任義云，郭亞南，程雪，梁媛，劉冰梅*

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040

2.黑龍江省醫(yī)院南崗院區(qū) 皮膚科，黑龍江 哈爾濱 150001

白癜風(fēng)患病人數(shù)眾多，不分年齡、性別，好發(fā)于患者頭面部、頸部，雖不會(huì)造成嚴(yán)重的身體損傷，但嚴(yán)重影響美觀、患者身心健康以及日常生活品質(zhì)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重的心理創(chuàng)傷[1-2]。白癜風(fēng)的發(fā)生機(jī)制仍未完全明確，目前認(rèn)為與遺傳、氧化應(yīng)激性、神經(jīng)化學(xué)因子等影響因素有關(guān)。近年來(lái)，白癜風(fēng)的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制越來(lái)越受到廣大研究學(xué)者的關(guān)注，白癜風(fēng)發(fā)病與細(xì)胞免疫狀態(tài)的改變、自身免疫因子和細(xì)胞因子具有密切聯(lián)系[3]。當(dāng)自身免疫狀態(tài)失衡，可使黑素細(xì)胞功能降低甚至發(fā)生凋亡，最終因表層黑素細(xì)胞減少，致使皮膚黏膜色素脫失而出現(xiàn)白斑。白癜風(fēng)目前臨床治療手段較多，包括糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、激光治療、遮蓋劑、皮內(nèi)注射抗氧化劑、中醫(yī)中藥及自體細(xì)胞移植等[4]，但如何進(jìn)一步提高療效、縮短病程、降低不良反應(yīng)，仍是研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。復(fù)方倍他米松注射液是復(fù)合類(lèi)固醇激素制劑，主要有效成分包括二丙酸倍他米松以及倍他米松磷酸鈉，干擾T 淋巴細(xì)胞和有關(guān)細(xì)胞因子是其治療白癜風(fēng)的可能作用機(jī)制[5]?；辫近S顆粒能夠健脾益氣、養(yǎng)陰潤(rùn)肺、滋補(bǔ)肝腎，其治療白癜風(fēng)的機(jī)制與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖、激活酪氨酸酶的作用相關(guān)[6]，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能可能與調(diào)節(jié)外周血T 淋巴細(xì)胞亞群有關(guān)[7]。因此，本文從白癜風(fēng)的免疫學(xué)機(jī)制出發(fā)，將槐杞黃顆粒聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液用于成人白癜風(fēng)患者的治療，觀察治療過(guò)程中患者皮損的改善情況以及免疫相關(guān)指標(biāo)的變化情況，從而探討該方案的有效性，提供新的治療手段來(lái)提高白癜風(fēng)的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年5 月—2022 年10 月到黑龍江省醫(yī)院南崗院區(qū)皮膚科門(mén)診就診的72 例白癜風(fēng)患者，其中男33 例，女39 例；年齡18～56 歲，平均年齡（34.75±9.50）歲；病程1～12 年，平均病程（5.49±2.43）年；皮損面積1.02～12.20 cm2，平均皮損面積（6.14±2.80）cm2；皮損數(shù)目1～3 個(gè)，平均皮損數(shù)目（1.95±0.74）個(gè)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入患者均符合白癜風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）患者年齡≥18 歲；（3）近3 個(gè)月內(nèi)，未系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物，且近2 周之內(nèi)，沒(méi)有外用過(guò)此類(lèi)藥物；（4）根據(jù)《中醫(yī)外科學(xué)》診斷為肝腎不足型白癜風(fēng)的患者；（5）自愿簽訂知情同意書(shū)且嚴(yán)格遵守醫(yī)囑的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）瘢痕體質(zhì)者；（4）患有其他皮膚疾病或局部皮膚腫瘤病史者；（5）患有心腦血管等基礎(chǔ)性疾病或伴有嚴(yán)重肝腎功能異常不能參加試驗(yàn)者；（6）精神異常無(wú)法配合治療者。

