王嬌,章錦曼

子癇前期(preeclampsia,PE)是妊娠期特發(fā)且累及多系統(tǒng)的疾病,其危害大、發(fā)病率高,嚴重威脅母胎健康。敏感且準確的篩查、干預、治療有利于減少母胎危害。組蛋白精氨酸甲基化是表觀遺傳學的修飾方式,該過程中底物精氨酸、產(chǎn)物不對稱型二甲基精氨酸及二甲基精氨酸二甲基氨水解酶等與PE篩查、發(fā)生、發(fā)展、治療及母兒預后關系密切,可為PE的研究提供新的思路。

1 組蛋白精氨酸甲基化的生理過程

1967年,Paik等[1]首先發(fā)現(xiàn)小牛胸腺細胞核蛋白組分的精氨酸含有甲基化官能團修飾。組蛋白精氨酸甲基化是指在蛋白精氨酸N-甲基轉移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)作用下將s-腺苷-l-蛋氨酸提供的甲基轉移至組蛋白精氨酸胍基氮原子上生成產(chǎn)物不對稱型二甲基化精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)等物質的過程[2-3]。ADMA通過二甲基精氨酸二甲氨水解酶(two dimethylarginine dimethylaminohydrolase,DDAH)水解代謝,過程見圖1[4]。蛋白質精氨酸甲基化過程與體內L-精氨酸-eNOS-NO通路密切相關,通過激活一氧化氮(nitric oxide,NO)刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)狀GMP降低細胞內鈣離子水平,降低血管張力,NO還可以清除氧自由基或干擾產(chǎn)生氧自由基酶的活性,保護內皮細胞免受氧化應激損傷[5]。

注:① s-腺苷甲硫氨酸供甲基;② PRMT將①中的甲基轉移至組蛋白中L-精氨酸殘基并進行甲基化;③ 蛋白質精氨酸水解為ADMA;④ DDAH水解ADMA;⑤ 載體介導的ADMA排泄;⑥ 載體介導的ADMA攝取;⑦ ADMA腎濾過;⑧ 載體介導的ADMA分泌和再攝取

2 子癇前期病理過程

PE是妊娠20周后出現(xiàn)血壓升高,收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,伴蛋白尿,或母體器官功能受損,或胎盤功能受損導致胎兒生長受限等相關損害[6]。臨床表現(xiàn)形式復雜且首發(fā)癥狀多樣,病因不明,目前研究指出可能與胎盤淺著床、血管內皮損傷、氧化應激、免疫調節(jié)及遺傳印記有關[7-9]。發(fā)展過程傾向兩個階段學說:第一階段為胎盤淺著床,可能與母胎間的免疫反應、遺傳學和環(huán)境因素相關,主要影響胎兒生長發(fā)育。第二階段為母體慢性胎盤灌注不足觸發(fā)生成的多種生物活性因子釋放到母體循環(huán),導致內皮功能障礙、血管痙攣等改變,最終導致母體多器官功能損害[10]。血管內皮損傷是公認的最關鍵的PE發(fā)病因素[6]。

3 組蛋白精氨酸甲基化與子癇前期

3.1 底物精氨酸與子癇前期

精氨酸及其代謝物在人體新陳代謝和生理學中起重要作用。精氨酸在內皮型NO合酶(nitric oxide synthase,NOS)的作用下生成NO,即L-精氨酸-eNOS-NO途徑。因胎盤血管系統(tǒng)缺乏自主神經(jīng)支配,在參與胎盤血管反應、胎盤床血管阻力調節(jié)中主要依靠NO因子擴血管作用以減少內皮功能受損和子宮動脈血流異常[11]。Arikawe等[12]在高血壓妊娠大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)補充L-精氨酸可能通過NO血管舒張作用介導利尿而達到降壓作用;接受阿司匹林的患有慢性高血壓或既往胎盤血管疾病的孕婦,孕12～14周開始補充L-精氨酸,在妊娠26周時精氨酸補充組較未補充組24 h動態(tài)血壓明顯偏低,且未補充組孕婦胎兒臍動脈搏動指數(shù)(umbilical artery pulse index,UA-PI)的中位數(shù)值偏高,>95 th[13];一項薈萃分析結果顯示,產(chǎn)前口服 L-精氨酸顯著降低如胎兒宮內發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和呼吸窘迫綜合征等不良出生結局的風險,延長了孕周,提高妊娠期高血壓孕婦出生新生兒Apgar評分[14]。但基于隨訪5.8年的一項前瞻性研究表明,膳食 L-精氨酸水平可能會增加2型糖尿病(type 2 diabetes melliitus,T2DM)的風險,并且在 T2DM 的發(fā)展中具有獨立作用[15]?？梢娋彼峥赏ㄟ^L-精氨酸-eNOS-NO通路參與調節(jié)PE發(fā)病過程,在精氨酸缺乏的地區(qū),適量補充精氨酸對降低PE患者血壓及胎兒宮內發(fā)育遲緩、早產(chǎn)等不良結局發(fā)生有積極作用,但較高膳食的精氨酸也可能通過誘導精氨酸酶的活性、阻斷L-精氨酸形成瓜氨酸的循環(huán)等導致孕婦胰島素抵抗,增加患T2DM的風險[16]。

