符梅,陳志剛

滋養(yǎng)細胞由絨毛表面的細胞滋養(yǎng)細胞、合體滋養(yǎng)細胞和位于絨毛側緣的滋養(yǎng)細胞柱的中間型滋養(yǎng)細胞共同構成。根據(jù)中間型滋養(yǎng)細胞解剖部位的不同又分為胎盤種植部位中間滋養(yǎng)細胞和絨毛膜型中間滋養(yǎng)細胞、絨毛型中間滋養(yǎng)細胞[1]。中間型滋養(yǎng)細胞病變包括超常胎盤部位反應(exaggerated placental site,EPS)、胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)、上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤(epithelioid trophoblast tumor,ETT)及良性胎盤部位結節(jié) (placental site nodule,PSN) 。PSN 和ETT起源于絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞,前者為非腫瘤性病變,后者為中間型滋養(yǎng)細胞腫瘤(intermediate trophoblastic tumor,ITT),非典型胎盤部位結節(jié)(atypical placental site nodule,APSN)的臨床性質則介于兩者之間,被視為ETT的癌前病變,據(jù)報道10%～15% APSN可惡化為PSTT或ETT[2-3]。APSN少見,臨床癥狀及體征不典型,診斷主要靠病理組織學,我院收治1例APSN誤診病例,現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史

患者女,32歲,5～6/32～33天,2013年第一次剖宮產(chǎn),2019年12月第二次剖宮產(chǎn),末次剖宮產(chǎn)后未產(chǎn)后復查,2020年11月月經(jīng)復潮,LMP:2021年8月初(優(yōu)思悅撤血)。患者因“月經(jīng)紊亂9月,發(fā)現(xiàn)子宮包塊8+月”入院。入院前9月,患者無明顯誘因出現(xiàn)月經(jīng)紊亂,表現(xiàn)為經(jīng)期延長、淋漓不盡持續(xù)約20 d。入院前8+月,患者于外院行彩超示:子宮前壁下段切口瘢痕處肌層菲薄,向外明顯膨隆,該處查見范圍約6.2 cm×2.9 cm×2.6 cm不均質回聲,血hCG陰性,于外院行宮腔鏡下部分子宮內(nèi)膜病損及粘連帶切除術,術后病檢回示:血凝塊及退變組織中見少量蛻膜樣組織,部分區(qū)有鈣化,術后診斷剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕憩室(cesarean scar diverticulum,CSD)。入院前7+月,患者再次出現(xiàn)經(jīng)期延長、淋漓不盡持續(xù)約10+d,于綿陽市某三乙醫(yī)院行婦科彩超示:子宮下段切口區(qū)低回聲占位(約6.7 cm×6.4 cm×2.5 cm),考慮CSD伴血腫形成,遂住院予以止血、縮宮等治療7 d,后予以優(yōu)思悅治療4月,服用優(yōu)思悅期間月經(jīng)規(guī)律,經(jīng)期5～6 d,撤血量少,期間每兩月定期復查陰道彩超提示子宮前壁下段包塊逐漸縮小至4 cm。入院前3月,患者停用優(yōu)思悅后一直停經(jīng),無其他不適,2021年11月5日于我院就診,行陰道彩超示:宮腔至子宮前壁下段切口水平混合回聲(范圍約7.8 cm×3.9 cm×5.6 cm),血腫?不除外子宮內(nèi)膜異位?遂收住入院。

1.2 查體

心肺未見明顯異常,腹軟,無壓痛及反跳痛,婦科檢查:外陰發(fā)育正常,陰道暢,宮頸正常大小,光滑,無舉擺痛,子宮大小正常,無壓痛,子宮偏左捫及范圍約7 cm×5 cm包塊,質軟,邊界不清,無壓痛,右附件區(qū)未捫及確切包塊及壓痛。

