朱琳，楊文靜，尤立蕊

非瓣膜性心房顫動(dòng)（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是一種心律失常類型，極易引起血栓（發(fā)生率為5%～14%）［1-2］。研究表明，尿酸（uric acid，UA）形成過程中常伴有活性氧生成，且活性氧與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血栓形成密切相關(guān)［3-4］。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，其可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成、血栓調(diào)節(jié)因子表達(dá)及血小板聚集，進(jìn)而增加動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。hs-CRP是臨床常見的炎性因子［7］。國內(nèi)研究表明，NVAF與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［8］，但NVAF患者發(fā)生血栓形成是否與炎癥反應(yīng)有關(guān)尚未完全明確?；诖?，本研究旨在分析血清UA、Hcy、hs-CRP與NVAF患者發(fā)生血栓形成的關(guān)系，以期進(jìn)一步明確炎癥反應(yīng)與NVAF的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用整群抽樣法選取2020年1月至2022年1月北京市普仁醫(yī)院和中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院收治的186例NVAF患者作為房顫組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2020 ESC/EACTS心房顫動(dòng)診斷與管理指南》中NVAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近2周內(nèi)發(fā)生感染性疾病者；（2）入組前合并動(dòng)脈血栓栓塞性疾病者；（3）近3個(gè)月內(nèi)行手術(shù)治療者；（4）合并腫瘤、自身免疫性疾病者；（5）入組前3個(gè)月內(nèi)服用過影響血清UA、Hcy、hs-CRP水平的藥物者；（6）合并慢性炎癥性疾病者。另選取同期在北京市普仁醫(yī)院和中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院進(jìn)行體檢的53例健康者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)北京市普仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：202304120087），患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 血栓形成評(píng)估方法 收集患者空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測D-二聚體和凝血酶原時(shí)間。本研究以D-二聚體＞0.5 mg/L和/或凝血酶原時(shí)間＜10 s判定為存在血栓形成。根據(jù)房顫組患者是否發(fā)生血栓形成將其分為血栓亞組（n=51）和無血栓亞組（n=135）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床特征 收集NVAF患者的臨床特征，包括年齡、性別、飲酒年限、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥、肌酐異常）情況、心房顫動(dòng)病程、心房顫動(dòng)類型（分為持續(xù)性心房顫動(dòng)和陣發(fā)性心房顫動(dòng)）及左心房內(nèi)徑。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 收集兩組受試者空腹靜脈血3 ml，采用比色法檢測血清UA，所用儀器為GNST-CL201自動(dòng)比色儀；采用循環(huán)酶法檢測血清Hcy，所用儀器為Varioskan LUX酶標(biāo)儀；采用免疫比濁法檢測血清hs-CRP，所用儀器為YZ-2000A/3000A型免疫動(dòng)態(tài)比濁儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；NVAF患者發(fā)生血栓形成的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評(píng)估血清UA、Hcy、hs-CRP對(duì)NVAF患者發(fā)生血栓形成的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與房顫組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 房顫組血清UA、Hcy、hs-CRP高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 對(duì)照組和房顫組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of laboratory examination indexes between the control group and the observation group

表1 對(duì)照組和房顫組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of laboratory examination indexes between the control group and the observation group

注：UA=尿酸，Hcy=同型半胱氨酸

組別例數(shù) 血清UA（μmol/L） 血清Hcy（μmol/L） 血清hs-CRP（mg/L）對(duì)照組5390.5±17.35.9±1.50.8±0.1房顫組186431.2±52.219.2±5.312.6±3.5 t值46.69617.87824.266 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 血栓亞組與無血栓亞組臨床特征比較 血栓亞組與無血栓亞組性別、飲酒年限及有肌酐異常者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血栓亞組年齡和左心房內(nèi)徑大于無血栓亞組，有高血壓、糖尿病、高脂血癥者占比及持續(xù)性心房顫動(dòng)者占比高于無血栓亞組，心房顫動(dòng)病程長于無血栓亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 血栓亞組與無血栓亞組臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

2.3 血栓亞組與無血栓亞組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 血栓亞組血清UA、Hcy、hs-CRP高于無血栓亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 血栓亞組與無血栓亞組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

表3 血栓亞組與無血栓亞組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

組別例數(shù) 血清UA（μmol/L） 血清Hcy（μmol/L） 血清hs-CRP（mg/L）無血栓亞組 135364.2±45.210.1±9.88.8±2.5血栓亞組51463.2±55.523.5±8.414.4±2.2 t值12.4848.61313.937 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 NVAF患者發(fā)生血栓形成的影響因素 以NVAF患者是否發(fā)生血栓形成為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以表2～3中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)病程、左心房內(nèi)徑及血清UA、Hcy、hs-CRP是NVAF患者發(fā)生血栓形成的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 NVAF患者發(fā)生血栓形成影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of thrombosis in NVAF patients

