王一彪 王衍 劉雨薇 繆黃泰 曾玉杰

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院冠心病中心,北京 100029)

有學(xué)者[1]于1963年在病理解剖層面首次證實(shí)了冠狀動脈(冠脈)側(cè)支循環(huán)的存在。隨著心血管學(xué)科的不斷發(fā)展,人們對于冠脈側(cè)支循環(huán)的理解也在不斷加深。現(xiàn)如今,經(jīng)冠脈側(cè)支循環(huán)逆向介入已成為治療慢性完全閉塞病變冠心病患者打通堵塞血管病灶的重要策略之一[2-3],也是預(yù)測慢性完全閉塞病變患者圍手術(shù)期風(fēng)險以及預(yù)后的重要因素之一[4]。而急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)由于起病迅速以及急危重癥患者數(shù)量比例高等特點(diǎn),目前有關(guān)AMI患者冠脈側(cè)支循環(huán)的研究相對較少。冠脈側(cè)支循環(huán)的形成對AMI具有重要影響,其不僅是判斷AMI發(fā)作時早期安全性的重要指標(biāo),也是患者心肌梗死后心室功能恢復(fù)和重塑的基礎(chǔ)之一,對于評估AMI患者預(yù)后具有重要意義?，F(xiàn)對AMI患者冠脈側(cè)支循環(huán)的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)性綜述,分別從其流行病學(xué)、側(cè)支來源、發(fā)生機(jī)制、臨床影響及研究前景等進(jìn)行闡述。

1 流行病學(xué)

絕大部分慢性完全閉塞患者都能見到冠脈側(cè)支循環(huán)的形成[5],而對于AMI患者,約69%的患者在急性梗死期就能形成側(cè)支循環(huán),這一比例在癥狀發(fā)作后3～6 h內(nèi)會上升到75%[6]。 值得注意的是,側(cè)支循環(huán)的血流量存在一定的異質(zhì)性,并不是所有AMI患者在發(fā)病后都能形成血流量較大的側(cè)支循環(huán)。國內(nèi)侯勝男等[7]選取130例AMI患者的冠脈造影,根據(jù)Rentrop分級方法評價側(cè)支循環(huán)的良好程度,結(jié)果顯示有43例患者(約33.1%)在心肌梗死發(fā)作時存在血流量良好的側(cè)支;Figueras等[8]研究顯示,相較于急性ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI),急性非ST段抬高心肌梗死患者更易出現(xiàn)血流量更大的冠脈側(cè)支循環(huán)。

2 冠脈側(cè)支循環(huán)基本來源

2.1 原位冠脈側(cè)支循環(huán)

絕大多數(shù)組織都存在原位側(cè)支循環(huán),通常由相對細(xì)小的動脈相互吻合而成,在心血管系統(tǒng)中也不例外。胚胎發(fā)育過程中心血管系統(tǒng)的發(fā)育也伴隨著血管生成,這一過程被稱為“內(nèi)皮前體細(xì)胞血管形成”[9]。在局部生物因子的刺激和引導(dǎo)下,內(nèi)皮前體細(xì)胞萌發(fā)并形成了具有多個吻合口的致密血管網(wǎng)絡(luò),這一血管網(wǎng)絡(luò)在新生兒時密度達(dá)到峰值,約80%的新生兒在出生時能直接地觀測到這些血管網(wǎng)絡(luò)。而在出生后,血管密度會自行發(fā)生生理性退化[10]。隨著血管壓力和阻力的變化,這些退化的動脈吻合口仍可再度被激活,這一過程尤其在冠心病患者中多見,隨著狹窄病變處壓力梯度的逐漸升高,會導(dǎo)致某些既往已存在的原位冠脈吻合口流量增加,繼而使得這些側(cè)支血管發(fā)生結(jié)構(gòu)變化。

2.2 心外膜冠脈血供

除了冠脈間發(fā)生吻合外,人類冠脈系統(tǒng)依然有數(shù)個心外膜來源的血管,也被稱為非冠脈側(cè)支心肌血流[11]。心臟能從周圍結(jié)構(gòu)的動脈接收額外的血供,大多起源于供應(yīng)心包組織的動脈[12];這些動脈大多位于心包折返處,即腔靜脈入口以及大動脈的出口處,這一過程通常在冠脈搭橋術(shù)后發(fā)生[13]。

