劉警安, 黃 容, 朱奕霖, 李田田, 彭 婕, 施小鳳

(1. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 血液科, 江蘇 鎮(zhèn)江, 212000; 2. 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科, 江蘇 南京, 210003)

表觀遺傳學(xué)指基因表達(dá)的遺傳改變, 這種改變并不是由DNA序列變化引起的,其中組蛋白甲基化是主要的表觀遺傳修飾之一。混合譜系白血病(MLL)基因是果蠅組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2(KMT2)基因的哺乳動物同源物,也稱KMT2s, 編碼一種特異性針對組蛋白H3第4位賴氨酸(H3K4)的甲基轉(zhuǎn)移酶,通過組蛋白甲基化修飾調(diào)控表觀遺傳。該基因家族因其首個成員MLL1最初發(fā)現(xiàn)于MLL中而被命名[1], 現(xiàn)共有6個成員,即MLL1(KMT2A)、MLL2(KMT2B)、MLL3(KMT2C)、MLL4(KMT2D)、SETD1A(KMT2F)、SETD1B(KMT2G)[2]。MLL基因家族成員在多種惡性血液病中存在重排或突變,其與惡性血液病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),現(xiàn)將MLL的結(jié)構(gòu)與功能、對惡性血液病的作用及靶向藥物的研究進(jìn)展綜述如下。

1 野生型MLL的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 MLL蛋白的結(jié)構(gòu)域

MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SETD1A、SETD1B分別位于染色體11q23、19q13、7q36、12q13、16p11、12q24, 其編碼的MLL蛋白由1707～5537個數(shù)量不等的氨基酸組成?；谛蛄斜Ｊ匦? MLL家族蛋白可分為3組,即MLL1/MLL2、MLL3/MLL4和SETD1A/SETD1B,每組中的2個MLL蛋白結(jié)構(gòu)高度相似[3]。MLL家族成員均包含1個具有KMT2活性的SET結(jié)構(gòu)域,負(fù)責(zé)H3K4甲基化,且在進(jìn)化上保守[3]。各組成員還存在特異性結(jié)構(gòu)域,例如MLL1-4包含苯丙氨酸和酪氨酸富集區(qū)N端/C端(FYRN/FYRC)和不同數(shù)量的植物同源域(PHD), MLL1/MLL2包含AT鉤和CXXC域, MLL3/MLL4包含高遷移率組框(HMG), SETD1A/SETD1B包含RNA識別基序(RRM)[4-5]。FYRN和鄰近SET域的FYRC結(jié)構(gòu)域之間存在蘇氨酸天冬氨酸蛋白酶(Taspase1)切割位點(diǎn),MLL蛋白被切斷后產(chǎn)生MLL-N(N端)和MLL-C(C端)這2個多肽,兩者通過FYRN與FYTC相互結(jié)合而形成穩(wěn)定的功能性異二聚體復(fù)合物[6]。PHD與低甲基化組蛋白H3的N末端相互作用[7], AT鉤與富含AT序列的DNA區(qū)域結(jié)合, CXXC與未甲基化的DNA(CpG島)結(jié)合[8], HMG也是一個獨(dú)特的DNA結(jié)合基序[5], 這些結(jié)構(gòu)域可促進(jìn)MLL識別其靶基因,對調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要[9]。

