劉艷梅 王迎難

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是兩種常見的慢性疾病。COPD 的特征包括持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限等。OSA 以夜間睡眠時口咽塌陷，導(dǎo)致短暫的氣流減少、胸腔內(nèi)壓力大幅波動、間歇性缺氧和高碳酸血癥為特征。當(dāng)這兩種疾病共存時稱為COPD-OSA 重疊綜合征（overlap syndrome，OVS），在普通人群中患病率約為1.0%～3.6%，而在COPD 患者中為3%～66%，在OSA 患者中為7%～55%[1-3]。與單純COPD 和OSA 患者比較，OVS 患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險更高、生活質(zhì)量更差、COPD 加重次數(shù)更頻繁、醫(yī)療費(fèi)用更多[4]。目前OVS 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，缺乏規(guī)范化的治療方案。上氣道擴(kuò)張肌是維持上氣道通氣穩(wěn)定的重要組成部分，而OVS患者的病理生理改變主要發(fā)生在上氣道與下氣道，COPD 的不同表型、睡眠期間呼吸肌功能改變、低氧環(huán)境、炎癥與氧化應(yīng)激可以通過不同機(jī)制作用于上氣道擴(kuò)張肌，影響上氣道擴(kuò)張肌的功能，從而加重OVS 患者的病情。本文就上氣道擴(kuò)張肌與OVS 的相互關(guān)系及可能機(jī)制作一綜述。

1 上氣道擴(kuò)張肌的結(jié)構(gòu)和功能

上氣道主要包括鼻、咽、喉三部分，中間的咽部主要由肌肉及結(jié)締組織構(gòu)成，由于缺乏骨性結(jié)構(gòu)，是上氣道中容易發(fā)生塌陷的位置。上氣道擴(kuò)張肌主要包括調(diào)節(jié)舌骨位置的肌肉（頦舌肌、胸骨舌骨肌）、調(diào)節(jié)舌肌的肌肉（頦舌肌）和軟腭活動有關(guān)的肌肉（腭帆張肌、腭帆提?。?，其中頦舌肌被認(rèn)為是擴(kuò)張和維持上氣道的關(guān)鍵因素，主要受舌下神經(jīng)內(nèi)側(cè)支（XII）支配[5]。頦舌肌激活時通過水平方向的頦舌肌橫纖維收縮，并通過垂直方向的頦舌肌前纖維向下移動，可以導(dǎo)致舌頭向前移動，遠(yuǎn)離咽后壁，維持上氣道的開放，因此上氣道擴(kuò)張肌群在維持氣道穩(wěn)定性方面具有重要作用。

2 OVS 影響上氣道擴(kuò)張肌的相關(guān)機(jī)制

2.1 COPD 不同表型對上氣道擴(kuò)張肌的影響 COPD有肺氣腫和慢性支氣管炎兩種常見臨床表型，這兩種表型在發(fā)生OSA 的機(jī)制上存在差異。在肺氣腫表型中通過肺容積增加引起的氣管尾側(cè)牽引作用，有利于維持上氣道穩(wěn)定性。Krachman 等[6]通過胸部CT 檢查測定OSA 患者肺氣腫嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)肺氣腫的嚴(yán)重程度與OSA 患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypop‐nea index，AHI）呈負(fù)相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)肺氣腫可能對OSA病情嚴(yán)重的患者起保護(hù)作用，這一保護(hù)機(jī)制可能是肺氣腫患者呼氣末容積增加，引起上氣道尾側(cè)牽引作用的結(jié)果。此外上氣道臨界壓（pharyngeal critical pres‐sure，Pcrit）反映上氣道塌陷瞬間，吸入氣流為零時的咽部氣道壓力，與上氣道擴(kuò)張肌張力大小及氣道負(fù)壓相關(guān)。COPD 中肺氣腫表型患者Pcrit 比對照組更低[7]，這可能是預(yù)防OSA 最重要的方面。然而Orr 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，OVS 患者肺部殘氣量過多，肺部惡性膨脹時會使上氣道反應(yīng)性降低。而慢性支氣管炎表型患者常伴有較高BMI 及右心衰竭等合并癥，慢性支氣管炎表型常常由于右心衰竭導(dǎo)致外周液體潴留，使上氣道擴(kuò)張肌的順應(yīng)性降低。此外，當(dāng)慢性支氣管炎表型患者夜間仰臥位睡眠時由于體液重新分布可能導(dǎo)致液體集聚頸部，進(jìn)一步影響上氣道擴(kuò)張肌的功能，引起上氣道狹窄，呼吸阻力增加[9]。當(dāng)兩者共患病時可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的低氧血癥。

