喬芯蕊 綜述 安建斌 審校

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院眼科,石家莊 050000

中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)是多發(fā)生于青壯年的以視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離伴或不伴色素上皮脫離為特征的常見黃斑疾病。其臨床表現(xiàn)包括視力下降、視物變小、視物變形、對比敏感度下降等,易復發(fā),男性發(fā)病率高于女性。根據(jù)疾病的發(fā)病時間長短,以6個月為界可將CSC分為急性和慢性。1866年Von Grafe首次報道該疾病并將其命名為復發(fā)性中央性視網(wǎng)膜炎,20世紀90年代,隨著吲哚菁綠眼底血管造影技術的出現(xiàn),發(fā)現(xiàn)CSC有脈絡膜毛細血管異常灌注,才明確發(fā)病部位位于脈絡膜毛細血管[1]。CSC的具體病因尚未明確,類固醇激素和磷酸二酯酶-5抑制劑的使用是其重要的危險因素[2]。脈絡膜血管高通透性被認為是CSC一個重要的病例生理學改變,這可能是脈絡膜循環(huán)淤滯、缺血或炎癥所致,或與血纖維蛋白溶酶原激活物抑制因子1水平升高有關[3]。近年也有研究顯示慢性CSC可能與NR3C1和NR3C2基因的改變有關[4]。

目前臨床上CSC的常用治療方法包括光動力療法(photodynamic therapy,PDT)、傳統(tǒng)激光光凝治療、閾值下微脈沖激光光凝(subthreshold micropulse laser photocoagulation,SDM)治療、抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療等,其中SDM是一種高頻率、短促、閾值下、選擇性光凝的激光,可將持續(xù)的激光束分成短的陣發(fā)激光,因為其能量小,每次熱疊加的效應小,減少了熱能的積累,所以對鄰近組織影響較小,且其中的577 nm黃激光不易被黃斑區(qū)的葉黃素所吸收而避免光感受器的損傷,使得治療更加安全。SDM因安全性好、創(chuàng)傷小受到了眾多臨床醫(yī)生的青睞,現(xiàn)已成為了滲漏點位于黃斑無血管區(qū)之內患者的首選治療方法。本文對近年來國內外使用SDM治療CSC的研究現(xiàn)狀進行綜述,并對其前景進行展望。

1 SDM治療CSC的可能機制

SDM發(fā)射的微脈沖激光對視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細胞具有生物調節(jié)功能,通過對光凝部位的RPE細胞進行輕度損傷,刺激RPE細胞產(chǎn)生一系列細胞因子,如上調熱休克蛋白表達[5-6]等,可以刺激受損的RPE細胞修復增生,修復RPE細胞的“泵功能”。SDM發(fā)射的激光能量主要被RPE細胞內的黑色素顆粒吸收,所以不會像傳統(tǒng)激光的生物熱效應一樣給臨近的RPE細胞造成損傷,反而刺激臨近的PRE細胞分化、遷移、增生及功能修復,從而修復RPE的屏障功能,阻止?jié)B漏點繼續(xù)滲漏,促進視網(wǎng)膜下液體的吸收。

2 不同波長閾值下微脈沖激光的區(qū)別

眼內不同色素吸收光的波長不同。黃斑中心凹的色素主要為葉黃色,其主要吸收藍光、較少吸收綠光,不吸收黃光和紅外光。黑色素對光的吸收隨著光波長增加而降低,即對藍光、綠光、黃光、紅光的吸收依次降低。血紅蛋白不吸收紅光和紅外光,但可吸收綠光、黃光及少量藍光。另外,光的穿透力隨波長的增加而增強,光的散射能力隨波長的增加而減弱。如810 nm近紅外光,穿透性強、散射力差,對周圍組織的影響較小,RPE對其吸收率為8%～10%,對視細胞損傷小,大部分穿過RPE被脈絡膜吸收,可以治療脈絡膜疾病。532 nm為純綠光,穿透力差,只能到達視網(wǎng)膜層面,主要作用于視錐視桿細胞、外叢狀層及外核層,所以多用于治療視網(wǎng)膜血管性疾病。577 nm黃光穿透力較532 nm綠光強,可有50%的光到達淺層脈絡膜血管,而且由于黑色素和血紅蛋白對黃光的吸收較好,且葉黃素不吸收黃光的特性,使得577 nm黃光對治療病變位于黃斑中心凹的CSC有獨特優(yōu)勢[6-7]。