1.2 MLL復(fù)合物

MLL家族蛋白的SET催化結(jié)構(gòu)域內(nèi)在酶活性較弱, MLL與核心復(fù)合物WRAD相結(jié)合后,其組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)活性明顯增強(qiáng)。WRAD由WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30亞基組成[10]。在WRAD存在的情況下, MLL家族成員甲基轉(zhuǎn)移酶活性各具特異性, MLL1/MLL2表現(xiàn)出單甲基化(H3K4me1)和二甲基化(H3K4me2)活性以及較低的三甲基化(H3K4me3)活性, MLL3/MLL4主要表現(xiàn)出單甲基化(H3K4me1)活性,而SETD1A/SETD1B可以催化甲基化的所有狀態(tài)[6]。LI Y J等[11]提出一種兩步激活MLL-SET活性的機(jī)制: 首先,與RBBP5-ASH2L異二聚體的相互作用降低了MLL-SET的靈活性,有助于將MLL-SET穩(wěn)定在能夠進(jìn)行輔因子結(jié)合和底物識別的構(gòu)象中; 然后, H3底物結(jié)合誘導(dǎo)MLL-SET的局部構(gòu)象變化,以實(shí)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶的完全活性構(gòu)象。由此表明, RBBP5-ASH2L異二聚體是與MLL家族蛋白(MLL1除外)相互作用并激活其甲基轉(zhuǎn)移酶的最小結(jié)構(gòu)單元,而MLL1的完全激活需要WDR5的直接參與,其可以同時與MLL1和RBBP5-ASH2L相互作用促進(jìn)MLL1復(fù)合物的形成[11]。除了WRAD核心亞基外, 3組MLL復(fù)合物中均有其特異性成分, MLL1/MLL2復(fù)合物招募Menin、LEDGF和HCF1/2亞基并與其相互作用, PTIP、PA1、NCOA6和UTX與MLL3/MLL4復(fù)合物相互作用, CFP1、WDR82、HCF1是SETD1A/SETD1B復(fù)合物的相關(guān)亞基[10]。

1.3 MLL的生物學(xué)功能

MLL催化組蛋白H3K4的甲基化,在胚胎發(fā)育和造血過程中維持同源盒(HOX)基因片段特異性表達(dá),HOX基因在造血干細(xì)胞(HSC)和未成熟祖細(xì)胞中高度表達(dá),在譜系定型和終末分化的細(xì)胞群中表達(dá)下調(diào),對HSC的自我更新及其向髓樣和淋巴樣等祖細(xì)胞分化起著至關(guān)重要的作用[12-13]。除組蛋白甲基化活性以外, MLL家族成員在DNA損傷應(yīng)答、細(xì)胞分裂與代謝活性和非組蛋白甲基化相關(guān)功能方面同樣具有關(guān)鍵作用[10]。

2 MLL對惡性血液病的作用

2.1 MLL1基因重排(MLL1-r)與白血病

MLL1-r與部分急性白血病的發(fā)生密切相關(guān),特別是在嬰幼兒中。據(jù)統(tǒng)計(jì), 70%～75%的嬰兒、5%～6%的兒童、10%～15%的成年急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)患者中可發(fā)現(xiàn)MLL1-r, 且預(yù)后較差[14]。MLL1-r急性髓系白血病(AML)患者的30 d病死率和60 d病死率(分別為10%和15%)顯著高于正常核型AML患者(4%和7%)[15]。急性白血病患者中共鑒定出135種不同的MLL1-r, 其中ALL患者常見的MLL1-r有MLL1-AF4(約57%)、MLL1-ENL(約18%)、MLL1-AF9(約13%)、MLL1-AF10(約4%)和MLL1-AF6(約2%)這5種, AML患者常見的MLL1-r有MLL1-AF9(約30%)、MLL1-AF10(約16%)、MLL1-ELL(約11%)、MLL1-PTDs(約12%)、MLL1-AF6(約8%)和MLL1-ENL(約4%)這6種[16]。MLL1基因重排后, MLL1蛋白的C端SET域丟失,而N端識別和結(jié)合相關(guān)組蛋白甲基化標(biāo)記的能力保留,同時獲得伴侶蛋白的功能,產(chǎn)生與野生型MLL1活性不同的MLL1融合蛋白(MLL1-FPs)。

