陳堯 綜述 黃海舸 審校

1.右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000

在我國消化道腫瘤的臨床工作和分子生物研究領(lǐng)域中，胃癌一直是研究熱點(diǎn)，因其早期病情不明顯，大部分患者就診時(shí)已為中晚期胃癌，治療難度大、效果差、費(fèi)用高，五年生存率僅20%[1-2]，亟需探索新的治療策略。而鐵死亡作為近年來興起的一種新型細(xì)胞死亡形式，已被發(fā)現(xiàn)可影響胃癌增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、耐藥等生物學(xué)行為，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞鐵死亡成為一個(gè)新的研究方向，以后可能會(huì)成為胃癌新的治療手段。本文就近年來國內(nèi)外在胃癌鐵死亡領(lǐng)域的研究進(jìn)行綜述。

1 鐵死亡的概念

鐵死亡即鐵依賴的由活性氧(ROS)累積和多不飽和脂肪酸(PUFA)消耗所引起的細(xì)胞死亡形式，是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型的細(xì)胞程序性死亡方式，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、自噬、焦亡、壞死等[3-4]。該概念最早為2012年由Βrent R.Stockwell團(tuán)隊(duì)提出[5]。

2 鐵死亡的代謝基礎(chǔ)

鐵的累積與脂質(zhì)過氧化是鐵死亡主要的兩個(gè)生化特征。鐵是人體中一種重要的微量元素，鐵缺乏或鐵過載都會(huì)影響正常的生理機(jī)能[6]。細(xì)胞內(nèi)過量的Fe2+能通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS 以及激活含鐵的酶(如脂氧合酶)來促進(jìn)脂質(zhì)過氧化過程，鐵依賴的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標(biāo)志，該過程是一種由ROS驅(qū)動(dòng)的脂類氧化降解的連鎖反應(yīng)，其核心步驟為ROS從細(xì)胞膜的脂質(zhì)中奪取電子致其發(fā)生過氧化，因此脂質(zhì)發(fā)生過氧化的傾向取決于其中碳?xì)滏I的強(qiáng)度，這決定了PUFA對(duì)氧化損傷高度敏感的特性，PUFA 被激活后會(huì)摻入細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，一旦PUFA發(fā)生過氧化，將對(duì)胞膜的完整性造成致命性影響，即導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)破壞，引發(fā)細(xì)胞鐵死亡[7]。

此外，?；o酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)和溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3 是促進(jìn)PUFA過氧化過程的兩個(gè)主要酶。在ACSL4 的催化下，PUFA 發(fā)生過氧化，鐵死亡代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)和4-羥基壬烯醛增加[8]。

3 鐵死亡在胃癌中的調(diào)控機(jī)制

3.1 GPX4 和系統(tǒng)Xc-胱氨酸-GSH-GPX4 是最經(jīng)典的鐵死亡調(diào)控機(jī)制。谷胱甘肽(GSH)是細(xì)胞中一種重要的抗氧化物質(zhì)，其主要合成原料為胱氨酸，胱氨酸的攝取需依靠廣泛存在于磷脂雙分子層中的系統(tǒng)xc-，系統(tǒng)xc-由胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC7A11，xCT)和SLC3A2 兩個(gè)亞基組成，胞外的胱氨酸通過SLC7A11與胞內(nèi)的谷氨酸進(jìn)行交換，轉(zhuǎn)移至胞內(nèi)參與GSH 的合成。而GPX4 是一種GSH 依賴性的酶，它能使還原型GSH向氧化型GSH轉(zhuǎn)變，并能還原各種過氧化物，消除脂質(zhì)ROS，從而抑制鐵死亡。因此GSH的消耗會(huì)引起GPX4 的活性降低，從而引起脂肪過氧化物的積累，進(jìn)而引發(fā)鐵死亡[9]?？梢奡LC7A11 是鐵死亡的關(guān)鍵抑制因子，其積累會(huì)增加GSH 的水平并抑制細(xì)胞中ROS 和鐵的積累，從而使細(xì)胞抵抗鐵死亡[10]。Erastin 和RSL3 是兩種經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)劑。Erastin可抑制SLC7A11，阻止系統(tǒng)xc-攝取胱氨酸導(dǎo)致半胱氨酸和GSH的消耗，導(dǎo)致ROS的積累誘導(dǎo)鐵死亡[11]。RSL3的分子靶標(biāo)是GPX4，與GPX4活性位點(diǎn)的硒代半胱氨酸共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制其酶活性[12]?？梢婋装彼?GSH-GPX4 代謝途徑在鐵死亡中擁有著核心地位，通過各種手段干預(yù)系統(tǒng)xc-、GSH或GPX4 調(diào)控胃癌鐵死亡也是最常見的研究思路，如使用6-硫鳥嘌呤可直接降低胃癌細(xì)胞GSH水平，下調(diào)GPX4表達(dá)，增加ROS水平，從而觸發(fā)Fe2+誘導(dǎo)的鐵死亡，抑制瘤體生長[13]；3,3'-二吲哚甲烷通過ΒAP1-IP3R軸降低GPX4 及系統(tǒng)xc-的表達(dá)，誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)揮抗癌作用[14]；納米顆粒-谷胱甘肽響應(yīng)性二氧化硫聚合物前體mPEG-PLG可以自行組裝形成納米顆粒，消耗GSH和釋放SO2選擇性地加速脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，表現(xiàn)出有效的抗胃癌活性[15]等。并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了越來越多的鐵死亡調(diào)控基因，如核因子紅系2相關(guān)因子2(NRF2)、缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)、硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)等。