3 SDM治療CSC的位置及參數(shù)選擇

目前SDM治療CSC沒有標準化的治療位置及治療參數(shù),因CSC的發(fā)病部位及治療醫(yī)師不同,治療光的波長選擇也不盡相同,其中810 nm近紅外光和577 nm黃光應用較為多見,但治療黃斑中心凹位置病變時,多選用577 nm黃光[7-8]。

對于治療范圍,不同的研究者也有不同的選擇。通過對既往文獻的研究總結,發(fā)現(xiàn)治療位置的選擇大致分為3類:第一類主要為脈絡膜血管通透性升高部位的治療,主要目的為降低血管通透性,減少滲漏,例如選擇吲哚菁綠眼底血管造影中期可見的脈絡膜高熒光部位進行光凝[9];第二類主要為RPE細胞受損部位的治療,目的是以修復PRE細胞的屏障功能及“泵功能”,防止脈絡膜血管滲出液體流向視網(wǎng)膜并減少視網(wǎng)膜下積液,這種位置選擇熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)中期可見的活動性滲漏部位進行光凝[10];第三類治療位置的選擇可視為第二類方法的擴展,即在第二類治療位置的基礎上加上臨界部位的正常視網(wǎng)膜,并根據(jù)病灶位置及病變程度考慮是否光凝黃斑中心凹,這種位置選擇除修復PRE細胞的屏障功能及“泵功能”外,還加強了薄弱部位和視覺中心的屏障功能,同時起到治療和預防的作用,例如對以FFA可見滲漏點為中心一個視盤直徑范圍的視網(wǎng)膜進行光凝,或者采用光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)對眼底進行檢查,對存在漿液性視網(wǎng)膜脫離的部位進行光凝[11],Kim等[12]采用的光凝范圍為FFA可見的滲漏點、黃斑中心凹、OCT上顯示存在漿液性視網(wǎng)膜脫離的范圍以及脫離邊界的正常視網(wǎng)膜。

我國研究者目前采用的光凝部位多為第二類及第三類[13-15],這可能是因為在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)第一類的光凝位置對降低脈絡膜血管通透性、減輕脈絡膜循環(huán)淤滯、缺血及炎癥效果不明顯,并且第二、三類的光凝位置可以修復PRE細胞間的緊密連接,起到預防作用,治療效果更優(yōu)。

采用SDM治療CSC時,首先需要確定閾值能量,如大多數(shù)研究者選擇采用在連續(xù)波模式下在正常視網(wǎng)膜上進行能量滴定,起始能量為一個較小的能量,增加能量至視網(wǎng)膜可見隱約變白時的能量為閾值能量P,后轉換為微脈沖模式[16-17]。也有一些研究者直接在微脈沖模式下進行能量滴定,同樣以較小的能量為起始能量,直到視網(wǎng)膜隱約變白時的能量為閾值能量P[18]。

不同個體SDM的治療能量也有所不同,治療能量過高會造成視網(wǎng)膜的損傷,能量過低則起不到治療作用,因為目前尚無標準化參數(shù)可以參考,所以應該根據(jù)臨床經(jīng)驗在一個安全的能量范圍內進行光凝。有研究者將能量調整為閾值能量的200%(負載系數(shù)15%)[19]、50%(負載系數(shù)5%)[7],或25%(負載系數(shù)5%)[20],曝光時間50～200 ms,光斑直徑為100～200 μm進行治療。也有研究者設置負載系數(shù)為15%,曝光時間為200 ms,治療能量為閾值能量的50%,或從閾值能量開始以20%的能量向下遞減至觀察不到損傷時的能量進行治療[12,18]。這些治療能量均對疾病起到了治療效果,并且未報告存在視網(wǎng)膜損傷。使用5%的負載系數(shù)、750～1 000 mW、小光斑、高密度的光凝方式進行光凝也受到一些研究者推崇,因為這種光凝方式可以使能量的堆積和擴散最優(yōu)化,還通過計算機模型推定這種光凝方式不需要進行能量滴定就可以避免RPE細胞的損傷,并且高密度的治療方式可以獲得最好的治療效果[21-22]。

SDM治療CSC所用的能量與治療其他疾病所需的能量均不一樣,不可隨意照搬治療參數(shù)。Gaw?cki等[23]指出使用SDM治療視網(wǎng)膜下積液、囊腔樣水腫及在黃斑中心凹光凝時所需要的能量均不相同,不能用治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的能量進行治療。若在治療過程中不隨治療部位及臨床表現(xiàn)的改變而調整能量大小,則有可能造成過度治療而引發(fā)視網(wǎng)膜水腫。因此建議使用5%的負載系數(shù)及絕對安全的250～300 mW低能量進行治療,且這種治療方法不需要進行能量滴定。目前對于如何確定標準化的治療位置及治療參數(shù)以獲得最佳的治療效果及最低損害,仍需要大量的臨床實驗及探討研究。