2.2 上氣道擴(kuò)張肌與睡眠 睡眠期間的呼吸控制不同于清醒時，疾病狀態(tài)也會影響睡眠期間上氣道擴(kuò)張肌的功能。睡眠時呼吸肌張力降低、高碳酸血癥水平及中樞化學(xué)感受器對低氧的敏感性下降均可能導(dǎo)致睡眠中低通氣的發(fā)生。COPD 等慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者睡眠時的生理變化可能導(dǎo)致臨床顯著的氣體交換紊亂，尤其是在快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep，REM）期間，骨骼肌收縮能力減弱，導(dǎo)致吸氣時上氣道擴(kuò)張肌承受上氣道塌陷的能力減弱，易引起上氣道阻塞，肺通氣減少[10-11]。頦舌肌是上氣道擴(kuò)張肌中的重要肌群，頦舌肌活性受睡眠時相的影響，從REM 期到慢波睡眠期，頦舌肌活性逐漸增強(qiáng)，呼吸更加穩(wěn)定，然而在OSA 患者低通氣或者呼吸暫停期間頦舌肌活性的顯著增加通常無法恢復(fù)正常的氣流，且睡眠期間上呼吸道梗阻也會引起頦舌肌活性的增加，但并沒有改善氣道穩(wěn)定性，這可能與不同上氣道擴(kuò)張肌之間協(xié)調(diào)性較差、肌肉纖維類型改變不能很好地將肌肉活性轉(zhuǎn)變?yōu)閿U(kuò)張上氣道的效應(yīng)有關(guān)[12]。He 等[13]研究認(rèn)為2 期睡眠相關(guān)性低通氣在COPD 中是由于呼吸相關(guān)的神經(jīng)驅(qū)動下降，而在OVS 中是由于上呼吸道阻力的增加。當(dāng)然這只是OVS 中上氣道擴(kuò)張肌改變導(dǎo)致的低通氣，OVS患者睡眠相關(guān)低通氣的機(jī)制尚未完全清楚。

2.3 上氣道擴(kuò)張肌與低氧環(huán)境 OSA 常表現(xiàn)為間歇性夜間血氧飽和度降低，伴有呼吸暫停和低通氣，COPD 患者常表現(xiàn)為夜間持續(xù)性低氧血癥。而OVS 患者的血氧飽和度更低，夜間血氧飽和度通常表現(xiàn)為從基線低氧血癥到間歇性低氧血癥的模式[14]。OSA 患者的慢性間歇性低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，激活炎癥反應(yīng)，使活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成增多。Drummond 等[15]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)暴露于CIH 可引起氧化還原變化，最終導(dǎo)致上氣道擴(kuò)張肌功能受損，而NADPH 氧化酶（NADP oxidase，NOX）2 抑制劑可以顯著增加小鼠胸舌骨肌的力量，說明在CIH 誘導(dǎo)的上氣道肌肉功能障礙中，NOX 依賴的ROS 可能與骨骼肌興奮-收縮耦合中關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白的氧化還原調(diào)節(jié)有關(guān)。同樣早前Edge等[16]的研究發(fā)現(xiàn)CIH 增加睡眠中呼吸暫停指數(shù)，而經(jīng)CIH 處理的大鼠在其飲用水中分別給予超氧化物歧化酶模擬物（tempol）或NOX 抑制劑后可逆轉(zhuǎn)呼吸暫停發(fā)生率的增加。長期的缺氧環(huán)境會導(dǎo)致骨骼肌纖維發(fā)生適應(yīng)性改變，這種肌纖維的改變在COPD 和OSA 中很常見，例如Dong 等[17]研究發(fā)現(xiàn)中重度OSA 患者腭咽肌中的Ⅰ型纖維比例減少，且肌肉細(xì)胞凋亡明顯增加。同樣Chen 等[18]研究發(fā)現(xiàn)在OSA 患者腭咽肌中也觀察到類似的肌纖維適應(yīng)性改變，該研究還發(fā)現(xiàn)雌激素相關(guān)受體α 下調(diào)可能是導(dǎo)致OSA 患者腭咽?、裥屠w維減少的影響因素。而肌肉功能障礙，包括肌肉萎縮、力量喪失和疲勞加劇是COPD 患者常見的特征，重度COPD 患者骨骼肌肉常表現(xiàn)為Ⅰ型纖維比例減少，Ⅱ型纖維比例增加[19]。綜上，當(dāng)上氣道擴(kuò)張肌纖維長期處于缺氧環(huán)境會發(fā)生適應(yīng)性改變，肌肉纖維從Ⅰ型（慢纖維）向Ⅱ型（快纖維）轉(zhuǎn)變，引起肌疲勞增加，降低肌肉耐力，影響上氣道擴(kuò)張肌的功能。

2.4 上氣道擴(kuò)張肌與炎癥反應(yīng) COPD、OSA 兩者均與全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。OSA 患者中CHI 可以通過誘導(dǎo)ROS 生成，增強(qiáng)全身氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物的產(chǎn)生[20-21]。NF-κB 及其下游產(chǎn)物，包括TNF-α 等都是這一氧化應(yīng)激過程中的重要產(chǎn)物[22]。Tuleta 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，間歇缺氧小鼠氧自由基釋放、CD68+巨噬細(xì)胞表達(dá)以及肺組織中彈性蛋白酶水平均增加。此外一項臨床隊列研究發(fā)現(xiàn)OVS 患者肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞比例顯著增加，TNF-α 和IL-8 水平均高于COPD 患者[24]。這些研究都說明CIH 可以通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)氣道產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，甚至加重肺部損傷。在COPD 患者中，氣體交換障礙同樣會促進(jìn)氧化損傷和慢性炎癥，尤其是吸煙患者。Lu 等[25]研究發(fā)現(xiàn)煙霧暴露可以誘發(fā)COPD 小鼠模型肺部組織細(xì)胞的壞死性凋亡增加，而通過抑制壞死性凋亡過程可減輕煙霧誘發(fā)的氣道炎癥、氣道重塑和肺氣腫。而OVS 患者上氣道擴(kuò)張肌長期暴露于炎癥環(huán)境中，可能會引起組織結(jié)構(gòu)及功能的改變，導(dǎo)致上氣道擴(kuò)張肌的耐力及力量下降，影響上氣道的通氣穩(wěn)定性。