1.3 輔助檢查

血常規(guī)、凝血功能、甲功、肝腎功、電解質、心電圖、hCG、感染標志物、腹部及泌尿彩超等未見明顯異常,胸部CT示:雙肺少許小結節(jié)影,提示炎性結節(jié)或淋巴結可能。陰道彩超示:宮腔至子宮前壁下段切口內(nèi)查見混合回聲,范圍約7.8 cm×3.9 cm×5.6 cm,混合回聲內(nèi)未見明顯血流信號,提示:宮腔至子宮前壁下段切口水平混合回聲,血腫?不除外子宮內(nèi)膜異位?盆腔增強MRI示(見下頁圖1a-1c):① 子宮峽部區(qū)壁不連續(xù),相應宮腔內(nèi)子宮左前下方見不規(guī)則片團狀異常信號影(約7.6 cm×4.7 cm×3.4 cm),考慮:子宮峽部切口區(qū)及鄰近宮腔內(nèi)、子宮左下方血腫形成可能性大,不除外黏液囊腫或占位待排;② 子宮肌層強化不均勻,盆腔內(nèi)未見確切腫大淋巴結。

1.4 治療經(jīng)過

初步診斷:子宮包塊待診:剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕巨大憩室伴血腫?入院完善相關檢查后予以宮腹腔鏡聯(lián)合檢查,腹腔鏡下見(見下頁圖2a-2c):宮頸左前方、左側闊韌帶區(qū)可見范圍約7 cm×6 cm×5 cm紫藍色囊性包塊,下界達陰道中上1/3段,內(nèi)充滿咖啡色液體及少許黃棕色陳舊血凝塊,子宮峽部左側壁可見直徑約0.8 cm的瘺孔使宮頸左前方包塊與宮腔相通;子宮頸右前方紫藍色囊性包塊直徑約1.5 cm,并通過一直徑約0.3 cm瘺孔與子宮腔相通;原剖宮產(chǎn)瘢痕部位前壁及兩側壁肌層缺損,僅剩余漿膜層,后壁肌層及漿膜層完整。宮腔鏡下見:內(nèi)膜菲薄,未見占位組織,輸卵管開口可見。遂行剖宮產(chǎn)瘢痕部位病灶切除+子宮修補+診刮術。我院術后病檢回示:(剖宮產(chǎn)瘢痕部位組織、宮腔內(nèi)組織)查見少許滋養(yǎng)葉細胞,免疫組化:滋養(yǎng)葉細胞P63(-),CK(+),Ki67陽性率15%,考慮APSN、ETT等病變。與患方溝通后將8+月前外院宮腔組織及我院術后標本同時于上級醫(yī)院(四川大學華西第二醫(yī)院)病理切片會診,會診結果回示:(宮腔組織)查見非典型胎盤部位結節(jié),CK18+++、CD10+++、hCG(-)、P63+++、HPL(-)、Ki67陽性率為15%;我院(剖宮產(chǎn)瘢痕部位組織):CK18+++、CD10+++、hCG(-)、P63+、HPL灶(+)、Ki67陽性率為5%;我院(宮內(nèi)組織)CK18+++、CD10灶+、hCG(-)、P63+、HPL(-)、Ki67陽性率為1%。根據(jù)上級醫(yī)院會診結果,考慮診斷APSN,患者無生育要求,APSN有癌變風險,多次與患方溝通,其選擇隨訪,現(xiàn)術后11月,月經(jīng)周期正常,量少,余無特殊不適,每月復查hCG、陰道彩超未見明顯異常,現(xiàn)繼續(xù)隨訪當中。

