楊樹俊，王晴晴，周斌

（中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院 中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心，上海 201203）

1 引言

創(chuàng)新藥從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到最終成功商業(yè)化，其產(chǎn)業(yè)鏈條較長，通常需要經(jīng)歷多個(gè)階段，包括生物學(xué)機(jī)制發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)確認(rèn)和概念驗(yàn)證、化合物篩選和處方開發(fā)、臨床前藥理毒理研究、臨床研究、注冊申報(bào)、商業(yè)化等。歐美生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更為成熟，根據(jù)歐美經(jīng)驗(yàn)，上述每個(gè)階段涉及不同的組織和機(jī)構(gòu)，初期生物學(xué)機(jī)制研究主要在科研院所；以藥品開發(fā)為目的的早期探索、臨床前研究，更多在生物醫(yī)藥初創(chuàng)公司和部分大型制藥企業(yè)；而臨床Ⅰ、Ⅱ期研究，也是以生物醫(yī)藥初創(chuàng)公司為主；通常進(jìn)入臨床Ⅲ期及后續(xù)商業(yè)化，以大型制藥企業(yè)為主。每個(gè)階段涉及學(xué)科和能力不同，因此科研機(jī)構(gòu)、生物技術(shù)公司（Biotech）和大型制藥企業(yè)需要分工協(xié)作，優(yōu)勢互補(bǔ)，通過協(xié)同互助打通產(chǎn)業(yè)鏈，提高藥物開發(fā)和商業(yè)化成功率[1-2]。而技術(shù)和專利許可是科研機(jī)構(gòu)、Biotech、大型制藥企業(yè)之間進(jìn)行合作與利益分配的主要方式[2-3]。

大型制藥企業(yè)相比于Biotech更低的研發(fā)性價(jià)比促進(jìn)了許可交易的活躍[4]。Murphey[5]通過分析2018年FDA批準(zhǔn)的新藥，并結(jié)合美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）披露的會(huì)員企業(yè)在2008年臨床前到臨床Ⅱ期研發(fā)費(fèi)用，以及2008年風(fēng)險(xiǎn)投資基金（VC）投資在Biotech的資金，測算出Biotech每花費(fèi)10億美金可以獲批4.5個(gè)新分子，而大型制藥企業(yè)僅可以獲批0.7個(gè)新分子。從新藥獲批成功率方面看，已經(jīng)首次公開募股（IPO）的Biotech其藥物從新藥研究申請（IND）到上市的產(chǎn)品獲批概率為20%，而大型制藥企業(yè)為10%。同時(shí)，Biotech與大型制藥企業(yè)合作有利于提高公司產(chǎn)品獲批概率，Melchner von Dydiowa等[2]統(tǒng)計(jì)了2004—2015年Biotech的成功（有獲批藥物、IPO或被并購）率分別為46%（與大型制藥企業(yè)合作）和22%（未與大型制藥企業(yè)合作）。

藥品自專利申請之日起被授予20年的專利保護(hù)期，這對創(chuàng)新藥行業(yè)尤為重要，專利保護(hù)旨在通過允許發(fā)明者在有限的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)高于平均水平的回報(bào)來促進(jìn)創(chuàng)新。隨著1984年《Hatch-Waxman法案》的出臺(tái)，仿制藥市場的準(zhǔn)入門檻大大降低，大多數(shù)企業(yè)目標(biāo)是在專利到期前實(shí)現(xiàn)特定產(chǎn)品的大部分回報(bào)。從1984年到2010年，整體仿制藥市場份額從19%增長到78%。但是，當(dāng)仿制藥競爭對手認(rèn)為他們可以在到期前繞開專利時(shí)，產(chǎn)品回報(bào)將面臨重大風(fēng)險(xiǎn)。鑒于這種風(fēng)險(xiǎn)的存在，加上新藥背后的科學(xué)日益復(fù)雜的趨勢，需要在進(jìn)入市場之前開發(fā)一項(xiàng)強(qiáng)大的專利，同時(shí)激勵(lì)擅于創(chuàng)新和早期發(fā)現(xiàn)的Biotech與開發(fā)能力和商業(yè)化能力較強(qiáng)的大型制藥企業(yè)合作，在專利過期前迅速實(shí)現(xiàn)成功商業(yè)化，以及實(shí)現(xiàn)專利持有人和被授權(quán)人等各方利益的最大化。