2.5 血清UA、Hcy、hs-CRP對(duì)NVAF患者發(fā)生血栓形成的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP預(yù)測NVAF患者發(fā)生血栓形成的AUC分別為0.964〔95%CI（0.926，0.986）〕、0.934〔95%CI（0.888，0.965）〕、0.976〔95%CI（0.943，0.993）〕，見表5、圖1。

圖1 血清UA、Hcy、hs-CRP預(yù)測NVAF患者發(fā)生血栓形成的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum UA，Hcy and hs-CRP in predicting thrombosis in patients with NVAF

表5 血清UA、Hcy、hs-CRP對(duì)NVAF患者發(fā)生血栓形成的預(yù)測價(jià)值Table 5 Predictive value of serum UA，Hcy and hs-CRP for thrombosis in patients with NVAF

3 討論

NAVF為非繼發(fā)于心瓣膜病（如二尖瓣重度狹窄）的心房顫動(dòng)［10］，其是臨床常見的心律失常類型，好發(fā)于中老年人群，且可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥如腦栓塞、腎動(dòng)脈栓塞、腸系膜動(dòng)脈栓塞、外周動(dòng)脈栓塞、心肌梗死、心力衰竭等，其中血栓栓塞事件是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可嚴(yán)重危害患者的生命健康、降低患者的生活質(zhì)量［11-12］。研究表明，有基礎(chǔ)心臟病或肺部疾病的患者發(fā)生急性缺氧、代謝紊亂或血流紊亂、高碳酸血癥時(shí)，可能出現(xiàn)NAVF［13-14］；此外，罹患心血管疾病如冠心病、縮窄性心包炎、心肌病、感染性心內(nèi)膜炎及慢性肺源性心臟病的患者也可能發(fā)生NAVF［15］。本研究旨在探討血清UA、Hcy、hs-CRP與NVAF患者發(fā)生血栓形成的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，房顫組血清UA、Hcy、hs-CRP高于對(duì)照組，提示NAVF患者血清UA、Hcy、hs-CRP異常升高，分析其原因可能為：UA產(chǎn)生于嘌呤代謝過程中［16-17］，且隨著UA增多，超氧陰離子與一氧化氮反應(yīng)生成亞硝酸陰離子，進(jìn)而導(dǎo)致一氧化氮生物利用度降低［18］，引起脫氧核糖核酸損傷、細(xì)胞死亡和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加劇［19］，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致NAVF。Hcy是機(jī)體某物質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，其水平升高可能會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及炎癥反應(yīng)，從而增加NAVF發(fā)生概率［20］。而hs-CRP作為系統(tǒng)炎癥因子，可參與NAVF的發(fā)生［21-22］。

本研究結(jié)果顯示，血栓亞組血清UA、Hcy、hs-CRP高于非血栓亞組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP是NAVF患者發(fā)生血栓形成的獨(dú)立影響因素，分析原因可能為：UA可誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)改變、心肌內(nèi)各種傳導(dǎo)束異常及心肌收縮功能異常，進(jìn)而容易誘發(fā)血栓［23］；此外，UA可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和血栓素A2合成，使血液處于高凝狀態(tài)［3］，進(jìn)而增加血栓形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；再者，UA升高后會(huì)通過激活氧化應(yīng)激和腎素-血管緊張素系統(tǒng)而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老、死亡，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷，增加血栓形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。研究表明，Hcy可以引起血管損傷，如血管內(nèi)膜增厚、彈性膜破壞、平滑肌肥大，進(jìn)而引起血小板聚集及血栓形成［7］。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP預(yù)測NVAF患者發(fā)生血栓形成的AUC分別為0.964、0.934、0.976，提示血清UA、Hcy、hs-CRP對(duì)NVAF患者發(fā)生血栓形成具有較高的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，血清UA、Hcy、hs-CRP升高是NVAF患者發(fā)生血栓形成的危險(xiǎn)因素，且三者均對(duì)NVAF患者發(fā)生血栓形成有較高的預(yù)測價(jià)值。但本研究為單中心研究，觀察指標(biāo)有限，可能存在混雜因素，故所得結(jié)論仍有待高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：朱琳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；楊文靜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；尤立蕊負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。