3.1.1 NRF2 NRF2 是抗氧化反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，可以抵抗和預(yù)防氧化應(yīng)激反應(yīng)，在胃癌脂質(zhì)過氧化、鐵死亡中發(fā)揮著一定的作用，其水平受Keap1和p62 介導(dǎo)的蛋白酶體降解的調(diào)節(jié)[16]，且基因轉(zhuǎn)錄部分受ROS控制，因此，目前胃癌鐵死亡對(duì)NRF2的研究大多涉及p62-Keap1-NRF2 軸。如Wang 等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，抑制LTΒP2可調(diào)節(jié)p62-Keap1-Nrf2通路下調(diào)xCT的表達(dá)，降低胃癌細(xì)胞GSH水平，降低GPX4活性，增加ROS 生成，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞鐵死亡，顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖。Fu 等[18]發(fā)現(xiàn)過表達(dá)ATF3 后，順鉑耐藥胃癌細(xì)胞株對(duì)順鉑恢復(fù)了敏感性，其機(jī)制為ATF3 對(duì)Nrf2/Keap1/xCT 信號(hào)通路的抑制，促進(jìn)胃癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，降低其對(duì)順鉑的耐藥性。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的先決條件，Guan等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，2,2-二吡啶酮腙二硫代氨基甲酸丁酸酯可通過誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，抑制胃癌細(xì)胞的EMT 轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗腫瘤活性，其機(jī)制與Keap1 降解→Nrf2 激活→HO1 上調(diào)所導(dǎo)致的Gpx4 和xCT 消耗有關(guān)。SIRT6 是NAD (+)依賴性蛋白去乙?；竤irtuin 家族的成員，與細(xì)胞活性、氧化應(yīng)激、抗衰老等相關(guān)。Cai等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，沉默SIRT6 的表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，克服其對(duì)索拉非尼的耐藥性，其機(jī)制為SIRT6 表達(dá)下調(diào)后導(dǎo)致的Keap1/Nrf2 信號(hào)通路失活和GPX4 下調(diào)?？梢奛rf2 能在調(diào)控GPX4 的基礎(chǔ)上參與胃癌的鐵死亡代謝，影響其增殖、遷移和耐藥的生物學(xué)行為。

3.1.2 HIF-1α腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要部位，預(yù)后和生存率極差。缺氧是腹膜轉(zhuǎn)移的共同特征，HIF-1α的上調(diào)可能是腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的潛在驅(qū)動(dòng)因素。Lin等[21]的生物信息學(xué)分析結(jié)果表明，腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)長鏈非編碼RNA(PMAN)在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生及預(yù)后不良呈正相關(guān)。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PMAN 受到HIF-1α的顯著調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為PMAN 在缺氧期間被HIF-1α激活而表達(dá)上調(diào)，而PMAN則可以通過直接結(jié)合的方式誘導(dǎo)ELAVL1胞質(zhì)易位，增加SLC7A11 mRNA的穩(wěn)定性，降低胃癌細(xì)胞中總鐵、亞鐵、脂質(zhì)ROS、谷胱甘肽二硫化物與GSH 的比率和MDA 的細(xì)胞內(nèi)濃度，促進(jìn)了胃癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗力，抑制胃癌細(xì)胞中的鐵死亡，最終促進(jìn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。闡明HIF-1α/PMAN/ELAVL1在胃癌細(xì)胞鐵死亡中的作用可為胃癌中腹膜轉(zhuǎn)移的潛在診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供理論支持。無獨(dú)有偶，Li等[22]發(fā)現(xiàn)敲低瞬時(shí)受體電位離子通道亞家族M 成員2 (TRPM2)可降低胃癌細(xì)胞HIF-1α、系統(tǒng)xc-、GPX4的水平，促進(jìn)胃癌細(xì)胞鐵死亡，抑制胃癌細(xì)胞活力、遷移和侵襲能力，且能夠增強(qiáng)Erastin和RSL3 對(duì)胃癌細(xì)胞鐵死亡的誘導(dǎo)效果。而激活HIF-1α可逆轉(zhuǎn)TRPM2起到的調(diào)節(jié)GSH 濃度、GPX4 活性、Fe2+濃度、ROS 水平和脂質(zhì)過氧化的作用，顯著抑制敲除TRPM2 的胃癌細(xì)胞對(duì)Erastin 和RSL3 的敏感性，消除Erastin 和RSL3 對(duì)細(xì)胞遷移、侵襲和克隆原性的抑制。說明沉默TRPM2可通過降低HIF-1α促進(jìn)胃癌鐵死亡。