基于上述專業(yè)能力分工、研發(fā)效率和專利等原因，科研機(jī)構(gòu)、Biotech和大型制藥企業(yè)間的許可交易和合作頻繁。從1995年到2009年，Biotech和大型制藥公司之間的許可交易每4年增加30%，從1995年到1999年，Biotech與前20家制藥公司之間有180筆許可交易；在2000年至2004年期間增長到238筆，在2005年至2009年期間增加到306筆[6]。2016年為341筆，至2020年時(shí)增加到了593筆[7]。

許可交易會(huì)產(chǎn)生相關(guān)的許可費(fèi)用，通常包括首付款、開發(fā)和商業(yè)里程碑付款以及特許權(quán)使用費(fèi)（royalty）等[3]。特許權(quán)使用費(fèi)也即許可權(quán)費(fèi)用，通常為銷售分成形式，產(chǎn)品上市后，專利持有方每年獲得一定比例的上一年銷售額提成，通常為3% ～30%不等[8]，一般會(huì)持續(xù)到專利到期，如產(chǎn)品上市后剩余專利時(shí)間長達(dá)10年，專利持有方獲得提成的時(shí)間也會(huì)持續(xù)10年，對于很多Biotech或科研院所，獲取未來資金跨度較長，不確定性較大，對于當(dāng)下資金有限的機(jī)構(gòu)來說，他們希望盡快獲得未來的銷售分成，用以支撐其他項(xiàng)目的研發(fā)[9]。藥品特許權(quán)投資的模式能夠很好解決該問題，通過從專利持有方收購特許權(quán)，盡快為Biotech回收資金用來進(jìn)行新項(xiàng)目研發(fā)。

本文結(jié)合Royalty Pharma（RP）案例，介紹藥品特許權(quán)投資的定義、發(fā)展歷程、資金來源、投資組合與流程，為我國藥品特許權(quán)投資提供借鑒，并探索可行性。

2 藥品特許權(quán)投資模式

生物醫(yī)藥企業(yè)所使用的常見融資形式包括借貸、股權(quán)融資、產(chǎn)品授權(quán)等[10]，而藥品特許權(quán)投資模式是一種特殊的債務(wù)性融資方式。藥品特許權(quán)投資模式是指投資者通過從特許權(quán)持有方購買特許權(quán)，以一筆預(yù)付費(fèi)用的形式，獲得未來的現(xiàn)金流[11]。對于特許權(quán)持有方而言，通過出售特許權(quán)可以迅速獲得現(xiàn)金流的補(bǔ)充，以支持其產(chǎn)品的研發(fā)投入。對于投資者而言，購買特許權(quán)，可賺取藥品未來銷售額分成和預(yù)付款之間的差價(jià)，獲得利益。特許權(quán)使用費(fèi)投資利用特許權(quán)持有者的現(xiàn)金流緊張的現(xiàn)實(shí)情況以及公司對于產(chǎn)品未來銷售額預(yù)測的信息差進(jìn)行投資并獲得利益[12]。藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資實(shí)際上是一種專利證券化[13]，指將專利資產(chǎn)按照一定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組合，以該資產(chǎn)組合的未來現(xiàn)金收益為支撐發(fā)行證券融資的過程，初創(chuàng)企業(yè)專利多，資金少，專利證券化可以成為中小企業(yè)重要的融資渠道[14]。

藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資模式的優(yōu)勢在于：1）幫助有產(chǎn)品上市或者產(chǎn)品處于臨床后期且獲批概率大、同時(shí)需要資金開拓管線的藥企融資；2）收益的確定性較高；3）風(fēng)險(xiǎn)分散[15]。

藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資模式的劣勢在于：1）需要咨詢大量的專家來確定藥品在全球的銷售潛力；2）對未來現(xiàn)金流的計(jì)算假設(shè)敏感，需要精確的財(cái)務(wù)模型；3）不適用于初創(chuàng)企業(yè)融資[16]；4）產(chǎn)品或者領(lǐng)域如果過于單一，會(huì)有較大臨床失敗或者商業(yè)化達(dá)不到預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)，需要通過多產(chǎn)品組合分散風(fēng)險(xiǎn)。