MLL1-FPs致白血病發(fā)生的機(jī)制一直是研究熱點(diǎn),人們期望從中尋找更有效的治療MLL1-r白血病的靶點(diǎn)。絕大多數(shù)MLL1-r白血病是由細(xì)胞核類蛋白AF4、AF9、ENL、ELL與MLL1融合引起的[16]。相關(guān)研究[17]純化幾種常見MLL1-FPs鑒定出一種超延伸復(fù)合物(SEC), 由AF4家族(AF4和AFF4等)、ENL家族(ENL和AF9)、ELL家族(ELL1、ELL2和 ELL3)和正性轉(zhuǎn)錄延伸因子(P-TEFb)組成。AF4是SEC形成的支架,其N端無序結(jié)合域與SEC其他亞基相互作用,共同組成SEC, P-TEFb和ELL分別通過RNA聚合酶Ⅱ(Pol Ⅱ)磷酸化、減少延伸期間PolⅡ停滯時間,直接刺激轉(zhuǎn)錄延伸,總體而言SEC表現(xiàn)出促進(jìn)MLL1靶基因如HOXA9表達(dá)的生物功能[8]。MLL1-FPs致白血病功能的另一個關(guān)鍵參與者是DOT1L, 這是一種催化組蛋白3賴氨酸79(H3K79)甲基化的甲基轉(zhuǎn)移酶, AF9和ENL等幾種 MLL1融合伴侶可以直接與DOT1L結(jié)合,其他伴侶也可以在不同的延伸復(fù)合物中間接與DOT1L相互作用, MLL1-FPs與 DOT1L的相互作用可以將 DOT1L募集到靶向基因中,并促進(jìn)這些基因的H3K79甲基化,從而增強(qiáng)這些基因如HOXA9的表達(dá)[18]。HOXA9過度表達(dá)導(dǎo)致HSC的持續(xù)自我更新并永生化,阻礙造血過程中的細(xì)胞分化,最終導(dǎo)致白血病的發(fā)生[19-20]。

MLL1二聚化是細(xì)胞質(zhì)類融合蛋白主要的致病機(jī)制。AF6是最常見的細(xì)胞質(zhì)類MLL融合伴侶,已有研究[21]表明MLL1-AF6通過其Ras關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域(RA1)介導(dǎo)的二聚化作用轉(zhuǎn)化造血祖細(xì)胞。SMITH M J等[22]應(yīng)用生物信息學(xué)方法評估36種細(xì)胞質(zhì)類MLL1融合蛋白,其中34種具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域或其他具有二聚化潛力的結(jié)構(gòu)域,說明此類MLL1-FPs極有可能發(fā)生二聚化。SMITH M J等[22]還發(fā)現(xiàn), MLL1二聚體可以結(jié)合SEC和DOT1L, 表明MLL1的二聚化賦予其與基因表達(dá)的關(guān)鍵介質(zhì)相互作用的能力,使MLL1下游基因異常激活,促進(jìn)白血病發(fā)生。此外, MLL1部分串聯(lián)重復(fù)(PTD)突變體不與伴侶蛋白融合, CXXC域及其相鄰區(qū)域的部分在框內(nèi)復(fù)制,與二聚化中的MLL1部分重復(fù)類似, MLL1-PTD蛋白可能通過類似二聚化的機(jī)制激活靶基因表達(dá)[20]。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活也是MLL1-r白血病的發(fā)病機(jī)制之一。研究[23]報(bào)道,MLL1-AF10通過直接招募JAK1激活JAK/STAT介導(dǎo)的炎癥信號級聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)腫瘤發(fā)生,而敲除JAK1或藥物抑制JAK/STAT信號,可在小鼠和人MLL1-AF10白血病模型中產(chǎn)生明顯的抗癌作用。