3.1.3 STAT3 STAT3是胃癌的致癌基因。丙泊酚是一種應(yīng)用廣泛的麻醉藥物，Liu 等[23]發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可上調(diào)miR-125b-5p，靶向抑制STAT3的表達(dá)，且經(jīng)丙泊酚處理后胃癌細(xì)胞的GSH 水平降低，SLC7A11、GPX4表達(dá)受抑制，進(jìn)而增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的鐵死亡，抑制胃癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。而miR-125b-5p 抑制劑或STAT3 過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)異丙酚減弱的胃癌細(xì)胞惡性表型。說明丙泊酚/miR-125b-5p/STAT3 軸可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞鐵死亡并抑制其惡性表型。但較為遺憾的是作者并未深究丙泊酚/miR-125b-5p/STAT3 軸與GSH、SLC7A11、GPX4 所存在的具體靶向關(guān)系。鐵蛋白重鏈1(FTH1)是鐵儲(chǔ)存蛋白復(fù)合物(也稱為鐵蛋白)的重要成員，可防止Fe2+被ROS 氧化，其與SLC7A11及GPX4都是鐵死亡抑制基因。Ouyang等[24]的研究證明了STAT3 可與胃癌細(xì)胞中FTH1、SLC7A11、GPX4三個(gè)基因的啟動(dòng)子結(jié)合，介導(dǎo)其反式激活。而敲低STAT3則會(huì)引起這三個(gè)基因轉(zhuǎn)錄水平顯著下降，觸發(fā)鐵依賴性氧化損傷并抑制胃癌的增殖和存活。使用STAT3 抑制劑W1131 可通過上述機(jī)制減輕胃癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥性。至此STAT3 通過SLC7A11及GPX4調(diào)控胃癌鐵死亡影響其增殖、侵襲、遷移和耐藥特性的機(jī)制被闡明。

3.1.4 硬脂酰輔酶A 去飽和酶1(SCD1) SCD1是一種參與飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸的關(guān)鍵酶，可加速多種癌癥的發(fā)生。Wang 等[25]的研究表明，SCD1 增強(qiáng)了SLC7A11和GPX4 的表達(dá)，防止胃癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，增強(qiáng)其細(xì)胞增殖和集落形成能力，且能加速胃癌異種移植小鼠模型中腫瘤的生長；且外源性過表達(dá)SCD1 使EMT 標(biāo)志物(N-鈣黏蛋白、波形蛋白、α-SMA 和Twist1)和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)標(biāo)志物Arpc3 升高，顯著增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的遷移活性。癌癥干細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥的重要原因，Zhang 等[26]發(fā)現(xiàn)SCD1在調(diào)節(jié)胃癌干細(xì)胞(GCSC)中的脂質(zhì)代謝和鐵死亡中起關(guān)鍵作用，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，順鉑和紫杉醇可通過上調(diào)異質(zhì)核核糖核蛋白A1(hnRNPA1)的表達(dá)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞分泌外泌體lncFERO(exo-lncFERO)，后者可直接與SCD1 mRNA相互作用來促進(jìn)SCD1 的表達(dá)而進(jìn)一步使PUFA 水平失調(diào)，導(dǎo)致GCSC 中鐵死亡被抑制，增強(qiáng)細(xì)胞干性并使其獲得化療耐藥?？梢奡CD1 不僅能影響SLC7A11 和GPX4 表達(dá)，使胃癌細(xì)胞免于鐵死亡，增強(qiáng)其增殖、遷移的能力，還可以通過打亂不飽和脂肪酸的平衡賦予胃癌細(xì)胞耐藥特性。