終止及退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)且無(wú)法繼續(xù)參與試驗(yàn)的患者；（2）未能?chē)?yán)格遵照醫(yī)囑接受治療或用藥，以及要求退出者；（3）其他原因?qū)е略囼?yàn)終止者。

1.3 藥物

復(fù)方倍他米松注射液由Schering-Plough Labo N.V.生產(chǎn)，規(guī)格1 mL/支，產(chǎn)品批號(hào)6BBKAC4C0；槐杞黃顆粒由啟東蓋天力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 g/袋，產(chǎn)品批號(hào)202012006、202111011。

1.4 分組及治療方法

每位患者在就診時(shí)隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各36 例，其中對(duì)照組中因自動(dòng)退出，脫落1例，治療組因未能堅(jiān)持治療剔除1 例，共計(jì)70 例患者完成研究，最終2 組各納入35 例。其中對(duì)照組患者男17 例，女18 例；年齡19～55 歲，平均年齡（35.20±10.19）歲；病程1～12 年，平均病程（5.11±2.72）年；皮損面積1.02～12.20 cm2，平均皮損面積（6.11±3.02）cm2；皮損數(shù)目1～3 個(gè)，平均皮損數(shù)目（2.01±0.75）個(gè)。治療組患者男15 例，女20例；年齡18～56 歲，平均年齡（34.37±9.32）歲；病程2～10 年，平均病程（5.91±2.17）年；皮損面積2～12cm2，平均皮損面積（6.17±2.73）cm2；皮損數(shù)目1～3 個(gè)，平均皮損數(shù)目（1.86±0.73）個(gè)。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組患者im 復(fù)方倍他米松注射液，1 mL/次，1 次/月，共3 次；同時(shí)給予CO2點(diǎn)陣激光治療，之后用復(fù)方倍他米松注射液外敷治療處，每月1 次，共3 次。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服槐杞黃顆粒，2 袋/次，2 次/d。兩組患者治療均為3 個(gè)月。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于白癜風(fēng)治療效果評(píng)估，可根據(jù)《黃褐斑和白癜風(fēng)診療標(biāo)準(zhǔn)（2010 年版）》[9]依據(jù)患者皮損較治療前減小面積和皮膚顏色恢復(fù)程度進(jìn)行療效判定。于治療前、后，在相同背景、光線下采用同一攝像機(jī)拍下皮損照片存檔；使用皮膚鏡觀察皮損周?chē)貚u形成、色素加深及毛細(xì)血管改變等情況；應(yīng)用透明硫酸紙描畫(huà)白斑外形，使用直尺測(cè)量計(jì)算得出白斑面積（單位為cm2），并將所有面積相加求和得出總面積。前后對(duì)比以評(píng)估兩組治療的有效率及復(fù)色率。痊愈：皮損消失，白斑處完全被色素島覆蓋，恢復(fù)正常膚色；顯效：皮損縮小明顯，部分白斑處出現(xiàn)色素島，恢復(fù)正常膚色皮損面積占原皮損總面積≥50%；好轉(zhuǎn)：皮損面積縮小，較少白斑處出現(xiàn)色素島且不完全，10%≤恢復(fù)正常顏色的皮損面積占原皮損總面積〈50%）；無(wú)效：皮損部位未見(jiàn)色素島形成，甚至白斑面積較前者擴(kuò)大。

總有效率＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

復(fù)色率＝（恢復(fù)正常膚色總面積/原白斑總面積）

1.6 觀察指標(biāo)

于治療前后清晨，空腹采取患者肘靜脈血5～10 mL 放置于肝素試管，倒轉(zhuǎn)搖勻，合理存放且于6 h 內(nèi)檢測(cè)。應(yīng)用流式細(xì)胞儀分別檢測(cè)CD3＋、CD4＋、CD8＋T 細(xì)胞，利用功能軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)算得到CD4＋/CD8＋T 細(xì)胞值。

1.7 不良反應(yīng)

在治療期間，記錄并比較兩組患者因治療所引發(fā)的皮膚出現(xiàn)水腫、刺痛、水皰、紅斑、萎縮等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；在對(duì)數(shù)據(jù)完成正態(tài)性檢驗(yàn)后，所有數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，計(jì)量資料以表示，治療前后以及組間對(duì)比采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

