覃 穎，陸麗萍

（貴港市婦幼保健院超聲科 廣西 貴港 537100）

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是因胚胎發(fā)育階段心臟及大血管形成障礙或發(fā)育異常引起的解剖結(jié)構(gòu)異常，是世界上常見的先天性畸形，嚴(yán)重威脅兒童正常生長發(fā)育及生命安全。該病是全球范圍內(nèi)常見的重癥先天畸形，占各種先天畸形的28%，也是先天性異常致死率最高的一種疾病，已成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量及身心健康的重大公共衛(wèi)生問題[1]。部分復(fù)雜的CHD手術(shù)預(yù)后不佳，并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高，因此產(chǎn)前篩查并給予干預(yù)措施對優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義，目前臨床采用超聲心動圖和MRI、遺傳學(xué)方法對胎兒進(jìn)行CHD篩查，及早發(fā)現(xiàn)并接受規(guī)范的產(chǎn)前診斷和產(chǎn)前咨詢是目前診斷和干預(yù)、降低圍生兒死亡率、提高新生兒出生質(zhì)量和降低對家庭及社會影響的關(guān)鍵措施。本文針對CHD產(chǎn)前篩查情況進(jìn)行了綜述。

1 胎兒先天性心臟病的高危因素

目前該病發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為發(fā)病與遺傳、環(huán)境等多因素相關(guān)[2]。遺傳因素包括多基因遺傳、單基因遺傳及染色體異常等；而環(huán)境因素與孕婦及孕婦所處環(huán)境密切相關(guān)，孕早期服用致畸藥物史、孕期接觸致畸物質(zhì)及孕婦自身存在代謝性疾病、感染性疾病等均可以引起胎兒先天性心臟病，另外孕婦長期處于空氣污染、室內(nèi)環(huán)境污染環(huán)境中也會極大程度增加CHD的發(fā)生。

2 診斷時機(jī)

臨床通常在孕20～24周對胎兒CHD進(jìn)行超聲篩查，一方面孕20～24周階段胎兒心臟結(jié)構(gòu)及大血管發(fā)育已經(jīng)完善；另一方面，若懷孕晚期孕周較大，羊水量減少，胎兒活動受限制或者受胎兒骨骼聲影等遮擋，對檢查也會造成一定的困難，而孕20～24周尚未進(jìn)入圍生期，且羊水充足，容易取得滿意切面圖像，診斷準(zhǔn)確度高。近年來有研究認(rèn)為[3]，孕10周末胎兒心臟結(jié)構(gòu)基本發(fā)育形成，采用高分辨率超聲檢查可評價胎兒心臟結(jié)構(gòu)變化。Nakata等[4]研究認(rèn)為，孕11～14周胎兒NT增厚亦是CHD的高危因素之一，此階段給予陰道超聲聯(lián)合腹部超聲可大大提高CHD篩出率及診斷準(zhǔn)確率，約53%的CHD胎兒可在孕14周前篩查出并部分確診；因孕早期檢查胎兒心臟內(nèi)結(jié)構(gòu)及大血管發(fā)育尚未完善，早期妊娠期胎兒心臟結(jié)構(gòu)的正確判別有一定的局限性且CHD具有隨著胎兒孕周發(fā)展變化的特點(diǎn)，單次檢查不足以準(zhǔn)確診斷。有研究提出[5]，在孕11～14周對胎兒進(jìn)行心臟結(jié)構(gòu)的初步篩查，高危胎兒在中孕早期（16～18周）對心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行再次篩查以降低假陽性及假陰性率，結(jié)合中孕早期胎兒心臟結(jié)構(gòu)篩查CHD準(zhǔn)確度大幅提升。因此，本文認(rèn)為孕早期篩查胎兒心臟可以提供早期診斷，而孕中期的心臟檢查尤為重要，妊娠晚期再次檢測可以減少胎兒CHD的漏診。

3 影像學(xué)檢查

3.1 超聲篩查

超聲心動圖檢查具有無創(chuàng)、安全、快捷、易重復(fù)等優(yōu)勢，已成為檢查CHD的主要方法，超聲心動圖M型超聲（主要是用于觀察胎兒心臟血液分流和反流的時相、持續(xù)時間、方向和部位）、二維超聲（觀察心房大小、房室瓣結(jié)構(gòu)、房室間隔完整、開閉運(yùn)動等）、彩色多普勒（計算機(jī)處理的血流信號顯示心腔、房室瓣、大血管血流情況,判斷有無異常血流情況）、頻譜多普勒（提供血流速度、頻譜波形信息）等對妊娠胎兒舒張功能、收縮功能及心臟畸形等情況進(jìn)行監(jiān)測和綜合評估，對CHD診斷檢出率及準(zhǔn)確率起重要作用[6]。超聲是目前最有效的胎兒CHD非侵入性診斷技術(shù)。然而，由于胎兒心臟經(jīng)絡(luò)小，血液循環(huán)復(fù)雜，難以捕捉可變的胎兒血流頻譜，因此并不是所有的胎兒CHD都能在分娩前通過超聲診斷出來。