3.2 不飽和脂肪酸 ROS 介導(dǎo)的PUFA 過氧化是鐵死亡的核心過程，而ACSL4 作為PUFA過氧化過程的關(guān)鍵酶，調(diào)節(jié)其表達(dá)可影響鐵死亡，如益氣化瘀湯可通過抑制ACSL4 表達(dá)干預(yù)PUFA過氧化過程，起到抵抗胃癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的作用[27]。此外，單不飽和脂肪酸(MUFA)可間接影響PUFA 的作用來調(diào)控鐵死亡，MUFA可以通過阻止ROS的積累并減少PUFA與磷脂的結(jié)合，該過程又需要通過ACSL4同家族的另一位成員酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員3 (ACSL3)的激活[28-29]。Ma等[30]發(fā)現(xiàn)MAT2A 可通過上調(diào)ACSL3 表達(dá)，賦予胃癌細(xì)胞鐵死亡抗性，MAT2A 的敲低使胃癌細(xì)胞對(duì)Erastin 和RSL3 兩種鐵死亡抑制劑敏感，且抑制MAT2A增強(qiáng)了順鉑的抗腫瘤活性。

4 鐵死亡在胃癌中扮演的角色

4.1 鐵死亡與胃癌的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲 通過各種手段直接作用于胱氨酸-GSH-GPX4 途徑，或通過干預(yù)系統(tǒng)xc-影響胱氨酸-GSH-GPX4 原料進(jìn)入細(xì)胞，以影響胃癌細(xì)胞的鐵死亡代謝可達(dá)到干預(yù)其增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲等生物學(xué)行為的效果。Liu等[31]設(shè)計(jì)合成的冬凌草甲素衍生物能降低GPX4 的表達(dá)，誘導(dǎo)鐵死亡以抑制胃癌細(xì)胞生長，且過表達(dá)GPX4 可拮抗其抗胃癌細(xì)胞增殖活性，在來自不同患者的胃癌異種移植小鼠模型中，冬凌草甲素衍生物能表現(xiàn)出比5-氟尿嘧啶更有效的抗癌活性。Zhang 等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)麥冬皂苷Β (OP-Β)處理后的AGS 和NCI-N87 胃癌細(xì)胞株GPX4 和系統(tǒng)xc-的表達(dá)降低，F(xiàn)e2+、ROS、MDA 含量增加，顯著誘導(dǎo)了胃癌細(xì)胞的死亡。同時(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中確定了OP-Β可顯著抑制小鼠胃癌異種移植腫瘤的生長，且癌組織GPX4 和系統(tǒng)xc-的表達(dá)變化與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。Ni等[33]則通過過表達(dá)miR-375而靶向沉默SLC7A11，使得胃癌細(xì)胞中半胱氨酸和GSH 水平降低，脂質(zhì)ROS水平增加，鏡下表現(xiàn)出線粒體變小、膜密度隨著退化嵴而增加等鐵死亡特征，并發(fā)現(xiàn)瘤體的聚集速度、胃癌干細(xì)胞出現(xiàn)的頻率及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力下降，說明過表達(dá)miR-375可通過鐵死亡抑制胃癌細(xì)胞的干性。

4.2 鐵死亡與胃癌的耐藥 化療耐藥是胃癌臨床療效的最重要障礙，現(xiàn)有的研究表明，通過調(diào)節(jié)胃癌鐵死亡代謝，可改變胃癌細(xì)胞的耐藥性，恢復(fù)其對(duì)多種化療藥物的敏感性。Ni等[34]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可增加脂質(zhì)過氧化物的水平，降低GSH水平，誘導(dǎo)鐵死亡，降低GCSC 球體形成能力，其機(jī)制為丹參酮ⅡA 通過SLC7A11 顯著降低了GCSC 干性標(biāo)記物OCT3/4、ALDH1A1 的表達(dá)水平，降低了GCSC 的化學(xué)抗性。Wang等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活減少了胃癌細(xì)胞ROS 的產(chǎn)生，賦予其鐵死亡抗性，具體機(jī)制為β-catenin/TCF4 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物直接與GPX4 的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合誘導(dǎo)其表達(dá)；進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明TCF4 缺乏可促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的鐵死亡，增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性。Zhao等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1a(SREΒP-1a)可通過與GPX4 啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合直接激活GPX4轉(zhuǎn)錄，而阿帕替尼可通過下調(diào)活化的SREΒP-1a 蛋白水平，下調(diào)GPX4 表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)順鉑、5-FU多重耐藥的胃癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，使耐藥細(xì)胞對(duì)化療藥物恢復(fù)敏感，逆轉(zhuǎn)其多重耐藥性。脂氧合酶與脂質(zhì)-ROS的產(chǎn)生密切相關(guān)，Zhang等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，順鉑和紫杉醇通過激活USP7/hnRNPA1軸促進(jìn)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌外泌體，外泌體中的miR-522 可靶向抑制花生四烯酸脂氧合酶15，阻斷ROS 積累，從而抑制胃癌細(xì)胞鐵死亡，降低其化療敏感性。ADP 核糖基化因子6(ARF6)是大鼠肉瘤病毒超家族的成員，可參與調(diào)節(jié)囊泡運(yùn)輸、膜脂重塑和信號(hào)通路。Geng 等[38]發(fā)現(xiàn)，沉默ARF6 的表達(dá)會(huì)增加胃癌細(xì)胞GPX4 蛋白和mRNA 的水平，同時(shí)可提高卡培他濱誘導(dǎo)的MDA濃度的增加，增加胃癌對(duì)卡培他濱的敏感性，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，沉默ARF6顯著降低了卡培他濱耐藥相關(guān)的代謝蛋白：二氫嘧啶脫氫酶和胸苷酸合酶的水平，說明ARF6可以通過多種途徑控制卡培他濱耐藥性，雖然其并不完全是由于鐵死亡的激活。

