孟祥太,季津琪,謝昊巖,黃思旖,梁茂

(天津理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,天津 300384)

有機化學(xué)實驗課程是與化學(xué)類相關(guān)的本科專業(yè)所開設(shè)的重要實驗課程之一,開設(shè)此課程的目的是為了讓本科生同學(xué)對一些重要有機實驗的原理和操作有一定量的了解和認知?？茖W(xué)研究注重的是與時代背景相結(jié)合,目前,各個高校對有機化學(xué)實驗課程的重視程度大不相同,一些學(xué)校的有機實驗課程內(nèi)容仍然一直沿用最初設(shè)立課程時所用的方案,設(shè)立的一些方案內(nèi)容已經(jīng)不能滿足當今時代發(fā)展進步的需求,所以高校應(yīng)該及時對一些落后的有機實驗課程方案進行相應(yīng)的調(diào)整。對于有機實驗課程的實驗內(nèi)容選取有一定的要求,在保證參與實驗課程的學(xué)生們能夠正確掌握實驗之外還應(yīng)注意實驗設(shè)計的價格成本、所需藥品的危險程度、設(shè)立反應(yīng)的難易程度、實驗課程的開設(shè)課時以及實驗老師對在實驗室進行實驗操作的學(xué)生管理的難易程度。因此設(shè)計環(huán)保、高效、安全的基礎(chǔ)有機實驗課程方案可以推進學(xué)科高質(zhì)量發(fā)展和建設(shè)。

1 實驗設(shè)計思路

1.1 引入綠色化學(xué)

由于部分有機化學(xué)反應(yīng)會使用多種催化劑和一些嚴格的條件,并且會出現(xiàn)大量的中間體和副產(chǎn)物,其毒副作用容易對環(huán)境造成污染以及對資源造成浪費,所以,綠色化學(xué)環(huán)保理念是當代科研人員必須熟知的理念[1]。因此將綠色化學(xué)理念引入到本科有機化學(xué)實驗中是當今實驗課程創(chuàng)新改革的要點之一。“雙碳”計劃,即碳達峰與碳中和計劃,是當今社會所追尋的目標挑戰(zhàn)之一,目的是為了為人們生活提供綠色環(huán)保的生存環(huán)境。多米諾反應(yīng)(Domino reaction)即串聯(lián)反應(yīng),其是指在同一個反應(yīng)環(huán)境內(nèi),向反應(yīng)容器內(nèi)投入多種反應(yīng)物進行兩步以上的反應(yīng),從環(huán)保和經(jīng)濟的角度講,這在一定條件下可以在最大程度上省去中間體的分離和提純,在一定程度上減少了有機溶劑的使用,符合國家預(yù)期的碳達峰與碳中和計劃期望,已經(jīng)成為有機合成中一種常見的反應(yīng)模式[2]。所以我們設(shè)想將串聯(lián)反應(yīng)融入到有機實驗課中,可以讓學(xué)生們學(xué)習(xí)到綠色化學(xué)的觀念,培養(yǎng)高校學(xué)生的環(huán)保理念,踐行習(xí)近平生態(tài)文明思想,符合《高等學(xué)校課程思政建設(shè)指導(dǎo)剛要》中全面推進高校課程思政建設(shè),發(fā)揮好每門課程的育人作用的要求[3]。

