李婧玉，李琦，陳暢**

（1. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，黑龍江 哈爾濱 150086；2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心，黑龍江 哈爾濱150086）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）以局部病變血管脂質(zhì)累積為主要特征，而由斑塊破裂所導(dǎo)致的局部血栓形成更是引起急性心肌梗死的主要原因[1]。研究證實(shí)，多種因素參與AS的發(fā)生發(fā)展，主要包括血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）、血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）、血小板活化、氧化應(yīng)激和血管炎癥反應(yīng)等[2]。盡管目前對(duì)于AS的發(fā)病機(jī)制存在著多種假說，但是任何一種假說都不能獨(dú)立且全面地闡述AS的發(fā)生和發(fā)展。最新研究表明，機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫在AS的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要的角色[3]，提示機(jī)體免疫系統(tǒng)的異常改變很可能是促進(jìn)AS形成的關(guān)鍵，同時(shí)也是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的重要誘發(fā)原因之一[4]。本文就各類免疫細(xì)胞在AS發(fā)生發(fā)展過程中所起到的作用，以及近年來針對(duì)AS的抗炎免疫治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步解釋免疫活化在AS中的作用機(jī)制，并為以免疫細(xì)胞為治療靶點(diǎn)的臨床藥物的研發(fā)提供思路。

1 動(dòng)脈粥樣硬化病理概述

AS病變?cè)缙?，EC在高膽固醇、吸煙、高血壓及炎癥等因素的刺激下發(fā)生損傷，同時(shí)分泌黏附分子和趨化因子，進(jìn)而招募單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)膜下，促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞（macrophage，M?）?；罨蟮木奘杉?xì)胞通過其表面清道夫受體（scavenger receptor，SR）識(shí)別氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL），并吞噬脂蛋白及膽固醇結(jié)晶，將膽固醇重新酯化從而形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞在病變血管內(nèi)膜下大量堆積形成脂紋，隨著胞內(nèi)脂質(zhì)的不斷累積以及死亡細(xì)胞的大量堆積，最終形成AS斑塊[5]。

2 動(dòng)脈粥樣硬化過程中免疫細(xì)胞的作用

大量基礎(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，在AS斑塊內(nèi)存在多種免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，且局部微環(huán)境會(huì)發(fā)生一系列復(fù)雜的變化，提示AS與機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫的異常改變密切相關(guān)。研究人員通過免疫學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞約占 AS斑塊組織的 1/5，而常駐的基質(zhì)細(xì)胞，包括血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，通過分泌趨化因子影響局部斑塊免疫細(xì)胞的異位浸潤(rùn)。在斑塊內(nèi)適應(yīng)性免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞參與AS進(jìn)展的過程中，T細(xì)胞浸潤(rùn)病變血管，通過釋放細(xì)胞因子促使單核/巨噬細(xì)胞活化并吞噬脂質(zhì)，從而形成單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞源性的泡沫細(xì)胞[6]；此外，ox-LDL發(fā)生沉積，促進(jìn)單核細(xì)胞源性樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）分化成熟，并激活T細(xì)胞，進(jìn)而使上述細(xì)胞參與AS斑塊處的免疫性炎癥病變[7]。這些對(duì)免疫系統(tǒng)異常改變的研究有助于揭示AS的發(fā)病機(jī)制，并為開發(fā)新的預(yù)防和治療策略提供理論依據(jù)。

2.1 T細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

T細(xì)胞來源于骨髓中的淋巴樣祖細(xì)胞，在胸腺中發(fā)育成熟，主要介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在機(jī)體清除病原體以及對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用[8]。根據(jù)分化階段的不同，T細(xì)胞可分為初始T細(xì)胞（native T cell）、效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell）和記憶性T細(xì)胞（memory T cell）[9]。根據(jù)是否表達(dá)CD4或CD8分子，T細(xì)胞可分為CD4+T細(xì)胞[又稱為輔助性T細(xì)胞（helper T lymphocyte，Th）]和CD8+T細(xì)胞[又稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）][10]。

研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊中存在大量CD4+T細(xì)胞，通過分泌炎癥因子，在炎癥因子的作用下誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化并吞噬脂質(zhì)，形成泡沫細(xì)胞。且存在于斑塊內(nèi)的CD4+T細(xì)胞在局部微環(huán)境的不斷刺激下，還能定向分化為Th1、Th2或Th17細(xì)胞亞群[11]并最終放大炎癥反應(yīng)。