4 SDM治療CSC的有效性

CSC的主要病理生理學改變是脈絡膜血管通透性增加,SDM對RPE的選擇性作用可以促進其結構和功能的恢復(表1)。Romano等及歐洲玻璃體視網(wǎng)膜研究組[24]進行了一項非隨機國際多中心研究,對納入研究的來自24個國家的1 719例CSC患者(1 861眼)采用SDM、PDT、抗VEGF等多種治療方式,進行了平均11個月的隨訪觀察(最長觀察時間為7年);該研究表明與其他治療組相比,SDM組的治療效果最好,變異性較小。SDM治療后1個月的最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)與治療前相比提高了0.2,而且OCT檢查發(fā)現(xiàn)治療后1個月視網(wǎng)膜可以獲得較好的解剖學復位。與其他治療組和對照組相比,SDM組治療1年后的復發(fā)次數(shù)更少。有研究顯示,與標準計量PDT治療方式相比,SDM改善BCVA及黃斑中心厚度(central macular thickness,CMT)的效果稍差[25]。Koss等[26]研究發(fā)現(xiàn),與玻璃體腔注射貝伐單抗相比,SDM對于減少視網(wǎng)膜下液及視網(wǎng)膜解剖學復位效果更佳,并對黃斑區(qū)視野有較好的恢復作用。

表1 SDM治療CSC有效性研究文獻總結研究文獻研究時長研究對象樣本量實驗分組結局指標研究結果Romano等[24]平均11個月,少數(shù)病例延長至7年CSC1 719例(1 861眼)SDM組、PDT(標準PDT、減量PDT、低劑量PDT)組、激光光凝組、玻璃體內注射抗VEGF藥物組、非甾體類抗炎眼藥水組、其他治療方法及觀察組治療后1、3、12個月時患眼的BCVA、OCT及治療結束后1年的復發(fā)情況治療后1個月SDM組的BCVA較治療前提高了0.2,視網(wǎng)膜獲得較好的解剖學復位;治療1年后SDM組復發(fā)次數(shù)較其他治療組和對照組少Kretz等[25]16周CSC62例(62眼)SDM、標準計量PDT組及觀察組治療前、治療后8、16周時患眼的BCVA、CMT及眼前節(jié)檢查治療后16周時,2個治療組在減少滲漏方面較觀察組有明顯改善,標準計量PDT組CMT下降和BCVA提高均較SDM組明顯Koss等[26]10個月CSC52例(52眼)SDM組、玻璃體腔注射貝伐單抗組及觀察組治療前及治療結束時患眼的滲漏狀態(tài)、CMT、BCVA及黃斑區(qū)視野情況結束治療時SDM組患眼持續(xù)滲漏比最低、CMT下降和黃斑區(qū)視野改善最明顯,治療效果優(yōu)于玻璃體腔注射貝伐單抗鄭瑜等[27]3個月急性CSC35例(35眼)SDM組及傳統(tǒng)激光治療組治療前、治療后1、3個月時患眼的BCVA及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液吸收情況治療后1、3個月2個組的BCVA及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液均較治療前有所改善,2個組間治療效果相同Arora等[28]6個月急性CSC68例(68眼)SDM組及觀察組治療前、治療后2、4、8、16周及6個月時患眼的BCVA、CMT及脈絡膜厚度結束觀察時SDM組的解剖學復位效果較觀察組好,且與觀察組相比,SDM組治療后視力恢復快,效果好,無不良反應石薇等[29]6個月慢性CSC30例(30眼)SDM組及PDT治療組觀察治療前、治療后1、3和6個月時患眼的BCVA、CMT及并發(fā)癥發(fā)生情況PDT起效較快,但隨著時間延長,兩者療效相近,且SDM組無藥物過敏風險 注:SDM:閾值下微脈沖激光光凝;CSC:中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變;PDT:光動力療法;VEGF:血管內皮生長因子;BCVA:最佳矯正視力;OCT:光學相干斷層掃描;CMT:中央黃斑厚度