時間-空間相關(guān)成像（STIC）技術(shù)用于胎兒心臟檢查提供了新的途徑，STIC技術(shù)是專用于胎兒心臟檢查的動態(tài)三維成像技術(shù)。STIC技術(shù)結(jié)合三維數(shù)據(jù)采集和時相信息獲取，顯示二維模式的心臟各個切面，也可顯示表面成像的心內(nèi)立體動態(tài)圖，減少了操作醫(yī)師對經(jīng)驗(yàn)的依賴性，縮短胎兒檢查時間，是專門應(yīng)用于胎兒心臟的四維成像技術(shù)。但由于后續(xù)處理耗時長，需要檢查醫(yī)師具備豐富的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，并且需要有豐富的立體空間想象能力，以便進(jìn)行三維圖像的后處理。因此本文認(rèn)為將STIC技術(shù)應(yīng)用于胎兒心臟篩查可以提高通過率，縮短超聲檢測時間，降低醫(yī)療風(fēng)險。

5D Heart是胎兒心臟導(dǎo)航技術(shù)（fetal heart navigation，F(xiàn)HN）的最新研究進(jìn)展，在計算機(jī)輔助顯像技術(shù)的引導(dǎo)下，對胎兒心臟三維容積超聲數(shù)據(jù)采集后,在5D Heart分析軟件引導(dǎo)醫(yī)生在四腔心（4C）切面獲得的三維容積數(shù)據(jù)中自動并標(biāo)準(zhǔn)化完成顯示胎兒心臟超聲篩查的9個標(biāo)準(zhǔn)切面，從而為快速完成胎兒心臟篩查和診斷CHD提供全面信息，對提高CHD的準(zhǔn)確診斷率提供了很大的幫助，適合中孕期檢測，也可用于晚孕期的檢測，適用于正常胎兒心臟結(jié)構(gòu)觀察及排除胎心異常的檢查[7]。

3.2 超聲切面在產(chǎn)前CHD診斷中的應(yīng)用

中孕期超聲心動圖常用切面及方法：根據(jù)國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會胎兒心臟篩查指南進(jìn)行胎兒心超檢查的最佳時間為妊娠18～22周，胃泡水平腹部橫切面、三血管氣管（3VT）切面、四腔心（4C）切面、左心室流出道切面（left ventricular outflow tract，LVOT）、右心室流出道切面（right ventricular outflow tract，RVOT）、主動脈弓切面、動脈導(dǎo)管弓切面以及上下腔靜脈長軸切面進(jìn)行規(guī)范檢查[8]；各個切面都有其重點(diǎn)觀察內(nèi)容，心房正反位、心房異位、4C切面為心室大小、連接關(guān)系、心室數(shù)、心室瓣及心中央“十”字、心室間隔、肺靜脈與心房連接、血流方向、腔室內(nèi)回聲等是否異常。據(jù)統(tǒng)計4C切面聯(lián)合LVOT、RVOT法對CHD診斷敏感度可達(dá)91.5%～100.0%，特異性達(dá)78%，該方法簡單快捷敏感度已普遍應(yīng)用于產(chǎn)前CHD的篩查[9]。

早孕期超聲心動圖常用切面及方法：早孕胎兒心臟結(jié)構(gòu)篩查的主要切面腹部橫切面、4C、LVOT、RVOT、3VT、早孕期因胎兒心臟發(fā)育尚未完善進(jìn)行胎兒先心病的篩查難度比中孕期高。De Robertis等[10]的研究結(jié)果顯示，觀察胎兒4C切面的最佳時機(jī)為孕13～14周，4C切面顯示率高達(dá)95%，三血管切面顯示率為94%，可篩出約80%的先心?。粚τ趩涡姆?、單心室、法洛四聯(lián)癥、左右心發(fā)育不良和心內(nèi)膜墊缺損等嚴(yán)重CHD檢出率可達(dá)95%，但在早孕期準(zhǔn)確識別胎兒心臟結(jié)構(gòu)仍有一定局限性，臨床上早孕期檢出的心臟異常均在中孕期進(jìn)一步得到證實(shí)。