研究證實(shí)，Th1通過釋放干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2和IL-12進(jìn)而發(fā)揮促AS的作用。此外，活化的巨噬細(xì)胞所分泌的IL-12和IL-18同樣還具有誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Th1分化并分泌IFN-γ的作用[12]。而Th2在AS中同樣具有重要作用。Th2所分泌的IL-4作為經(jīng)典的促炎因子具有誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞膜表面CD36、SR-A、血管細(xì)胞黏附因子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）-1、基質(zhì)金屬酶（matrix metalloproteinases，MMP）-1及單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1表達(dá)的作用。而IL-13則具有促膠原蛋白沉積及誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞的作用。

Th17屬于CD4+T細(xì)胞，可以分泌多種細(xì)胞因子，主要有IL-17A、IL-17F和IL-22等[13]。Th17具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化，進(jìn)而調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)的作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)，Th17及其所分泌的細(xì)胞因子IL-17與AS的病理進(jìn)程呈正相關(guān)[15]。盡管研究證實(shí)IL-17具有促AS的作用[16]，但也有部分學(xué)者認(rèn)為IL-17同樣還具有抗AS的作用[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道，敲除IL-17明顯減輕血管炎癥反應(yīng)及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[18]。且IL-17的穩(wěn)定存在還有利于斑塊的穩(wěn)定性[19]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）是一種控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，可分為天然產(chǎn)生的Treg和誘導(dǎo)產(chǎn)生的Treg。體內(nèi)Treg可抑制多種免疫細(xì)胞包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞（natural killer T cell，NKT）細(xì)胞的活化。研究證實(shí)，動(dòng)物體內(nèi)Treg的募集和功能抑制，可明顯促進(jìn)AS的進(jìn)程[20-21]，提示Treg在AS的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

研究人員在AS斑塊的肩部區(qū)和纖維帽周圍發(fā)現(xiàn)大量CD8+T細(xì)胞。清除體內(nèi)CD8+T細(xì)胞可導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性降低、膠原蛋白含量明顯減少，以及巨噬細(xì)胞含量和壞死核心面積增加[22]。

2.2 巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞進(jìn)入組織器官和表皮層分化而來[23]。單核細(xì)胞進(jìn)入組織器官后，體積增大，細(xì)胞內(nèi)溶酶體增多并伴有吞噬能力增強(qiáng)。巨噬細(xì)胞在全身廣泛分布，主要分為組織內(nèi)固有型巨噬細(xì)胞和游走型巨噬細(xì)胞。體內(nèi)巨噬細(xì)胞主要作用是清除衰老損傷或凋亡的細(xì)胞、免疫復(fù)合物和病原體等抗原性異物[24]。機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞在刺激因素作用下具有明顯的極化現(xiàn)象，即形成M1型（促炎性）和M2型（抗炎型）巨噬細(xì)胞。研究表明，巨噬細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中起到重要作用，尤其在機(jī)體固有免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和血管類疾病中均扮演著重要角色[25]。

在AS形成早期，單核細(xì)胞由管腔遷移至血管中層并分化形成巨噬細(xì)胞，通過吞噬局部累積的脂質(zhì)，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，大量泡沫細(xì)胞的堆積加速了AS斑塊的損傷，最終導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成。這一病理進(jìn)程是構(gòu)成AS脂紋的重要病理基礎(chǔ)[26]。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還具有分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的功能，從而降解斑塊內(nèi)的膠原纖維，從而導(dǎo)致纖維帽結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定并誘發(fā)斑塊破裂，最終導(dǎo)致病變血管內(nèi)血栓形成[27]。

遷移至血管中層的巨噬細(xì)胞可極化為M1和M2表型[28]。M1型巨噬細(xì)胞通過巨噬細(xì)胞源性炎癥因子或誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）源性一氧化氮（nitric oxide，NO）促進(jìn)斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)。而M2型巨噬細(xì)胞則具有抗炎作用，通過清除局部凋亡細(xì)胞，進(jìn)而抑制免疫細(xì)胞的持續(xù)性招募[29]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)M2型巨噬細(xì)胞存在不同亞型，即M2a、M2b、M2c和M2d[30]。機(jī)體內(nèi)的多種細(xì)胞因子或炎癥因子可通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促使M2型巨噬細(xì)胞向不同亞型分化。例如，Th2分泌的IL-13促使M2型巨噬細(xì)胞向M2a分化[31]，IL-10具有誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M2c巨噬細(xì)胞分化的作用[32]。上述結(jié)果提示機(jī)體內(nèi)多種免疫細(xì)胞間存在明顯相互作用，進(jìn)而在AS的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要的角色。

巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）在AS的發(fā)展進(jìn)程中同樣具有重要的作用。MIF通過趨化因子受體-4（CXCR4）促進(jìn)免疫細(xì)胞在局部病灶聚集并加重AS斑塊形成[33]。此外，巨噬細(xì)胞還具有促膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)而抑制斑塊形成的作用[34]。

2.3 B細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

B細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)抗體產(chǎn)生細(xì)胞，其在免疫器官中聚集并形成淋巴細(xì)胞冠狀帶（mantle zone）。在抗原刺激和Th作用下，B細(xì)胞活化增殖并形成生發(fā)中心（germinal center）暗區(qū)，進(jìn)而分化形成漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞[35]。B細(xì)胞膜表面表達(dá)多種膜分子，在B細(xì)胞識(shí)別抗原、加工提呈及產(chǎn)生抗體中具有重要的意義[36]。B細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞膜表面標(biāo)記物的不同，可以分為B1細(xì)胞、B2細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞3個(gè)亞群。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在刺激因素存在條件下，B1細(xì)胞可分化為B1a和B1b細(xì)胞，而B1a細(xì)胞可合成并釋放天然的抗氧化低密度脂蛋白的IgM，從而抑制巨噬細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取，并最終抑制泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生。除此之外由B1a產(chǎn)生的IgM還具有抑制AS斑塊內(nèi)壞死核心形成的作用[37]。

研究發(fā)現(xiàn)，B2細(xì)胞可以通過至少2種機(jī)制促進(jìn)AS：B2細(xì)胞合成分泌的腫瘤壞死因子（TNF）-α可擴(kuò)大壞死核心和增加凋亡細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞的募集和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)增加，從而促進(jìn)AS的發(fā)展[38]；B2細(xì)胞將抗原遞呈給可導(dǎo)致AS的CD4+T細(xì)胞，并激活這些T細(xì)胞，進(jìn)一步加重AS。此外，B2細(xì)胞致AS的作用也可能與其合成分泌的IgG有關(guān)[39]。盡管研究證實(shí)B2細(xì)胞具有促進(jìn)AS作用，但關(guān)于IgG在AS中的作用目前還存在著爭(zhēng)議[40]。

此外，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（regulatory B cell，Breg）合成并分泌的IL-10同樣具有抗AS作用[7]。臨床前研究揭示，機(jī)體B細(xì)胞消耗與AS斑塊形成間存在負(fù)相關(guān)，提示B細(xì)胞數(shù)量在AS的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用[41]。

2.4 樹突狀細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

DC起源于CD34+前體細(xì)胞，廣泛分布于除腦以外的全身各組織臟器。機(jī)體內(nèi)DC根據(jù)其來源不同可分為髓樣DC（myeloid DC）和淋巴樣DC（lymphoid DC）[42]。DC是機(jī)體內(nèi)專職的抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC），其主要功能是攝取、加工處理和提呈抗原，進(jìn)而啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答[43]。研究證實(shí)，由DC分泌生成的IL-12與T細(xì)胞分化密切相關(guān)[44]。