3 治療

3.1 氣道正壓通氣（positive airway pressure，PAP） 目前，OVS 尚無治療指南可循，主要是在COPD 基礎(chǔ)治療上聯(lián)合使用PAP，通過面罩給予患者氣道非侵入性的外部正壓，可防止上氣道的塌陷，增加呼吸潮氣量，從而使上氣道呼吸肌得到休息。常用的兩種PAP 模式是持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pres‐sure，CPAP）和雙水平氣道正壓通氣（bi-level positive airway pressure，BPAP）。一項隨機(jī)對照試驗顯示，嚴(yán)重OSA 患者（AHI＞30 次/h）可以從CPAP 和BPAP 中獲得相似的益處，上氣道阻塞的病理生理異?？梢酝ㄟ^CPAP 得到糾正[26]。研究發(fā)現(xiàn)OVS 患者經(jīng)PAP 治療后，可以降低血液中CRP、TNF-α 等炎癥因子水平[27]，改善動脈血氣分析、呼吸肌和骨骼肌力量，降低平均肺動脈壓，也可以減少COPD 急性加重的次數(shù)、COPD 相關(guān)的住院次數(shù)、心血管事件以及死亡率[28-29]。此外一項隨機(jī)對照試驗研究發(fā)現(xiàn)BPAP 在降低PaCO2方面療效更為顯著[30]。但是無論使用哪種模式治療OVS 都存在患者依從性的問題，患者的依從性將直接影響最終的治療效果。

3.2 其他治療 COPD 患者需長期使用吸入制劑如長效β2 受體激動劑（long acting beta2-agonist，LABA）、長效抗膽堿能制劑（long acting muscarinic antagonist，LA‐MA）來控制病情，LABA 和LAMA 都被證明可以增加夜間血氧飽和度，但不改善睡眠質(zhì)量[31-32]。此外研究發(fā)現(xiàn)茶堿類藥物可以通過降低AHI 對OSA 起保護(hù)作用，也可以降低夜間血氧飽和度[33]。對于吸入性糖皮質(zhì)激素在OVS 中的治療是有爭議，一方面有研究認(rèn)為吸入性糖皮質(zhì)激素可以減輕上氣道的炎癥反應(yīng)，改善AHI、夜間低氧血癥和肺功能[34]；而另一方面也有研究認(rèn)為吸入性糖皮質(zhì)激素可能加重骨骼肌病，累及上氣道擴(kuò)張肌，影響上氣道擴(kuò)張肌的穩(wěn)定，造成氣道塌陷[35]。OVS 患者由于間歇性低氧可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷組織，抗氧化劑例如N-乙酰半胱氨酸、維生素C 等在未來或可成為PAP 治療OVS 的補(bǔ)充治療。此外Chen 等[36]研究發(fā)現(xiàn)通過對OVS 大鼠模型進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，從而抑制病情進(jìn)展。研究也發(fā)現(xiàn)間歇性低氧引起的“長時程易化”，可以使頦舌肌和呼吸相關(guān)肌肉的神經(jīng)活動增強(qiáng)，有利于維持睡眠期間上呼吸道的穩(wěn)定性，減輕PAP 治療壓力，在未來輕度夜間間歇性低氧或許可以考慮作為一種潛在性的治療方式[37]。上氣道擴(kuò)張肌在維持上氣道開放中起關(guān)鍵作用，頦舌肌是主要肌群，通過雙側(cè)舌下神經(jīng)刺激激活頦舌肌以及口咽訓(xùn)練可以鍛煉舌肌及口咽部肌肉的功能，減少上氣道塌陷，改善OSA 癥狀，提高生活質(zhì)量[38-39]。

4 小結(jié)

目前OSA 和COPD 在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，它們共存可嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量，加重呼吸衰竭，并增加肺動脈高壓、心血管事件或死亡的風(fēng)險。而上氣道擴(kuò)張肌在維持上氣道開放穩(wěn)定中起重要作用，受到多重因素的影響。OVS 中氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)調(diào)控、睡眠結(jié)構(gòu)改變等均會與上氣道擴(kuò)張肌交互作用，從而加重病情。因此在治療OVS 中除COPD 基礎(chǔ)治療聯(lián)合PAP 外，應(yīng)該結(jié)合考慮患者上氣道擴(kuò)張肌功能，對OVS 患者進(jìn)行有針對性的個體化治療。