圖1a 子宮峽部區(qū)壁不連續(xù),相應宮腔內(nèi)-子宮左前下方見不規(guī)則片團狀長T2信號影

圖1b 子宮峽部區(qū)壁不連續(xù),相應宮腔內(nèi)-子宮左前下方見不規(guī)則片團狀短T1信號影

圖1c 子宮峽部區(qū)壁不連續(xù),相應宮腔內(nèi)-子宮左前下方見不規(guī)則片團狀強化

圖2a 宮頸左前方及右前方紫藍色囊性包塊

圖2b 宮頸左前方及右前方瘺孔

圖2c 宮頸左前方及右前方瘺孔

2 討論

2.1 臨床特點

APSN來源于中間型滋養(yǎng)細胞異常增生,生物學行為介于PSN和ETT之間,但有并存或遠期進展為PSTT及ETT的風險,目前大多為個案報道,沒有統(tǒng)一的診斷標準和特異的臨床表現(xiàn)。顧偉勇等[4]報道APSN發(fā)病距末次妊娠時間為6個月至3年,血清hCG均正常,常見的高危因素包括多次剖宮產(chǎn)、人工流產(chǎn)或清宮術。多項病例報道APSN發(fā)生于剖宮產(chǎn)后,可能為損傷后的子宮內(nèi)膜未周期性剝脫、剖宮產(chǎn)瘢痕部位修復異常、滋養(yǎng)細胞異常增生及侵入等有關。當胎盤剝離后,中間型滋養(yǎng)細胞可沿著子宮肌層生長并長時間存在,導致剖宮產(chǎn)瘢痕部位瘺或腫塊[6]。APSN臨床表現(xiàn)為異常子宮出血、宮腔占位、閉經(jīng)、復發(fā)性流產(chǎn)、不孕等,常在子宮切除、診刮或宮腔鏡術后病理證實[4,6]。罕見報道繼發(fā)于剖宮產(chǎn)后的APSN出現(xiàn)子宮瘺膀胱瘺、血尿、慢性盆腔痛等[7]。ETT常見為散在結節(jié)、出血性囊性腫塊,形成瘺管,腫瘤直徑約0.5～5 cm[3],APSN作為ETT的癌前病變,本例臨床特點與之相近,表現(xiàn)為出血性囊性包塊。

2.2 診斷及鑒別診斷

APSN臨床少見,診斷主要依靠組織病理學及免疫組化,目前無統(tǒng)一的診斷標準,臨床把沒有典型PSN特征又不足以確診ETT的病例診斷為APSN。PSN的鏡下診斷標準:中間型滋養(yǎng)細胞位于透明樣變的間質內(nèi),中央有豐富的玻璃變或纖維蛋白樣變組成的斑塊。劉怡瑾等[6]提出中間型滋養(yǎng)細胞至少表現(xiàn)出以下特征之一可診斷APSN:細胞學異型性,細胞黏性增加,存在有絲分裂,或增殖指數(shù)升高。McCarthy等[7-8]建議形態(tài)學和免疫組化聯(lián)合診斷,絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞角蛋白CK、P63、人白細胞抗原G(HLA-G)、β-catenin均陽性,較典型的PSN而言,APSN形態(tài)學表現(xiàn)為更大的病灶、更廣泛的結節(jié)、細胞內(nèi)聚、細胞索的數(shù)量增加、更大范圍的壞死、細胞異型性及有絲分裂活性增加,Ki67增殖指數(shù)介于8%～15%。但也有學者提出對于無結節(jié)、腫塊、核異型性的患者,Ki67增殖指數(shù)臨界值允許達18%[9]。本例患者上級醫(yī)院病理會診提示(宮腔內(nèi)組織):CK18+++、CD10+++、hCG(-)、P63+++、HPL(-)、Ki67陽性率為15%,間隔9月后我院手術后(剖宮產(chǎn)瘢痕部位組織):CK18+++、CD10+++、hCG(-)、P63+、HPL灶(+)、Ki67陽性率為5%;結合其形態(tài)學變化及腫塊情況,考慮診斷為APSN。

APSN需要與胎盤部位息肉、EPS、PSN、ITT、宮頸鱗狀細胞腫瘤等鑒別。除了形態(tài)學上的差異,免疫組化對于鑒別尤為重要,APSN與PSTT的鑒別主要在于P63、CK18、HLA-G、上皮膜抗原(epitllelial membrance antigen,EMA)在前者陽性而后者陰性,同時PSTT強表達人胎盤催乳素(human placetal lactogen,HPL)、黑色素瘤黏附分子(Mel-CAM/CD146)[1],而APSN則不表達。APSN和ETT表達相似的中間型滋養(yǎng)細胞標記物,區(qū)別主要在于鏡下形態(tài)差異,ETT有核分裂像及特征性地圖狀壞死,伴hCG升高,Ki67標記指數(shù)10%～25%[10]。與PSN的鑒別在于PSN鏡下見典型的結節(jié)及斑塊,Ki67增殖指數(shù)一般小于8%,細胞周期蛋白E(cyclinE)在APSN表達陽性,而PSN不表達[3]。滋養(yǎng)層細胞在液基細胞學中與非典型鱗狀上皮細胞相似,特殊部位如宮頸來源的滋養(yǎng)葉細胞主要表現(xiàn)為核大深染、細胞膜不規(guī)則,類似非典型的空泡細胞,可能被誤診為鱗狀上皮內(nèi)病變。Kim等[11]報道1例宮頸來源的APSN在宮頸液基細胞學被誤診為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變,但滋養(yǎng)細胞來源的病變不表達P16,且HLA-G、細胞角蛋白如CK10、CK18、抑制素α在中間型滋養(yǎng)細胞中陽性表達,通過宮頸活檢、頸管搔刮及有無HPV感染可鑒別。