1.2 引入化學(xué)前沿

近些年來,隨著科學(xué)研究的深入,有機合成化學(xué)有了長足的發(fā)展,最初,從利用繁瑣的合成方法來合成一些簡單的有機分子到現(xiàn)在利用串聯(lián)反應(yīng)可以實現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的高效構(gòu)架。隨著“碳中和”和“碳達峰”目標的提出,人們對于綠色能源的需求越來越高,因此,發(fā)展新型有機光電功能材料越來越受到人們的關(guān)注[4]。苯并噻吩及其衍生物是有機合成領(lǐng)域中重要的合成框架,因為其具有良好的光電性質(zhì),被廣泛應(yīng)用于有機光電功能性材料[5]。苯并噻吩及其衍生物還在作為藥物中間體,合成農(nóng)藥以及合成染料等方向皆有著長足的發(fā)展前景,是有機合成方向的熱點。最近幾年,硫代靛紅C-S斷裂引發(fā)的多米諾反應(yīng)受到科研工作者的關(guān)注[6],尤其是在三組分多米諾環(huán)化[7-9]有了長足的發(fā)展。同時,有些三組分多米諾反應(yīng)可以在綠色溶劑中實現(xiàn)[10-11]。將這種化學(xué)前沿研究方向,引入基礎(chǔ)有機實驗課程,設(shè)計與基礎(chǔ)有機化學(xué)理論課程知識緊密聯(lián)系的有機實驗課程,可以開拓學(xué)生視野,認識有機化學(xué)對世界發(fā)展產(chǎn)生的影響。

因此我們設(shè)計了一個成本低、產(chǎn)率高、安全性高、重復(fù)性好、反應(yīng)時間短且符合當今時代進步發(fā)展的反應(yīng),以硫代靛紅、溴代苯乙酮和哌啶為反應(yīng)物,三組分在室溫的條件下使用串聯(lián)反應(yīng),原位合成全新的苯并噻吩衍生物,該生成物可以作為藥物中間體進行進一步研究。進一步通過底物拓展和條件篩選,對反應(yīng)在底物適應(yīng)性方面做出了考查和測試不同溶劑對此反應(yīng)的速率和產(chǎn)率的影響,該反應(yīng)可以放大到克級,并且可以通過實驗讓學(xué)生們掌握利用薄層色譜(TLC)檢測反應(yīng)進度,利用柱層析色譜分離純化產(chǎn)物,重結(jié)晶,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)等基礎(chǔ)實驗操作,以及利用核磁共振,質(zhì)譜,單晶衍射等檢測手段初步對反應(yīng)機理進行了解和探索,這種將實驗理論和操作實踐相互結(jié)合的課程設(shè)計,可以較為全面的加深本科生對有機實驗機理學(xué)習(xí)能力和實驗操作熟練度[12],因此本實驗適合作為有機實驗課程在高校中進行普及和推廣。

2 實驗部分

2.1 引言

本實驗通過硫代靛紅1a、溴代苯乙酮2a、哌啶3三組分反應(yīng),在室溫下可以得到苯并噻吩類化合物4a(如圖1所示)。同時,對苯并噻吩類化合物4a通過單晶衍射,核磁共振氫譜、碳譜檢測以及質(zhì)譜檢測確定了其結(jié)構(gòu)的正確性。

圖1 苯并噻吩類化合物反應(yīng)合成路線

2.2 試劑或材料

試劑材料見表1。

表1 試劑具體信息

2.3 儀器和表征方法

所用儀器見表2。

表2 儀器具體信息

2.4 條件篩選

反應(yīng)的產(chǎn)物在通過單晶衍射進一步確定之后,隨即對反應(yīng)的最佳條件做出了篩選。在反應(yīng)的伊始,首先,當使用的溶劑是CH2Cl2,CHCl3,CH3CN,CCl4,均以優(yōu)異的收率得到目標化合物4a (表 1,Entry 1-4)。當使用醚類溶劑THF,1,4-Dioxane時,目標化合物4a的產(chǎn)率并沒有得到提升,反而有所下降(表 1,Entry 5-6),當使用DCE作為該反應(yīng)的反應(yīng)溶劑時,4a的收率相較于之前仍然有所下降,僅為68%(表 1,Entry 7)。為了進一步的提高反應(yīng)的收率,當Acetone作為反應(yīng)溶劑時,產(chǎn)物4a可以以優(yōu)異的收率90%得到(表 1,Entry 8)。最終通過溶劑的篩選,確定了反應(yīng)的最佳溶劑為丙酮。