3.3 胎兒MRI檢查

隨著超聲、CT等影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，胎兒磁共振成像（MRI）逐漸成為產(chǎn)前篩查胎兒結(jié)構(gòu)異常的重要手段之一，且取得了令人滿意的臨床效果。多種情況下產(chǎn)前超聲篩查獲取得到的信息不充分，還有部分產(chǎn)婦錯過檢查時間，此時MRI可作為超聲檢測的重要輔助檢查方法之一，并且不受母體過度肥胖、多胎、胎兒骨骼遮擋、羊水過少、孕晚期胎頭入盆等情況的限制，可以進(jìn)行胎兒心臟和其他器官結(jié)構(gòu)的篩查。然而，由于MRI圖像采集和實(shí)時成像之間的時間差，其無法實(shí)時檢查，并且也容易受到胎兒運(yùn)動偽影的影響，目前，MRI主要用于超聲懷疑胎兒CHD或胎兒心臟顯示不清楚的輔助診斷中。

4 遺傳學(xué)篩查和診斷

4.1 染色體核型分析

染色體核型分析是通過羊穿、絨穿、臍穿等方式抽取高危兒羊水、絨毛或臍帶血，8%～10%的CHD病例存在染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常，Trevisan等[11]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)在CHD患兒中，異常染色體的檢出率為3%～23%（平均9%）。染色體核型是檢測胎兒染色體病的金標(biāo)準(zhǔn)：可全面檢測細(xì)胞中期染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常，通過G顯帶分析發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目異常及大片段結(jié)構(gòu)異常，尤其染色體平衡轉(zhuǎn)位直觀準(zhǔn)確。其缺點(diǎn)是細(xì)胞培養(yǎng)耗時長、分辨率低、不能發(fā)現(xiàn)＜5Mb的異常染色體，不能檢測出染色體微缺失及微重復(fù)情況。

4.2 熒光原位雜交技術(shù)

熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）：對亞顯微結(jié)構(gòu)的染色體缺失或重復(fù)檢查特異性較高，例如與先心病關(guān)系最為密切的DiGeorge綜合征就是22q11.2區(qū)域的缺失，其為常染色體顯性遺傳，約有80%的患兒伴有不同程度的心臟發(fā)育異常[12]。FISH可即取即測，不需要細(xì)胞培養(yǎng)，所需要的檢測樣本少，且操作簡單、耗時短，在24～48 h內(nèi)可出結(jié)果等優(yōu)點(diǎn),但目前常用相關(guān)產(chǎn)前基因檢測的FISH有近20%的患者會漏診，染色體核型分析和FISH在產(chǎn)前基因診斷中的應(yīng)用逐漸減少。

4.3 染色體芯片微陣列技術(shù)

染色體芯片微陣列技術(shù)（chromosomalmicroarray analysis，CMA）：可以在整個基因組水平上同時檢測染色體數(shù)目異常和微缺失微重復(fù)，CMA可進(jìn)一步提高先心病檢出率并明確其病因,目前多數(shù)進(jìn)行產(chǎn)前診斷醫(yī)院已羊水穿刺聯(lián)合染色體核型分析+CMA檢查模式，染色體數(shù)目和染色體細(xì)微結(jié)構(gòu)上積極進(jìn)行查找并明確胎兒先心病的病因[13-14]。然而，CMA通常有一定的局限性，只能檢測和分析已知的基因座，且價格相對昂貴。

4.4 產(chǎn)前全外顯子測序

全外顯子測序可以對約2萬個基因的編碼區(qū)域進(jìn)行進(jìn)一步的測序檢測；運(yùn)用該方法檢測基因精度更高、耗時較短并避免了基因組大規(guī)模位點(diǎn)的測序，有助于發(fā)現(xiàn)與確診部分疾病孕期的表型[15]，因檢測技術(shù)普適性差及價格昂貴等多方面原因目前全外顯子測序尚在起步階段未能普及。

5 小結(jié)與展望

CHD是最常見的出生缺陷，是嬰幼兒死亡的主要原因之一，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和分子生物遺傳學(xué)的快速發(fā)展，單獨(dú)一個學(xué)科遠(yuǎn)不能滿足臨床對CHD診療的要求，因此將不同檢查技術(shù)聯(lián)合，選擇適宜的檢查時機(jī)、合適的檢查方式等進(jìn)行產(chǎn)前篩查，可提高胎兒CHD的診斷準(zhǔn)確率，為醫(yī)生和患者提供了更多的信息，這對遺傳咨詢和優(yōu)生學(xué)具有重要意義；另外在產(chǎn)前診斷技術(shù)發(fā)展的同時，還需要規(guī)范產(chǎn)前咨詢技術(shù)，多學(xué)科共同發(fā)展，有利于產(chǎn)前咨詢中正確評估胎兒的預(yù)后，幫助產(chǎn)婦更好地優(yōu)生優(yōu)育。