正常血管壁中存在有少量駐留DC。研究人員在AS病變血管中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CD11c+陽(yáng)性細(xì)胞顯著增加，同時(shí)伴隨斑塊穩(wěn)定程度下降。這一觀察結(jié)果提示DC與AS間存在明顯正相關(guān)。而這種DC與AS間的正相關(guān)很可能是DC通過活化巨噬細(xì)胞或促Th1型免疫應(yīng)答而實(shí)現(xiàn)的[45]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，AS患者斑塊內(nèi)可檢測(cè)到大量成熟型DC，提示DC在斑塊形成的過程中很可能具有重要作用[46]。除此之外，大量的臨床數(shù)據(jù)表明經(jīng)典他汀類藥物抑制AS形成的作用很可能與調(diào)控DC的專職抗原遞呈功能有關(guān)[47]。DC除行使抗原遞呈功能外，還具有促炎性介質(zhì)及趨化因子分泌的功能。研究發(fā)現(xiàn)，成熟的DC表達(dá)趨化因子受體CCR-7，通過CCR-7介導(dǎo)的信號(hào)途徑進(jìn)而啟動(dòng)CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)分泌IL-15、IL-12和IFN等細(xì)胞因子[48]。斑塊內(nèi)DC還可以通過分泌CCL2和CCL14吸引未成熟的DC，從而促使未成熟DC在局部炎癥微環(huán)境下分化為成熟的抗原呈遞DC[49]。

研究顯示，漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoid DC，pDC）在共刺激分子（如CD40和CD80等）作用下通過向T細(xì)胞遞呈抗原、進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖分化參與AS[50]。但也有研究認(rèn)為，pDC通過抑制外周T細(xì)胞的增殖活化來拮抗AS的發(fā)生發(fā)展[51]。

2.5 免疫細(xì)胞協(xié)同調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化

在AS病變?cè)缙?，LDL在血管中膜大量累積，經(jīng)氧化修飾后形成ox-LDL。ox-LDL除具有誘導(dǎo)EC的VCAM-1表達(dá)的作用外，還能促進(jìn)單核細(xì)胞和T細(xì)胞向血管壁遷移黏附[52]。與此同時(shí)，在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）的共同作用下，浸潤(rùn)的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞[53]，隨后巨噬細(xì)胞通過吞噬ox-LDL而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，進(jìn)而加重AS的病理進(jìn)程[54]。病變血管局部泡沫細(xì)胞在不斷累積的同時(shí)還可以通過APC促進(jìn)T細(xì)胞活化[55]，從而進(jìn)一步加劇AS。在AS晚期，活化的T細(xì)胞通過IL-12和IL-18等細(xì)胞因子進(jìn)一步誘發(fā)Th1釋放IFN-γ和TNF-α，促使VSMC增殖并向管腔遷移，參與血管重構(gòu)及膠原蛋白生成[56]（見圖1）。

圖1 免疫細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用Figure 1 The role of immune cells in atherosclerosis

3 動(dòng)脈粥樣硬化的免疫治療策略

隨著對(duì)AS發(fā)生發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)活化研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)在AS全過程中均具有重要意義。因此，研發(fā)相應(yīng)的免疫活化抑制策略便成為了AS免疫治療領(lǐng)域的重要目標(biāo)。

3.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化疫苗

AS疫苗一直是AS治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一?，F(xiàn)有研究方向主要包括：1）以抑制Treg或免疫因子釋放為作用機(jī)制，如由載脂蛋白B（ApoB）來源的多肽片段研制的疫苗；2）通過直接或間接的方式調(diào)控機(jī)體膽固醇水平，如膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）疫苗。

ApoB-100作為人體中ApoB的主要亞型之一，具有良好的免疫原性、安全性和穩(wěn)定性，在AS預(yù)防中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。早期研究著眼于ApoB-100肽疫苗的體液免疫作用[57]。目前更多的研究卻傾向于ApoB-100肽疫苗通過細(xì)胞免疫發(fā)揮抗AS作用[58]。有研究表明，應(yīng)用ApoB-100肽疫苗后可明顯促Treg活化增殖并誘發(fā)由Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[59]。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ApoB-100肽疫苗具有明顯的抗AS療效，但ApoB-100肽疫苗活化Treg的安全性和有效性仍需進(jìn)一步研究[60]。