2.2 MLL4與淋巴瘤

MLL4(KMT2D)是非霍奇金淋巴瘤中突變率最高的基因,在濾泡細(xì)胞淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中突變率為35%～85%[24]。MLL4的突變類型主要是SET和PHD結(jié)構(gòu)域中的無義和移碼突變,導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)物截短[25]。MLL4靶基因包括一些經(jīng)常突變的腫瘤抑制基因,如TNFAIP3、SOCS3和TNFRSF14,MLL4突變可擾亂這些基因的表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤的生長[26]。ORTEGA-MOLINA A等[26]發(fā)現(xiàn),在Bcl-2表達(dá)失調(diào)的小鼠B細(xì)胞中,MLL4基因敲除顯著促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)生,而無Bcl-2表達(dá)失調(diào)時,MLL4完全敲除也能導(dǎo)致58%小鼠發(fā)生B細(xì)胞淋巴瘤。ZHANG J Y等[27]發(fā)現(xiàn),在無Bcl-2表達(dá)失調(diào)的情況下,MLL4純合缺失、雜合缺失的小鼠與野生型小鼠相比無顯著差異。值得注意的是, SANTOS M A等[28]發(fā)現(xiàn)在MLL-AF9融合基因誘導(dǎo)的AML小鼠中,MLL4促進(jìn)白血病細(xì)胞生長,而MLL4缺失導(dǎo)致髓系分化增強(qiáng),從而保護(hù)小鼠免于AML相關(guān)死亡。這些看似矛盾的結(jié)果很可能與不同的細(xì)胞環(huán)境和細(xì)胞類型有關(guān)。

2.3 MLL2、MLL3、SETD1A、SETD1B在惡性血液病中的作用

MLL2在血液病中的作用尚不清楚,迄今為止,僅有少量證據(jù)顯示其與白血病的關(guān)聯(lián)性。HUANG L等[29]通過靶向測序發(fā)現(xiàn),侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病中頻繁突變的基因包括MLL2(21%)。CHEN Y F等[30]研究顯示,MLL2缺失降低了MLL-AF9融合基因誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞的存活率,并且MLL1和MLL2共同缺失所致存活率、增殖能力和基因表達(dá)的降低比單個基因缺失更嚴(yán)重,表明MLL2可能具有抑制腫瘤作用。

MLL3具有腫瘤抑制作用, AML患者中經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)MLL3缺失,但單獨(dú)MLL3缺失不足以導(dǎo)致白血病發(fā)生,而是需與p53缺失協(xié)同作用才能抑制HSC分化,導(dǎo)致骨髓增生異常綜合征。對MLL3缺失的AML患者體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn), Ras通路突變頻率增高,推斷MLL3缺失可能與AML發(fā)生中過度活躍的Ras信號傳導(dǎo)有關(guān)[31]。

SETD1A對白血病細(xì)胞存活和白血病進(jìn)展有促進(jìn)作用,將SETD1A敲減的MLL-AF9融合基因陽性的白血病細(xì)胞移植到受體小鼠,小鼠外周血中白血病細(xì)胞減少,小鼠存活時間延長,骨髓中白血病細(xì)胞的生長也受到明顯抑制[32]。進(jìn)一步研究表明,SETD1A的SET結(jié)構(gòu)域及甲基轉(zhuǎn)移酶活性對于白血病的生長不是必需的,相反SETD1A上FLOS結(jié)構(gòu)域至關(guān)重要,其通過與細(xì)胞周期蛋白K相互作用,調(diào)節(jié)參與DNA損傷反應(yīng)基因的表達(dá),保護(hù)白血病細(xì)胞染色體的完整性,并減少細(xì)胞凋亡,促進(jìn)白血病細(xì)胞的生存[32]。

SETD1B相關(guān)研究目前尚較少見, BRANFORD S等[33]通過全外顯子組和RNA測序,在3名慢性粒細(xì)胞白血病患者中發(fā)現(xiàn)了SETD1B基因中的移碼或無義突變,這種HMTs在癌癥體細(xì)胞突變目錄(COSMIC)癌癥基因普查中被歸類為腫瘤抑制基因,但相較于其他癌癥基因尚缺乏廣泛的證據(jù)。

