)合麝香通心滴丸治療1個月后,相較于常規(guī)組, MIRI患者受損心肌電活動趨于正常,心電圖有效率進一步提升,心功能指標NT-ProBNP、LVEF、SV和左心室病理性重構(gòu)指標LVEDD、LVESD改善更為顯著,對緩解MIRI患者發(fā)生心功能不全具有重要臨床價值。此外,本研究顯示,患者血清心肌損傷標志物CK-MB、cTnI下降更顯著,提示麝香通心滴丸治療MIRI引起的持續(xù)性心肌損傷效果明確,這與其能改善冠狀動脈內(nèi)皮功能和PCI術(shù)后冠狀動脈慢血流密切相關[10]。動物實驗[3-4]也表明,麝香通心滴丸可下調(diào)促凋亡基因Bax、上調(diào)促存活基因Bcl2轉(zhuǎn)錄表達,從而減輕強還原劑連二亞硫酸鈉誘導的H9c2大鼠心肌細胞缺氧損傷,可通過抑制心肌細胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道(mPTP)的過度開放和調(diào)節(jié)AKT/GSK3β磷酸修飾水平,減輕大鼠冠狀動脈微栓塞引起的持續(xù)性心肌損傷,表明聯(lián)合應用麝香通心滴丸能夠提高MIRI患者臨床療效,從而使患者更多獲益。

現(xiàn)代醫(yī)學研究[11-12]證實,心肌再灌注后梗死病灶外圍缺血組織由于氧化應激、鈣離子超載、線粒體損傷等不利因素出現(xiàn)高表達NLRP3炎癥小體,從而誘導炎癥因子的大量成熟分泌,進而趨化多種免疫細胞聚積于缺血梗死區(qū)域,誘發(fā)局部過度炎癥反應,導致細胞代謝障礙、變性甚至凋亡壞死,這一效應導致梗死區(qū)域呈波樣逐漸向外圍擴大,是介導MIRI發(fā)生的重要病理機制之一。左文霞等[13]證實,MIRI患者PCI術(shù)后血清NLRP3炎癥小體表達水平升高,為MIRI的獨立危險因素,可用于預測PCI術(shù)后MIRI的發(fā)生。通過敲除NLRP3炎癥小體相關基因或使用化學藥物抑制NLRP3炎癥小體的表達和活化均表現(xiàn)出心臟保護作用,可緩解MIRI小鼠心肌組織的炎癥反應并縮小梗死面積[14-17]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組血清NLRP3水平較常規(guī)組下降更顯著,表明麝香通心滴丸能夠抑制心肌組織NLRP3炎癥小體的表達,從而緩解MIRI所致持續(xù)性心肌損傷并改善心功能。此外,聯(lián)合組相較于對照組具有更低的血清hs-CRP、IL-1β水平,進一步證實麝香通心滴丸通過減輕心肌組織炎癥反應發(fā)揮心臟保護作用。需要注意的是,使用該藥時應知曉相關臨床禁忌證,避免對患者造成不良影響,如該藥需要通過肝腎代謝清除,人工麝香及蟾酥等成分可能影響胎兒和嬰幼兒,因此對妊娠期及哺乳期婦女、年齡小于18歲的兒童、嚴重肝腎功不全患者禁用,也不能應用于出血性疾病及對本藥過敏的患者[18-19]。

綜上所述,麝香通心滴丸聯(lián)合常規(guī)治療可提高MIRI患者的治療總有效率,抑制NLRP3炎癥小體的表達,有效減輕心肌組織炎癥反應,從而減輕持續(xù)性心肌損傷,改善心功能并緩解心臟病理性重構(gòu),效果優(yōu)于單純西藥治療。