表3 反應(yīng)溶劑篩選

2.5 底物拓展

為了進一步研究該串聯(lián)反應(yīng),在確定了反應(yīng)的最佳條件后,對于反應(yīng)在底物適應(yīng)性方面做出了考查(如圖2所示)。首先,對溴代苯乙酮的位阻效應(yīng)進行了考查,發(fā)現(xiàn)當R2=2-CH3時,反應(yīng)仍然保持著良好的收率,以81%的收率得到產(chǎn)物4b。當R2=4-CH3,4-F取代時,產(chǎn)物4c和產(chǎn)物4d分別以77%和80%的收率得到。當硫代靛紅被甲氧基取代時,相應(yīng)的目標化合物4e以71%的收率得到。

圖2 底物適應(yīng)性考查

2.6 反應(yīng)機理研究

對于該三組分反應(yīng),通過文獻的查閱[3-4],提出了合理的反應(yīng)機理(如圖3所示),在哌啶3的作用下,硫代靛紅1a發(fā)生C-S鍵的斷裂,得到中間體Int-A,中間體Int-A與溴代苯乙酮2a發(fā)生親核取代反應(yīng),得到中間體Int-B,隨即,中間體Int- B發(fā)生分子內(nèi)的縮合得到苯并噻吩的產(chǎn)物4a。

圖3 反應(yīng)機理

3 結(jié)果與討論

在氬氣保護下,將硫代靛紅1a (0.30 mmol) 和2a (0.75 mmol) 溶于3 mL的丙酮中,隨即,加入哌啶 ( 0.90 mmol),室溫攪拌,TLC檢測反應(yīng)完全(約1h),除去溶劑,DCM萃取 (2 × 10 mL),MgSO4干燥,過濾后進行目標產(chǎn)物的純化,將目標產(chǎn)物粗品,轉(zhuǎn)于至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進行旋蒸,之后利用柱層析法洗脫分離粗產(chǎn)物,并用TLC法監(jiān)測洗脫過程,最終得到目標產(chǎn)物4。目標產(chǎn)物通過單晶衍射,核磁共振檢測以及質(zhì)譜進行表征(圖4～8)。

圖4 化合物4a的結(jié)構(gòu)圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.85～7.76 (m,2H),7.57 (t,J=7.4 Hz,1H),7.43 (t,J = 7.8 Hz,2H),7.15 (d,J=8.0 Hz,1H),7.09 (d,J=8.0 Hz,1H),6.85 (s,1H),5.76 (s,1H),5.63 (s,1H),3.93～3.75 (m,1H),3.62～3.46 (m,2H),3.33 (s,3H),1.75～1.56 (m,4H),1.51～1.38 (m,1H),1.24～1.14 (m,1H).13C{1H} NMR (100 MHz,CDCl3) δ 193.4,170.2,139.7,137.1,136.4,135.3,133.3,131.1,128.4,125.0,122.1,85.1,61.7,47.6,45.6,25.7,25.6,24.2,20.9.HRMS (ESI-TOF) m/z [M+H]+ calcd for C22H24NO3S+382.1471,found 382.146 0。

圖5 化合物4b的結(jié)構(gòu)圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.41～7.34 (m,2H),7.31～7.26 (m,2H),7.20～7.13 (m,2H),7.07 (d,J=8.0 Hz,1H),6.75 (s,1H),5.70 (s,1H),5.66 (s,1H),3.77～3.62 (m,1H),3.44～3.33 (m,2H),3.26～3.11 (m,2H),2.46 (s,3H),2.25 (s,3H),1.72 ～1.53 (m,4H),1.47～1.38 (m,1H),1.24～1.13 (m,1H) 。13C{1H} NMR (100 MHz,CDCl3) δ 196.1,169.9,139.9,138.4,137.8,136.3,135.1,132.0,131.3,131.1,1267.0,124.7,124.4,122.2,84.4,65.2,47.8,45.3,25.47,25.45,24.1,20.9,20.2。