3.2 B細(xì)胞活化抑制藥物

B細(xì)胞抗原受體（B cell receptor，BCR）復(fù)合物由識(shí)別和結(jié)合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg）和傳遞抗原刺激信號(hào)的Igα（CD79a）/Igβ（CD79b）異源二聚體組成，具有調(diào)控B細(xì)胞活化及增殖的作用。研究發(fā)現(xiàn)由BCR復(fù)合物所誘發(fā)的B1a細(xì)胞活化及IgM的生成與B細(xì)胞膜表面抗原CD20間存在密切關(guān)聯(lián)。CD20表達(dá)于除漿細(xì)胞外的各發(fā)育階段的B細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)鈣離子跨膜來調(diào)控B細(xì)胞的增殖分化。研究表明，應(yīng)用CD20單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab，商品名：Rituxan）治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，患者血漿脂蛋白及動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)均存在明顯下降，提示抑制B細(xì)胞活化在AS治療中具有重要意義[61-62]。然而也有研究顯示利妥昔單抗會(huì)明顯增加心臟移植患者AS斑塊體積百分比（percent atheroma volume，PAV）[63]。雖然以CD20為靶點(diǎn)來消耗B細(xì)胞在AS治療中具有一定效果，但是長(zhǎng)期B細(xì)胞消耗可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體面臨感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。因此，若要將抑制B細(xì)胞活化的策略廣泛應(yīng)用于AS治療，還需要深入研究B細(xì)胞在AS中的作用機(jī)制，為臨床治療提供充分的理論依據(jù)。

3.3 具有抗炎活性的藥物

越來越多的臨床前及臨床研究表明，炎癥反應(yīng)在AS 中起到至關(guān)重要的作用。他汀類藥物不僅具有調(diào)脂作用，還具有抑制單核/巨噬細(xì)胞黏附及抑制斑塊內(nèi)T細(xì)胞活性的作用[64]。氯吡格雷屬于第2代血小板二磷酸腺苷受體亞基12（platelet adenosine diphosphate receptor subunit 12，P2Y12）受體拮抗藥，具有顯著的抗血小板聚集作用。最新臨床研究表明，氯吡格雷除抑制血小板活化外，還可抑制炎癥因子釋放[65]。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase，COX）-2介導(dǎo)的前列腺素（prostaglandin，PG）生成，在趨化因子及炎性細(xì)胞活化中具有重要作用，提示以COX-2為靶點(diǎn)的藥物或可用于抗AS治療[66]。

3.4 免疫抑制藥物

許多免疫抑制藥物常被應(yīng)用于藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）。通過向血管壁緩慢釋放藥物，抑制局部炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到抑制VSMC增殖遷移的作用[67]。除應(yīng)用于藥物洗脫支架外，口服免疫抑制藥物同樣具有良好的治療效果。研究表明，與金屬裸支架（bare metal stent，BMS）相比，口服免疫抑制藥物可明顯降低血管再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[68]。有研究報(bào)道，硫唑嘌呤（細(xì)胞周期特異性抑制劑）、他克莫司和環(huán)孢素A（CsA）可調(diào)控細(xì)胞周期，從而影響T細(xì)胞和B細(xì)胞的生長(zhǎng)[69]。然而，CsA對(duì)代謝的調(diào)控作用復(fù)雜，且極易影響機(jī)體正常組織的生理功能，因此對(duì)于CsA在AS治療中究竟扮演什么樣的角色，業(yè)界觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一[70]。需強(qiáng)調(diào)的是，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑極易導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，從而造成極高的感染[71]。因此，對(duì)于免疫抑制劑的應(yīng)用還需要更多的臨床前及臨床數(shù)據(jù)支持。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

AS是心血管系統(tǒng)疾病中的常見病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而機(jī)體免疫系統(tǒng)活化則貫穿AS全過程。近年來，隨著對(duì)免疫功能研究的不斷深入，免疫細(xì)胞在AS中的重要作用也逐步被證實(shí)，為免疫活化在AS發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制的闡明以及臨床治療新策略的發(fā)現(xiàn)奠定了理論基礎(chǔ)。以免疫活化抑制為切入點(diǎn)，研發(fā)可靶向抑制免疫細(xì)胞從而延緩和減少AS斑塊形成的治療藥物，成為目前AS治療領(lǐng)域的重要方向之一。值得注意的是，盡管各類免疫細(xì)胞在AS發(fā)生發(fā)展過程中的作用已被廣泛研究，但鑒于機(jī)體免疫細(xì)胞種類的多樣性，以及各類免疫細(xì)胞間的相互作用與免疫細(xì)胞活化調(diào)控通路的復(fù)雜性，繼續(xù)開展對(duì)AS過程中免疫細(xì)胞間相互作用及其調(diào)控機(jī)制的深入探索仍是現(xiàn)階段的重要任務(wù)，也是解決從基礎(chǔ)研究走向臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸問題的關(guān)鍵。