2.3 治療

絨癌對化療敏感,是由于滋養(yǎng)細胞分化不成熟,而中間型滋養(yǎng)細胞分化趨向成熟,對化療不敏感[12],中間型滋養(yǎng)細胞腫瘤治療原則主要以手術為主,手術是初始及復發(fā)、轉移后治療最有效的方式。在沒有不良預后因素(2021年NCCN指南中提出的包括是有絲分裂像>5+/10 HPF,廣泛凝固性壞死,距離前次妊娠間隔時間大于2年,子宮深肌層的侵犯,淋巴脈管浸潤)的臨床Ⅰ期,有強烈保生育功能、病變局灶患者可考慮刮宮、宮腔鏡下病灶切除和化療等保守性治療。但保留生育功能不適用于彌漫性病變或有不良預后因素及ETT的患者,對于完成生育的患者,首選全子宮及雙側輸卵管切除術,年輕患者可保留雙側卵巢[10]。2021年NCCN妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤臨床實踐指南指出,對于臨床Ⅰ期的PSTT或ETT發(fā)生盆腔淋巴結轉移的概率為5%～15%,全子宮及雙側輸卵管切除術時可考慮行盆腔淋巴結活檢,但仍存在爭議[13]。

絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細胞疾病治療的主要方法是手術切除,包括局部病灶切除或子宮切除術等,10%～15%的APSN患者可能同時合并或進展為PSTT/ETT風險[14],國內(nèi)外關于APSN的治療無系統(tǒng)性臨床研究,僅為個案報道。國內(nèi)劉怡瑾等[6]報道1例25歲APSN患者,表現(xiàn)為異常子宮出血,宮腔鏡下病灶成多發(fā)息肉樣贅生物,予以局部病灶切除及診刮術,術后予以密切隨訪半年未見復發(fā)征象。顧偉勇等[4]報道8例APSN,臨床表現(xiàn)為子宮下段占位、異常子宮出血、不孕等,其中1例行全子宮切除,7例患者行宮腔鏡下病灶切除,術后行超聲、診刮隨訪3月至5年,未見病變進展。但國外報道1例20歲經(jīng)診刮確診APSN的患者后迅速進展為ETT,并出現(xiàn)肺部轉移[15]。Kaur等[16]報道21例APSN患者,其中有3例同時合并PSTT,2例患者在診斷為APSN后16月確診為PSTT和ETT。Dholakia等[8]報道1例39歲異常子宮出血患者診刮提示APSN伴肌層浸潤,進一步行子宮切除術,病檢證實殘余的APSN病灶內(nèi)出現(xiàn)PSTT和ETT的病理特點及侵襲表現(xiàn),根據(jù)NCCN指南距離末次妊娠時間是復發(fā)、轉移的獨立危險因素,該患者為產(chǎn)后44個月發(fā)病,為謹慎起見,該病例術后予以了EMA-EP聯(lián)合化療4療程。隨著醫(yī)學的發(fā)展,除了手術及化療,免疫治療如程序性細胞死亡配體1(PD-L1)和靶向治療如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和上皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)在抗多數(shù)腫瘤治療方面取得療效,近年來在極高危、難治性妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤如絨癌中的應用初見成效,但大多為個案報道,缺乏大量的循證醫(yī)學證據(jù)[17-18]。對于化療耐藥、不敏感的中間型滋養(yǎng)細胞疾病如APSN、ETT、PSTT等可能成為新的治療選擇,但需要更多的臨床研究。