對(duì)照組總有效率為65.71%，明顯低于治療組的91.43%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組T 細(xì)胞亞群變化比較

治療后，兩組CD8＋T 細(xì)胞占比顯著低于治療前，而兩組CD3＋和CD4＋T 細(xì)胞占比顯著升高，CD4＋/CD8＋T 細(xì)胞值也均顯著增高（P＜0.05）；且治療組T 細(xì)胞亞群變化明顯好于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組T 細(xì)胞亞群變化比較（）Table 2 Comparison on the changes of T cell subsets between two groups ()

表2 兩組T 細(xì)胞亞群變化比較（）Table 2 Comparison on the changes of T cell subsets between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組白斑面積和復(fù)色率比較

治療后，兩組皮損均明顯縮小（P＜0.05），治療組白斑面積低于對(duì)照組（P＜0.05），治療組的復(fù)色率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組白斑面積和復(fù)色率比較（）Table 3 Comparison on white spot area and repigmentation rate between two groups ()

表3 兩組白斑面積和復(fù)色率比較（）Table 3 Comparison on white spot area and repigmentation rate between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療過(guò)程中，治療組出現(xiàn)水皰1 例、刺痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%；對(duì)照組出現(xiàn)水腫1 例、刺痛2 例、紅斑1 例、皮膚萎縮1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

白癜風(fēng)是較為常見(jiàn)的一種后天性、慢性、多發(fā)性色素脫失性皮膚病，發(fā)病因素眾多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是由多種誘因綜合，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失衡而產(chǎn)生的一種炎癥反應(yīng)。其主要特征是黑素細(xì)胞的選擇性丟失，進(jìn)而表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)邊界清楚、大小不一、形態(tài)各異的白色斑點(diǎn)或斑塊[10]，其包括節(jié)段型（SV）和非節(jié)段型（NSV），80%的臨床白癜風(fēng)屬于NSV，10%～15%屬于SV。

已有研究報(bào)道CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療白癜風(fēng)可有效改善皮損癥狀，復(fù)方倍他米松不僅能夠誘導(dǎo)T 細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、減弱細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的細(xì)胞溶解能力，還具有刺激皮膚毛囊促進(jìn)黑素細(xì)胞移行的作用[11]?；辫近S顆粒由枸杞子、黃精配伍槐耳菌絲體發(fā)酵提取物組合而成，它是一種中藥顆粒制劑，槐耳多糖蛋白（PS-T）是其主要有效成分，枸杞子富含枸杞多糖（LBP)、枸杞總黃酮（TFLB）[12]，黃精含有多糖、皂苷類(lèi)成分以及多種人體必需微量元素[13]，三者相互配伍，共同發(fā)揮抗炎、抗過(guò)敏、改善代謝、促進(jìn)組織修復(fù)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用[14]，可用于多種疾病的輔助治療[15]。研究報(bào)道槐杞黃顆粒在治療小兒原發(fā)性腎病綜合征時(shí)，不僅能調(diào)節(jié)T 細(xì)胞、白細(xì)胞介素（IL）-10、IL-12 及干擾素-γ（IFN-γ）發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，還可降低患兒血清炎性細(xì)胞因子，實(shí)現(xiàn)治療目的[16]。賈春梅等[17]研究表明槐杞黃顆粒應(yīng)用于治療支氣管哮喘患兒能降低哮喘發(fā)作次數(shù)及呼吸道感染，且具有良好的安全性，治療后發(fā)現(xiàn)Th1 相關(guān)細(xì)胞因子（IL-12、IFN-γ）水平增高，而Th2 相關(guān)細(xì)胞因子（IL-4、IL-13）及對(duì)氧磷酶1 水平降低，推測(cè)槐杞黃顆粒促進(jìn)Th1/Th2免疫平衡，從而減弱氣道炎癥反應(yīng)。黃閃等[18]將槐杞黃顆粒用于治療小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥，治療結(jié)束后，測(cè)定CD4＋、CD8＋T 細(xì)胞百分比并計(jì)算CD4＋/CD8＋T 細(xì)胞值，結(jié)果顯示除CD8＋T 細(xì)胞百分比降低外，另外兩者均升高。依據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)可表明槐杞黃顆?？捎行Ц纳茩C(jī)體免疫失衡狀態(tài)，從而減輕白癜風(fēng)病灶周?chē)仔砸蜃咏?rùn)，使白斑消退，恢復(fù)膚色。