上述研究通過與其他治療方式進行對比,證實了SDM治療CSC的有效性,但沒有對患者的病程長短進行劃分,對于急慢性患者的治療效果仍需要進一步的實驗進行研究。隨后鄭瑜等[27]研究發(fā)現(xiàn),SDM與傳統(tǒng)激光在治療急性CSC的效果一致,但Arora等[28]的研究顯示,采用SDM治療急性CSC在第4周及第8周可以獲得最好的視力提升,6個月治療結束時SDM組復發(fā)或持續(xù)性的漿液性視網(wǎng)膜脫離比例為11.76%,明顯低于對照組的29.41%;該研究證實了SDM對急性CSC的治療效果,顯示SDM可以加速ACSC的好轉且能獲得更好的預后,減少急性CSC向慢性CSC轉化,提高患者的生活質量。但對于慢性CSC來說,滲漏點的位置和類型以及RPE是否萎縮對治療效果有著很大的影響。從Chen等[17]的研究顯示,呈彌漫性滲漏伴RPE萎縮的慢性CSC的治療效果較單純點狀滲漏的慢性CSC差。并非所有的CSC類型均對SDM的治療方式敏感,有研究顯示,在慢性CSC患者中PDT起效更快,但隨著治療時間的延長,PDT與SDM的療效基本相同且無藥物過敏風險[29]。目前尚未有研究比較SDM對急、慢性CSC的治療效果的差別,未來需進一步對此進行研究。而且由于CSC具有自限性,所以在進行治療效果研究時最好設立觀察對照組,以明確SDM的治療效果。

5 SDM治療CSC的安全性

研究表明,用低于閾值能量10%～25%的能量對視網(wǎng)膜進行光凝時,在光學顯微鏡和電子顯微鏡下只能發(fā)現(xiàn)RPE細胞的損傷,視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層均未發(fā)現(xiàn)損傷[30]。使用負載系數(shù)為9%、12%、15%,治療能量為50%的閾值能量對實驗兔進行視網(wǎng)膜光凝,病理學檢查顯示視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的損傷十分輕微[31]。若使用閾值能量的同時將負載系數(shù)降低至5%可以避免RPE細胞的損傷[32]。但若使用高負載系數(shù)或者較高的能量進行治療,有可能會造成視網(wǎng)膜水腫或神經(jīng)纖維層破壞等不良反應[23]。Framme等[33]研究顯示,在黃斑區(qū)使用SDM后立即進行自發(fā)熒光檢查,可發(fā)現(xiàn)RPE細胞功能增強。但目前尚未見報道稱SDM會導致視網(wǎng)膜瘢痕、脈絡膜新生血管、視物變形或視物暗點的產(chǎn)生[8,34]。由于目前治療區(qū)域視網(wǎng)膜是否產(chǎn)生視物暗點的檢測均采用普通視野計,尚未有研究采用微視野計對治療部位進行檢測,所以SDM是否會造成微小的視敏度下降目前尚不可知,需要進一步進行長期臨床觀察研究來確定。

6 展望

視網(wǎng)膜光凝技術在治療視網(wǎng)膜疾病方面有著不可替代的作用。隨著技術的發(fā)展,SDM已經(jīng)成為了其中不可替代的一份子,給CSC患者帶來了新的治療方法和希望。隨著半自動化導航激光系統(tǒng)(Navilas Laser System)和多點掃描模式的應用,可以更加精準的對病變區(qū)域進行追蹤定位,在重復使用閾值下微脈沖模式治療時可以避免由于激光斑不可見而帶來的定位困難,而且可以在治療過程中使病變區(qū)域的光斑分布均勻一致。100～500 μm光斑無極連續(xù)可調模式下可以進行個體化設置,減輕患者痛苦。但SDM治療需要CSC患者按時前往醫(yī)院進行治療及隨診觀察,尤其對慢性CSC患者的觀察時間可能長達數(shù)年,給患者和社會帶來了很大的經(jīng)濟負擔,降低了患者的依從性。未來的研究趨勢應為SDM與其他治療方式聯(lián)合治療,延長療效、加快疾病的恢復、減少治療次數(shù)及成本。目前已有研究表明SDM與中藥聯(lián)合治療CSC的效果更好,恢復更快[14]。也有研究先使用半計量PDT治療CSC,對治療效果不好的患者聯(lián)合使用SDM取得了良好預后[35]。未來我們可以進一步研究SDM與其他治療方法進行聯(lián)合,根據(jù)患者的自身情況,為患者制定個性化的治療方案。

SDM治療需要確定有效的治療參數(shù),避免治療不足或治療過度。目前對于CSC的治療尚未有明確的治療指南,還需要科研工作者及醫(yī)務人員進行大量前瞻性、多中心隨機對照臨床研究。我們相信隨著SDM技術的不斷發(fā)展,SDM可以更加便捷有效的治療CSC,改善疾病預后,提高患者的生活質量。

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