3 MLL相關(guān)血液病的靶向藥物研究

MLL家族蛋白通過與其他亞基(如WDR5、DPY30、Menin等)形成多聚體復(fù)合物而發(fā)揮作用, MLL1-FPs同樣招募其他轉(zhuǎn)錄輔因子(如DOT1L)促進(jìn)MLL1-r白血病發(fā)生,如此復(fù)雜的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)為開發(fā)靶向藥物提供了思路,目前已有多種針對MLL酶活性及其相關(guān)亞基的小分子抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)并表現(xiàn)出可觀的療效。

3.1 DOT1L-MLL相關(guān)抑制劑

DOT1L甲基轉(zhuǎn)移酶活性在MLL1-r介導(dǎo)的白血病發(fā)生中起重要作用,近年來DOT1L已成為MLL1-r白血病治療的熱門靶點(diǎn)。研究者已設(shè)計(jì)并開發(fā)出一系列小分子DOT1L抑制劑,大多數(shù)是通過與甲基供體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)競爭結(jié)合DOT1L而抑制DOT1L的酶活性,其中EPZ-5676(Epizyme/Pinometostat)能有效地抑制H3K79甲基化,阻止MLL1-r白血病細(xì)胞生長,在MLL1-r白血病大鼠移植模型中顯示出有效的抗腫瘤效果,目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)[34]。另外, YUAN Y N等[18]設(shè)計(jì)合成了一系列DOT1L肽模擬物,其中最有效的模擬物12表現(xiàn)出與EPZ-5676相當(dāng)?shù)目拱┘?xì)胞活性,機(jī)制研究表明其不直接抑制DOT1L的酶活性,而是通過阻斷DOT1L與MLL1-FPs的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用來抑制MLL1-FPs靶基因上H3K79的甲基化。一項(xiàng)已完成的臨床試驗(yàn)[34]結(jié)果顯示, EPZ-5676有一定的臨床活性,但長期服用可能導(dǎo)致抗藥性,因此,作為靶向DOT1L的替代方案, DOT1L降解劑也被提出用于MLL1-r白血病。

3.2 Menin-MLL相關(guān)抑制劑

Menin作為一種由多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1基因(MEN1)編碼的蛋白,與MLL的N端CXXC區(qū)結(jié)合參與形成MLL1/MLL2復(fù)合物。研究[19]表明, Menin與MLL1-FPs的相互作用促進(jìn)了MLL融合蛋白誘導(dǎo)的白血病的發(fā)生,在MLL1-FPs介導(dǎo)的白血病細(xì)胞模型中, Menin蛋白缺失最終導(dǎo)致HOX基因下調(diào),消除了MLL1-r白血病細(xì)胞的分化停滯和致癌性。因此,靶向Menin和MLL1-FPs的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用是MLL1-r白血病的一種潛在治療策略。許多不同結(jié)構(gòu)類型的小分子Menin-MLL抑制劑已被開發(fā)出來,其中4種抑制劑(KO-539、SNDX-5613、JNJ-75276617、BMF-219)已進(jìn)入白血?、衿诨颌蚱谂R床試驗(yàn),特別是BMF-219的臨床適應(yīng)證還包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和骨髓瘤[35]。一項(xiàng)已完成的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[36]結(jié)果表明, SNDX-5613和KO-539在具有MLL1-r的復(fù)發(fā)難治性AML首次人體研究中,總有效率分別為53%和16.7%, 且16%～27%的患者伴有不同程度分化綜合征或長QT間期等不良反應(yīng)。這些藥物在人體內(nèi)具有靶向活性,但治療效果不佳,為了進(jìn)一步提高療效,靶向藥物聯(lián)用或許是可行的治療方向。AUBREY B J等[37]在體內(nèi)外驗(yàn)證了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子IKAROS和Menin的聯(lián)合靶向治療具有協(xié)同抗白血病作用。