3 冠脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)生機(jī)制

冠脈側(cè)支循環(huán)的形成通常涉及兩種不同的機(jī)制,即血管生成和動脈形成。血管生成即通過預(yù)先存在的血管形成新生毛細(xì)血管,通過增加毛細(xì)血管密度來增加血供。通常通過多種生長因子如缺氧誘導(dǎo)因子-1α、血管內(nèi)皮生長因子、炎癥介質(zhì)以及炎癥細(xì)胞(主要為單核細(xì)胞)共同驅(qū)動,形成局部的促血管生成環(huán)境,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[14-15],特點(diǎn)是能在短時間內(nèi)放大血管網(wǎng)絡(luò)[16]。與動脈形成相比,血管生成主要由代謝(主要為低氧)需求驅(qū)動[17]。然而,對于心肌缺血,毛細(xì)血管的生成雖然可緩解相對灌注不足的區(qū)域,但只有真正形成了側(cè)支動脈才能為存在壞死或功能喪失風(fēng)險的心肌區(qū)域提供大量的血供。動脈形成是冠脈預(yù)先存在的吻合口發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑的過程,經(jīng)過這一過程的血管流量也會相應(yīng)增加[16,18]。流體剪切力由心動周期空間流速變化以及血液黏度共同形成[19],是冠脈側(cè)支生成最主要的驅(qū)動因素[20],剪切力的變化會導(dǎo)致一氧化氮、血管內(nèi)皮生長因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)增高,進(jìn)一步吸引活化單核細(xì)胞,并誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、制備細(xì)胞外基質(zhì)來實(shí)現(xiàn)動脈形成[21]。由此可見,真正存在客觀臨床意義的側(cè)支循環(huán)機(jī)制是形成能提供較高血流量的動脈,因此本文探討的側(cè)支循環(huán)也是基于此概念。但對于冠心病,尤其是AMI等缺血性疾病,人們長久以來一直認(rèn)為動脈阻塞會誘發(fā)原位已存在側(cè)支進(jìn)行剪切力驅(qū)動的結(jié)構(gòu)外向重塑,但并不會額外誘導(dǎo)形成新的側(cè)支血管[22-23]。這是因為無法驗證區(qū)分新形成的側(cè)支和原位血管重塑動脈化的側(cè)支。最近,在卒中以及外周動脈疾病小鼠模型中,動脈阻塞能誘導(dǎo)新生側(cè)支生成已得到了驗證[24-26]。Zhang等[27]在2015年基于小鼠心臟缺乏天然側(cè)支這一特性,建立了AMI小鼠模型,確認(rèn)在心肌梗死發(fā)生時小鼠心臟能產(chǎn)生新生側(cè)支動脈。2021年,同團(tuán)隊Aghajanian等[28]利用同樣的模型,論證了低氧環(huán)境能刺激成人心臟新生側(cè)支形成這一猜想。

4 冠脈側(cè)支循環(huán)的臨床評估

臨床上有多種非侵入性檢查能評估冠脈側(cè)支循環(huán),如心肌核素灌注成像、心臟磁共振成像、心臟計算機(jī)斷層掃描以及正電子發(fā)射斷層掃描等[29-32]。目前大多數(shù)有關(guān)AMI患者側(cè)支循環(huán)形成的研究仍基于冠脈造影。而最廣泛使用的血管造影分級標(biāo)準(zhǔn)由Rentrop等[33]率先提出,他們根據(jù)造影下側(cè)支受體動脈的充盈程度將側(cè)支循環(huán)形成分為0～3度,分級越高則側(cè)支循環(huán)血供越佳。而作為評估冠脈病變最基礎(chǔ)的侵入性檢查之一,冠脈造影只能評估直徑為200 μm的側(cè)支循環(huán),然而大多數(shù)側(cè)支循環(huán)實(shí)際上尺寸更小。Rentrop等[33]提出的分級方法僅是一種定性方法,無法對側(cè)支循環(huán)進(jìn)行定量評估。此后,Vogel等[34]引入了一種基于冠脈閉塞壓力測量的定量評估側(cè)支功能的方法,也就是側(cè)支血流指數(shù),即采用冠脈球囊阻塞冠脈近端1 min,得出阻塞期間冠脈壓力與中心靜脈壓之差和主動脈壓與中心靜脈壓之差的比值[(冠脈阻塞壓力-中心靜脈壓)/(主動脈壓-中心靜脈壓)],該方法是慢性穩(wěn)定性冠心病患者功能側(cè)支評估的適用方法。而對于AMI發(fā)作期間的患者,目前該方法仍存在爭議,在臨床大多數(shù)的情況下僅用于心肌梗死再灌注后的預(yù)后評估。用于AMI發(fā)作期間的側(cè)支循環(huán)定量評估方法仍不多見。2014年,Kajiya等[35]對96例STEMI患者造影前進(jìn)行了冠脈CT血管成像檢查,證實(shí)造影前進(jìn)行冠脈CT血管成像檢查能安全有效地評估患者冠脈側(cè)支循環(huán)形成的情況,但依舊是基于Rentrop評分進(jìn)行的定性檢查。