3.2 產(chǎn)物ADMA與子癇前期

20世紀90年代Vallance在調查終末期腎病患者時首次提出ADMA抑制NOS活性降低NO濃度致血管內皮損傷[17]。母體血漿中低濃度ADMA有助于胎盤血管高度螺旋化,形成大容量、低阻力血管利于胎盤發(fā)育[18-19]。國外人類志愿者輸注ADMA的實驗證明ADMA損害內皮依賴性血管舒張,血管阻力增加,降低心輸出量,是心血管疾病的危險因素[20];Garg等[21]認為ADMA的升高可先于PE臨床表現(xiàn)發(fā)生,并持續(xù)整個妊娠期,推測ADMA可早期預測PE ;一項基于在正常妊娠孕婦與PE、PE伴合并癥組(伴子癇、溶血、肝酶高、血小板減少等其中一項)的試驗得出PE孕婦比正常妊娠孕婦ADMA、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)增加,NO濃度降低;發(fā)現(xiàn)PE合并癥組比PE組ADMA升高明顯,推測ADMA可能為疾病嚴重程度的指標[22];相關文獻研究還得出以下結論:① ADMA與患和不患PE的婦女在懷孕期間對動脈壁層尺寸和心血管危險因素的不利影響有關[23];② ADMA可通過誘導滋養(yǎng)細胞自噬參與胎兒生長受限的發(fā)生[24]。機體ADMA降低時對NOS抑制作用減弱,高濃度NO促進胎盤血管螺旋化、減少血管內皮損傷、血管阻力降低、氧化應激作用減弱等緩解PE表現(xiàn),并可通過誘導滋養(yǎng)細胞自噬影響胎兒發(fā)育。ADMA在PE中升高早,合并癥組升高更明顯,可以作為PE早篩查、疾病嚴重程度評估的指標。ADMA是PE的因還是果,需進一步探索。

3.3 水解酶DDAH與子癇前期

DDAH水解體內90%的ADMA,在降低ADMA水平方面發(fā)揮著重要的作用,分為DDAH1和DDAH2兩種類型。有研究表明,DDAH1基因敲除后DDAH1 (-/-)的小鼠所有被測組織中均未檢測到DDAH活性,DDAH1 (-/-)小鼠血漿和組織中ADMA比野生型小鼠高數(shù)倍,血壓比野生型小鼠高20 mmHg,DDAH1在體內代謝ADMA,而沒有檢測到DDAH2對降解ADMA發(fā)揮作用[25]。 在一項基于早孕期絨毛外滋養(yǎng)層在體外衍生細胞系SGHPL-4 細胞研究抑制DDAH是否會增加滋養(yǎng)層對TRAIL誘導的細胞凋亡試驗中發(fā)現(xiàn),抑制DDAH1而不是抑制DDAH2會增加滋養(yǎng)細胞對TRAIL誘導的細胞凋亡的敏感性,推測抑制DDAH1/ADMA 通路可能導致滋養(yǎng)細胞侵襲不良而導致子癇發(fā)病[26-28],而有研究發(fā)現(xiàn),降壓藥物如奈比洛爾可增加DDAH2的表達而降低內皮細胞中的ADMA水平而達到降壓作用[29]。PE孕婦胎兒胎盤系統(tǒng)在水解ADMA中,途徑DDAH1、DDAH2誰占主導地位,還是兩者或多者共同作用,是未來精準化治療的關鍵,降低ADMA藥物對PE這類特殊患者是否適用,需要進一步研究。除DDAH外,較多研究證明HCY也可抑制DDAH表達,增加ADMA濃度,致血管高阻力影響胎盤胎兒血供[30-31],降低體內HCY,最終降低體內ADMA濃度,促進子宮動脈高度螺旋化,有利于避免胎盤淺著床,對PE有益。

4 小結

綜上所述,組蛋白精氨酸甲基化過程中精氨酸、ADMA及DDAH通過影響NO生成,致血管內皮損傷、氧化應激機制增強最終導致PE相關臨床表現(xiàn)。對缺乏地區(qū)人群適當補充精氨酸制劑、降低HCY促進DDAH表達,減少ADMA生成對促進胎盤著床、減輕氧化應激反應有益。ADMA在PE患者中出現(xiàn)早、持續(xù)時間長、合并癥組升高更明顯,可用于PE早篩查及疾病嚴重程度判斷。PE藥物治療局限,DDAH基因可能存在多樣性,基于中國人制定的多中心、多方向、多角度的深入探索是有必要的。