T 細(xì)胞是參與皮膚免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞。多項(xiàng)研究證明，白癜風(fēng)患者普遍免疫功能異常，病灶周?chē)砂l(fā)生T 淋巴細(xì)胞聚集，外周血中CD4＋、CD8＋T 細(xì)胞水平異常，產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子不同程度地攻擊黑素細(xì)胞[19]，并誘導(dǎo)其凋亡，使病情迅速進(jìn)展。本研究中，將槐杞黃顆粒聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療用于35 例白癜風(fēng)病例（治療組）中，其臨床總有效率可達(dá)91.43%，較單純給予復(fù)方倍他米松注射液深部肌內(nèi)注射治療的另外35 例同類(lèi)病例（對(duì)照組）的65.71%相比有明顯提高。研究結(jié)果提示，在接受復(fù)方倍他米松注射液治療后，白癜風(fēng)患者機(jī)體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞亞群中的CD8＋T 細(xì)胞比例較治療前降低，而CD4＋、CD3＋T 細(xì)胞比例明顯升高，且CD4＋/CD8＋T 細(xì)胞值明顯增高，以此恢復(fù)患者機(jī)體免疫功能，改善患者病情。并且，在接受復(fù)方倍他米松注射液治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合槐杞黃顆粒進(jìn)行治療，臨床治療效果以及CD4＋/CD8＋值均增高明顯高于對(duì)照組。張繼玲等[20]采用免疫組化染色法評(píng)估白癜風(fēng)患者病變部位的CD4＋、CD8＋T 細(xì)胞及黑素細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)患者病灶周?chē)鶦D4＋、CD8＋T 細(xì)胞較正常人皮損顯著增多，而MC 減少，據(jù)此可推測(cè)黑素細(xì)胞減少與CD4＋、CD8＋T 細(xì)胞浸潤(rùn)破壞黑素細(xì)胞有關(guān)，進(jìn)而引發(fā)臨床癥狀出現(xiàn)白斑。這也進(jìn)一步驗(yàn)證了本文中對(duì)兩組患者治療前后的外周血中T 淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)所得出的結(jié)果，由此可以驗(yàn)證白癜風(fēng)的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的重要性，得出白癜風(fēng)發(fā)病與外周血T 細(xì)胞亞群水平失衡密切相關(guān)，而根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以從細(xì)胞免疫功能方面得出槐杞黃顆粒能夠恢復(fù)T 細(xì)胞平衡，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對(duì)白癜風(fēng)的治療起到明顯的輔助作用。本文中的聯(lián)合治療方案能夠顯著縮小皮損面積，白癜風(fēng)患者的皮膚復(fù)色程度顯著優(yōu)于單一使用復(fù)方倍他米松注射液，槐杞黃顆粒聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液能夠顯著提高治療白癜風(fēng)的臨床有效率。槐杞黃顆粒用于輔助治療支氣管哮喘、兒童紫癜性腎炎、變異性哮喘等疾病治療后，均發(fā)現(xiàn)患者血清中CD4＋和CD4＋/CD8＋T 細(xì)胞升高，CD8＋T 細(xì)胞降低[21-23]。結(jié)合本文研究結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明槐杞黃顆粒能夠提高機(jī)體特異性及非特異性免疫功能，從而減輕黑素細(xì)胞的破壞以達(dá)到提高臨床療效的目的，應(yīng)用于輔助治療白癜風(fēng)效果明確。

綜上所述，槐杞黃顆粒聯(lián)合復(fù)方倍他米松注射液治療白癜風(fēng)療效顯著，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，縮小白斑面積，提高復(fù)色率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突