5 AMI患者冠脈側(cè)支循環(huán)形成的臨床意義

冠脈側(cè)支功能是冠心病嚴(yán)重程度的直接指標(biāo),可作為預(yù)測冠心病不良預(yù)后的標(biāo)志[36]。Charney等[37]于1993年提出,冠脈側(cè)支循環(huán)的形成能有效地減少心肌缺血和梗死區(qū)域。Waldecker等[6]的研究中,造影顯示626例AMI患者在急性期有334例(69%)在急性閉塞冠脈支配的遠(yuǎn)端心肌附近有側(cè)支循環(huán)的形成,而側(cè)支循環(huán)不通暢與下壁心肌梗死患者早期發(fā)生心源性休克有關(guān)。除此之外,AMI時側(cè)支循環(huán)的形成也意味著能改善殘余左室射血分?jǐn)?shù)[38]。然而,側(cè)支循環(huán)是否能改善患者AMI后臨床預(yù)后的問題仍存在爭議?？紤]到影響急性冠脈綜合征患者冠脈側(cè)支循環(huán)形成的因素眾多,例如癥狀出現(xiàn)后納入研究的時間窗、血運(yùn)重建方式(溶栓和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療等)、對側(cè)支循環(huán)的評估方式等,種種因素導(dǎo)致該領(lǐng)域的研究并不多見。2019年,Alsanjari等[39]一項針對1 944例STEMI患者的臨床研究指出,患者在急性發(fā)作期缺乏側(cè)支循環(huán)的形成與圍手術(shù)期心源性休克有關(guān);另外,造影證實(shí)存在側(cè)支循環(huán)的STEMI患者長期預(yù)后相對更好。

6 刺激冠脈側(cè)支循環(huán)的治療方法

幾十年來,由于側(cè)支循環(huán)的形成能在動脈閉塞后恢復(fù)心肌血流,有關(guān)刺激冠脈側(cè)支循環(huán)生成的治療方法一直備受關(guān)注。迄今為止的治療方法包括細(xì)胞因子和生長因子的遞送以及外部的機(jī)械刺激等。而隨著對機(jī)體動脈形成機(jī)制理解的進(jìn)一步擴(kuò)展,目前也涌現(xiàn)出了一些新的治療方法。而上述大多數(shù)的治療方法核心理念為刺激“血管的生成”。使用蛋白質(zhì)或基因等手段在細(xì)胞水平上刺激血管生成已被認(rèn)為是行之有效的方法之一[40]。蛋白質(zhì)治療即通過靜脈、動脈或心肌內(nèi)注射重組血管肽來完成。其中血管內(nèi)皮生長因子對血管網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育和分化最為重要,有臨床前證據(jù)[41]顯示血管內(nèi)生長因子的使用能顯著增加灌注、改善組織代謝和心臟功能,具有一定的心臟保護(hù)功能。但蛋白質(zhì)治療的主要限制是外源蛋白質(zhì)在靶組織中的半衰期短,會降低治療效果。因此,同時使用兩種或多種蛋白質(zhì)、基因或蛋白質(zhì)和基因的組合療法可能提供更有效且穩(wěn)定的治療效果。此外,在過去的10年中,誘導(dǎo)血管生成以修復(fù)缺血心肌的干細(xì)胞移植已成為傳統(tǒng)基因或蛋白質(zhì)刺激方法的創(chuàng)新替代方法。干細(xì)胞和祖細(xì)胞具有自我更新和高分化能力,是血管生長的理想誘導(dǎo)劑。來自各種細(xì)胞群的干細(xì)胞和祖細(xì)胞在促血管生成和恢復(fù)缺血性心臟組織功能方面顯示出有利的治療效果,包括骨髓單核細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、心臟干細(xì)胞、脂肪來源的干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞等。目前,骨髓來源的干細(xì)胞已進(jìn)入早期臨床試驗階段[42]。而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也在豬的缺血性心臟病模型中表現(xiàn)出良好的左心室功能保護(hù)效益[43]。有研究[44]顯示,移植脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞也能在動物模型中顯著改善心臟功能并誘導(dǎo)心血管形成。 此外,人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能通過非侵入性方式獲取,具有良好的倫理可用性,有望成為新的干細(xì)胞治療方式之一[45]。最近幾年有研究提出,移植干細(xì)胞的有益特性主要是通過旁分泌作用而非細(xì)胞分化來實(shí)現(xiàn)的。因此,包括外泌體、微泡、胞外體在內(nèi)的細(xì)胞外囊泡作為促血管生成治療的策略正在迅速獲得廣泛關(guān)注。外泌體是雙膜納米囊泡,直徑為30～100 nm,可轉(zhuǎn)移能調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的遺傳作用的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、信使RNA和微RNA。有研究[46-49]顯示,來自間充質(zhì)干細(xì)胞、心臟祖細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和人心包液的外泌體都已被證明可通過增加毛細(xì)血管密度來改善心臟功能。目前,中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對干細(xì)胞以及外泌體治療的影響也備受矚目。包括黃芪甲苷和養(yǎng)心通脈等藥物,以及活血益氣方等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方藥對干預(yù)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞的分化機(jī)制以及外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)功能機(jī)制的影響,實(shí)現(xiàn)心肌功能的保護(hù)[50-52]。