3.3 其他MLL復(fù)合物相關(guān)抑制劑

野生型MLL1是MLL1-FPs介導(dǎo)的體內(nèi)白血病發(fā)生所必需的,即使在MLL1-FPs存在的情況下,野生型MLL1等位基因的缺失也會導(dǎo)致MLL1-AF9細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化能力的喪失[38]。WDR5-MLL1相互作用對于野生MLL1復(fù)合物具有重要作用,迄今已有多種WDR5-MLL1拮抗劑被發(fā)現(xiàn),包括肽模擬物(如MM-401、MM-589)和小分子抑制劑(OICR-9429、DDO-2117、DDO-2213等),研究[39]表明DDO-2213不僅在體外選擇性抑制 MLL1甲基轉(zhuǎn)移酶活性,有效降低MLL-FPs依賴性基因表達(dá),抑制攜帶MLL-FPs的白血病細(xì)胞增殖,而且在小鼠體內(nèi)模型中表現(xiàn)出對MLL-FPs白血病的治療潛力。近期研究[38]結(jié)果顯示,WDR5敲除和WDR5抑制劑具有相同的抑制MLL-FPs白血病效果, WDR5降解劑可能也是治療MLL-FPs白血病的有效策略。DPY30作為 ASH2L特異性穩(wěn)定劑,在MLL甲基化功能和惡性血液病中發(fā)揮重要作用[40]。已有研究[41]證明, DPY30抑制肽對體外MLL1-r白血病細(xì)胞有一定程度的抑制作用。

CXXC結(jié)構(gòu)域是DNA甲基化的讀取器,優(yōu)先與未甲基化的CpG DNA序列結(jié)合。KALMODE H P等[42]發(fā)現(xiàn), CXXC結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變破壞了其與DNA的結(jié)合能力,導(dǎo)致HOXA9基因表達(dá)降低,并且消除了MLL-AF9引發(fā)小鼠白血病的能力,其合成的競爭性抑制MLL1 CXXC結(jié)構(gòu)域活性的化合物可以在體外抑制MLL1-r白血病細(xì)胞系的生長。雙硫侖也是CXXC結(jié)構(gòu)域的特異性抑制劑,可阻止 MLL-FPs與靶基因結(jié)合,已被證明可在體外和體內(nèi)抑制MLL1-r白血病細(xì)胞生長,且顯著延長小鼠的生存時間[43]。

3.4 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)抑制劑

JAK/STAT信號通路中的JAK1被MLL1-AF10招募,促進(jìn)腫瘤發(fā)生,通過藥物抑制JAK/STAT信號,可在MLL1-AF10白血病模型中產(chǎn)生明顯的抗癌作用[23]。UCKUN F M等[44]發(fā)現(xiàn),MLL1-r白血病患者中, JAK等酪氨酸激酶的基因表達(dá)水平升高,提示酪氨酸激酶抑制劑具有治療MLL1-r白血病的臨床潛力,其中許多抑制劑已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)/歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)證。

4 總結(jié)與展望

MLL家族蛋白(MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SETD1A、SETD1B)包含具有HMTs活性的SET結(jié)構(gòu)域,可特異性甲基化H3K4, 與轉(zhuǎn)錄活躍狀態(tài)密切相關(guān),是表觀遺傳調(diào)控因子之一,在胚胎發(fā)育和造血中具有重要的作用。MLL發(fā)揮其甲基化功能通常需要結(jié)合1個核心復(fù)合物WRAD(由WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30組成)。MLL突變經(jīng)常在惡性血液病中被發(fā)現(xiàn),其中MLL1在急性白血病中的易位最為常見。近年來靶向藥物在腫瘤領(lǐng)域中的應(yīng)用越來越廣泛,靶向治療MLL相關(guān)癌癥的策略也相繼出現(xiàn),目前DOT1L抑制劑和Menin抑制劑已進(jìn)入白血病治療的臨床試驗(yàn)階段,其他如WDR5、DPY30、CXXC的小分子抑制劑也在開發(fā)研究中。隨著未來對惡性血液病中MLL家族的深入研究,研究者將提出新的更具優(yōu)勢的靶向治療甚至雙靶向治療方案,這在惡性血液病治療方面具有巨大的潛力。