根據(jù)FIGO臨床分期,本例患者于原剖宮產(chǎn)瘢痕部位形成瘺管及囊性腫塊凸向漿膜達陰道上段,無遠處轉移,系臨床Ⅱ期,前壁及兩側壁肌層缺損,僅剩漿膜層,不排除病灶殘留或有更高級別病變可能,且發(fā)病時間距離末次妊娠時間接近2年,患者已完成生育,建議行全子宮切除及雙側輸卵管切除術,但患者強烈要求保留子宮,在充分告知風險的情況下選擇了隨訪。根據(jù)上級醫(yī)院病理會診結果,本例患者入院9月前即為APSN,此次術后隨訪11月,發(fā)病至今已有20月,術后至今復查陰道彩超、hCG等未見復發(fā)、惡變及轉移征象。

2.4 預后及隨訪

APSN轉為惡性的風險較PSN高,2002年FIGO的臨床分期可指導治療,但預后評分不適用,后續(xù)的隨訪措施包括hCG監(jiān)測,影像學如CT、MRI、陰道彩超、診刮或宮腔鏡病理組織學檢查,結合術中情況剖宮產(chǎn)瘢痕部位病灶穿透肌層,是本身剖宮產(chǎn)后憩室形成瘺管逐漸增大所致,還是APSN侵襲的表現(xiàn)無從鑒別,術中雖然已行瘢痕部位病灶切除,術后復查超聲未見異常,但切口周圍是否有鏡下殘留病灶甚至是否合并ITT也無精確的監(jiān)測手段。Ki67隨著疾病惡性程度的增加逐漸增高,根據(jù)入院前9月及此次術后病理結果,Ki67增殖指數(shù)下降,是否代表疾病無進展,遠期預后更好。因患者已完成生育,綜合考慮還是建議患者行子宮切除術,但患者年輕,有保留子宮的強烈愿望,在充分告知風險的情況下選擇了隨訪,患者每月復查hCG、陰道彩超等至今,暫未發(fā)現(xiàn)復發(fā)征象,后期也將繼續(xù)密切關注和隨訪患者病情的發(fā)展。

2.5 誤診原因分析

本例患者主要表現(xiàn)為異常子宮出血,異常子宮出血病因分為結構性和非結構性,即PALM-COEIN分類系統(tǒng),本例患者開始主要表現(xiàn)為經(jīng)期延長,多次彩超提示子宮前壁下段弱回聲,hCG陰性,常規(guī)思維首先考慮器質性病變?nèi)缙蕦m產(chǎn)術后子宮瘢痕憩室伴血腫,忽略少見的中間型滋養(yǎng)細胞疾病,外院予以止血、短效口服避孕藥等治療,存在誤診誤治。其次該疾病發(fā)病率低,臨床表現(xiàn)無特異性,臨床醫(yī)師對該疾病認識不足、經(jīng)驗缺乏,醫(yī)院醫(yī)療條件、水平存在差異。對于中間型滋養(yǎng)細胞疾病的鑒別及診斷主要靠免疫組化,無統(tǒng)一診斷標準, PSN、APSN和PSTT/ETT之間的病理學鑒別診斷困難,不同的病理學專家診斷的重復性較差[8]。本例第一次病理中查見蛻膜組織,由于醫(yī)療條件、病理醫(yī)師水平及臨床醫(yī)師經(jīng)驗缺乏等,未進一步行CK、P63等免疫組化鑒別。同時中間型滋養(yǎng)細胞大多hCG水平正常,容易忽略妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的可能。本誤診病例提示,應充分詢問病史、生育史、了解hCG水平、有無遠處轉移癥狀,加強對該疾病的學習及認識,尤其按常規(guī)疾病診治效果欠佳的時候需擴散思維,遇到疑難時及時轉上級醫(yī)院,以免延誤診斷及最佳治療時機。

總之,APSN是一種少見的妊娠滋養(yǎng)細胞疾病,WHO(2020)女性生殖器官腫瘤中并未將其歸類,臨床表現(xiàn)不典型,hCG大多正常,診斷主要依據(jù)病理組織學,需要更客觀的組織學標準和量化指標去定義APSN,以便更好地認識及指導臨床處理。APSN被認為是ETT癌前病變,治療方式無統(tǒng)一標準,對于保留子宮的患者,大多預后良好,但缺乏有效的監(jiān)測手段,除了常規(guī)的陰道彩超、hCG外,影像學如PET-CT或MRI可作為腫瘤標記物陰性患者隨訪監(jiān)測手段,主要了解