7 AMI患者冠脈側(cè)支循環(huán)形成的研究前景

體育鍛煉對心血管方面有多個積極影響。對于冠脈系統(tǒng),體育鍛煉能增加血管重塑、增加最大冠脈血流量以及減少冠脈粥樣硬化的形成[53]。由于動脈形成與炎癥性疾病(如動脈粥樣硬化)存在很多共同的發(fā)生機(jī)制,因此生物學(xué)干預(yù)動脈形成必然存在潛在的有害影響[17,53]。對于AMI患者冠脈側(cè)支循環(huán)形成,生物學(xué)大多關(guān)注的是如何促進(jìn)側(cè)支血管的快速生成,包括形成后迅速保護(hù)壞死心肌以及形成后對AMI后的愈合與重塑發(fā)揮作用。隨著對血管生成生長因子了解的日益增加,目前多項關(guān)于促進(jìn)側(cè)支生長的試驗正在開展。因為單核細(xì)胞在協(xié)調(diào)血管和動脈生長中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用,目前大多數(shù)項目關(guān)注激活或招募單核細(xì)胞系,包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)[9,54]、粒細(xì)胞集落刺激因子[55]等。此外,有關(guān)不同的成纖維細(xì)胞生長因子,部分臨床試驗得出了初步結(jié)論,但其治療效果并未優(yōu)于安慰劑。另一部分研究已證實(shí)集落刺激因子能促進(jìn)動脈形成,具備發(fā)生阻塞性冠心病時搶救存活心肌的潛力。Buschmann等[56]建立了急性股動脈閉塞兔模型,發(fā)現(xiàn)GM-CSF連續(xù)輸注能使股動脈殘端流向后肢的血流增加5倍。Seiler等[57]的一項圍繞接受搭橋術(shù)的冠心病患者的隨機(jī)對照試驗中,證實(shí)GM-CSF在改善側(cè)支血流方面具有積極影響,但目前由于其安全性,暫無有關(guān)AMI患者的臨床研究。總體而言,生物學(xué)干預(yù)試圖促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)形成在小型臨床試驗及動物模型上獲得了部分積極有效的結(jié)果,但目前仍無法成功開展臨床試驗。尤其對于AMI患者,安全性限制了大多數(shù)試驗的進(jìn)一步開展。除此以外,側(cè)支形成的低效率以及同步產(chǎn)生的動脈粥樣硬化效應(yīng)也是值得關(guān)注的問題。對于AMI患者,近年來缺血預(yù)處理是個繞不開的話題,即反復(fù)短暫的缺血再灌注可提高組織對隨后一個相對較長時間的缺血/缺氧的耐受性,保護(hù)冠脈的內(nèi)皮功能,減輕AMI后缺血再灌注帶來的損傷。而心肌細(xì)胞缺血預(yù)處理的過程和冠脈側(cè)支循環(huán)生長的機(jī)制非常相似。因此,盡管目前為止對側(cè)支血管急性募集試圖對心臟產(chǎn)生保護(hù)作用的結(jié)果令人失望,但不能忽視側(cè)支循環(huán)對AMI愈合和重塑的重要影響[57]。

總之,冠脈側(cè)支循環(huán)來源途徑多元化,通過核素、核磁、造影等可有效地評估側(cè)支循環(huán),其形成對AMI具有重要影響,今后的研究將圍繞心肌梗死急性期側(cè)支循環(huán)形成的影響因素及干預(yù)措施,以減少急性期心肌損傷,改善患者的預(yù)后。