綜上所述，現(xiàn)階段界內(nèi)學(xué)者的研究成果通過不同的手段干預(yù)GPX4 介導(dǎo)的鐵死亡，可恢復(fù)或增強(qiáng)耐藥株對(duì)順鉑、5-FU、紫杉醇及卡培他濱等化療藥的敏感性，而眾所周知，順鉑、5-FU、紫杉醇及卡培他濱屬于不同類型的化療藥物，其發(fā)揮抗癌作用的機(jī)制各不相同，但通過GPX4 介導(dǎo)的鐵死亡可恢復(fù)耐藥菌對(duì)這些藥物的敏感性，難道說GPX4介導(dǎo)的鐵死亡，對(duì)所有類型的化療藥物耐藥均有效？這是個(gè)膽大的猜想，同樣也是筆者的疑惑之處。難道鐵死亡真的有如此神乎其神的強(qiáng)大作用？這或許有待更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奶骄浚仡欉@些研究筆者發(fā)現(xiàn)，所謂的恢復(fù)化療敏感性也只不過是腫瘤細(xì)胞增殖能力降低、遷移能力下降、死亡數(shù)量增加亦或是GCSC 干細(xì)胞標(biāo)志物下調(diào)這一表象，這是否只是對(duì)化療作用與鐵死亡作用“1+1=2＞1”表象所產(chǎn)生的想當(dāng)然的臆想？換句話說，鐵死亡有沒有可能只是獨(dú)立于化療效果“1”而存在的另外一個(gè)“1”？若這些疑問有幸能被有力的證據(jù)解答，或許會(huì)對(duì)胃癌甚至是其他任何一種癌癥的治療再添上一道保險(xiǎn)。

5 展望

近年來的這些研究成果表明鐵死亡的確是調(diào)控胃癌生物學(xué)行為的關(guān)鍵機(jī)制之一，加之胃是鐵吸收、貯存的主要臟器，鐵的代謝也是胃癌鐵死亡代謝的重要一環(huán)，人為誘發(fā)胃癌鐵死亡可能會(huì)減緩胃癌進(jìn)展、減少化療耐藥，且早期發(fā)現(xiàn)和糾正鐵過載也可能有助于胃癌的臨床治療。因此，利用好鐵死亡進(jìn)行靶向治療具有良好的前景。然而，雖然界內(nèi)對(duì)胃癌鐵死亡的研究已進(jìn)入白熱化階段，但目前真正能把鐵死亡應(yīng)用于胃癌臨床治療的研究極少，筆者認(rèn)為可能是存在以下幾個(gè)難點(diǎn)，首先是沉默或過表達(dá)鐵死亡調(diào)控基因能否在人體實(shí)現(xiàn)？局部或全身基因表達(dá)的改變是否會(huì)對(duì)人體其他正常功能產(chǎn)生影響？這可能是界內(nèi)學(xué)者們最大的顧慮。其次是能否開發(fā)出與目前已闡明機(jī)制相對(duì)應(yīng)的誘導(dǎo)鐵死亡的藥物并用于臨床？最后，如果真的有幸能開發(fā)出新藥，那么有效劑量的鐵死亡誘導(dǎo)藥物應(yīng)用于人體是否有副作用？有哪些副作用？如何才能將這些副作用降到最低？對(duì)這些難點(diǎn)的突破任重而道遠(yuǎn)，需要進(jìn)一步的努力。