圖6 化合物4c的結(jié)構(gòu)圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.74 (d,J=7.8 Hz,2H),7.23 (d,J=8.0 Hz,2H),7.14 (d,J=8.0 Hz,1H),7.08 (d,J=8.0 Hz,1H),6.86 (s,1H),5.75 (s,1H),5.63 (s,1H),3.94～3.78 (m,1H),3.62～3.48 (m,1H),3.36 (s,2H),2.40 (s,3H),2.28 (s,3H),1.73～1.39 (m,5H),1.26-1.18 (m,1H)。13C{1H} NMR (100 MHz,CDCl3) δ 192.9,170.2,144.2,139.7,136.5,135.2,134.4,131.0,129.2,128.6,125.1,122.1,100.0,85.2,61.3,47.7,45.6,25.8,25.6,24.3,21.7,20.9。

圖7 化合物4d的結(jié)構(gòu)圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.95～7.81 (m,2H),7.17～7.06 (m,4H),6.87 (s,1H),5.82 (s,1H),5.52 (s,1H),3.96～3.84 (m,1H),3.58 ～3.49 (m,1H),3.32 (s,2H),2.29 (s,3H),1.75～1.62 (m,4H),1.48～1.38 (m,1H),1.23-1.11 (m,1H) 。13C{1H} NMR (100 MHz,CDCl3)δ 192.10,170.18,165.7 (d,J=253.9 Hz),139.51,136.32,135.43,133.2 (d,J=3.0 Hz),131.38,131.2 (d,J=7.5 Hz),125.11,122.12,115.6 (d,J=21.8 Hz),85.09,61.72,47.60,45.71,25.79,25.49,24.20,20.97。

圖8 化合物4e的結(jié)構(gòu)圖1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.81 (d,J=7.6 Hz,2H),7.57 (t,J=7.2 Hz,1H),7.43 (t,J=7.6 Hz,2H),6.94 (d,J=8.8 Hz,1H),6.83～6.75 (m,1H),6.69～6.61 (m,1H),5.73 (s,1H),5.68 (s,1H),3.93～3.86 (m,1H),3.79 (s,3H),3.54～3.44 (m,1H),3.35 (s,2H),1.69 (s,4H),1.49～1.40 (m,1H),1.25～1.13 (m,1H)。13C NMR{1H} (101 MHz,CDCl3)δ193.4,170.4,161.5,141.8,137.2,133.4,132.0,128.6,128.6,125.4,112.1,107.3,84.6,62.6,55.7,47.9,45.8,25.8,24.3。

4 結(jié)語

本實驗將全新的三組分串聯(lián)反應(yīng)與“雙碳”目標聯(lián)系起來作為本科有機實驗,目的讓學(xué)生們懂得綠色化學(xué)的理念。本實驗反應(yīng)時間短,反應(yīng)裝置簡單,包含了親核取代反應(yīng)和分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)這兩種基礎(chǔ)有機化學(xué)重要知識點,與基礎(chǔ)有機化學(xué)課程緊密聯(lián)系,訓(xùn)練本科生在學(xué)習(xí)理論知識之后通過實驗進一步掌握所學(xué)內(nèi)容。并且本實驗覆蓋多種有機實驗基礎(chǔ)技術(shù)操作,例如 TLC薄層層析技術(shù)、柱層析分離技術(shù)、重結(jié)晶操作、萃取和旋蒸等操作,綜合性較強。此反應(yīng)重復(fù)性強,且可以放大至克量級,沒有危險性操作,便于教師管理,利用4學(xué)時左右即可完成,適合在各大高校有機實驗課程中進行推廣開設(shè)。

5 創(chuàng)新性/特點/特色聲明

(1)三組分串聯(lián)反應(yīng)具有步驟短,節(jié)省時間,節(jié)省人力、經(jīng)費等優(yōu)點,將傳統(tǒng)的多步合成變成一步反應(yīng),反應(yīng)選擇性較高,能夠引起本科生的強烈興趣,對促進有機化學(xué)的學(xué)習(xí)和提高有機化學(xué)實驗動手能力具有較大的意義。因此該實驗課時短,占用學(xué)時少,值得推廣。

(2)實驗含有親核取代和羥醛縮合反應(yīng),都是基礎(chǔ)有機化學(xué)中的典型反應(yīng),綜合性強。

(3)實驗符合綠色化學(xué)理念,符合國家預(yù)期的碳達峰與碳中和計劃。