3 特許權(quán)投資公司Royalty Pharma案例研究

RP是專門運(yùn)用藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資模式進(jìn)行投資的投資公司，也是全球最大的藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資公司，是整個(gè)生物制藥行業(yè)創(chuàng)新的領(lǐng)先資助者。公司成立于1996年，總部位于美國紐約市，現(xiàn)有66位員工。公司于2020年6月成功上市登陸納斯達(dá)克，當(dāng)前市值260.15億美元，2021年有21億美元的現(xiàn)金收款。從2012年到2021年，已執(zhí)行的交易價(jià)值超過170億美元，其大約占據(jù)了藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資60%的市場份額。

公司已經(jīng)建立了基于藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資的投資組合，獲得了許多行業(yè)先進(jìn)療法的特許權(quán)使用費(fèi)，其中包括超過35種上市產(chǎn)品和10個(gè)處于臨床后期的候選產(chǎn)品。公司與特許權(quán)持有者共同資助臨床后期試驗(yàn)和新產(chǎn)品上市以換取未來的特許權(quán)使用費(fèi)或者從原始創(chuàng)新者手中獲取現(xiàn)有的特許權(quán)使用費(fèi)，從而直接或間接地助力生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展。

3.1 投資類型

RP投資類型主要包括以下4種。

第1種針對現(xiàn)有許可權(quán)直接收購（third-party royalty），這些許可權(quán)通常是市場領(lǐng)先的產(chǎn)品或有高商業(yè)潛力的臨床試驗(yàn)后期項(xiàng)目，主要針對學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、非盈利機(jī)構(gòu)、Biotech和大型制藥企業(yè)，對合作者的好處有資產(chǎn)組合多元化、對現(xiàn)有科研項(xiàng)目的資金支持或者對基建項(xiàng)目、不稀釋股權(quán)的投資。強(qiáng)生類克、輝瑞樂瑞卡的許可權(quán)收購采用該模式。該種模式也可以靈活適應(yīng)客戶需求，如加速特許權(quán)使用費(fèi)（accelerated royalty），RP在比實(shí)際特許權(quán)更短的時(shí)間內(nèi)向賣方提供來自特許權(quán)的現(xiàn)金流，以換取獲得剩余的特許權(quán)費(fèi)用。例如，賣方在3年內(nèi)獲得9%的特許權(quán)使用費(fèi)，而不是在9年內(nèi)獲得3%的特許權(quán)費(fèi)用。

第2種為合成許可權(quán)（synthetic royalty），主要針對Biotech，結(jié)果為收購新創(chuàng)造的許可權(quán)，對于Biotech的益處有未大規(guī)模稀釋股權(quán)、產(chǎn)品組合商業(yè)化資金資助、外部背書。在Sunesis Pharmaceuticals的Vosaroxin的案例中，RP同意提供資金來資助Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以換取未來凈銷售額的不同百分比，即獲得該產(chǎn)品未來銷售額的分成權(quán)，具體取決于試驗(yàn)的狀態(tài)，在這種情況下，RP創(chuàng)建了特許權(quán)而不是購買，合成特許權(quán)使用費(fèi)相對風(fēng)險(xiǎn)更大，會(huì)更考驗(yàn)團(tuán)隊(duì)控制風(fēng)險(xiǎn)的能力。此外，Immunomedics的靶向Trop-2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）項(xiàng)目Trodelvy，以及Biohave的偏頭痛項(xiàng)目Nurtec也是采用該模式。

第3種為研發(fā)費(fèi)用支持，可以協(xié)助Biotech和大型制藥企業(yè)在預(yù)算有限的情況下，加速在研項(xiàng)目推進(jìn)，增加更多臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，輝瑞的CDK4/6抑制劑Ibrance屬于該種模式。

第4種是對Biotech和大型制藥企業(yè)的并購整合。RP通過貨幣化并購標(biāo)的非核心業(yè)務(wù)的許可權(quán)，幫助買方降低并購價(jià)格。典型案例為修美樂（Humira）。2006年，RP收購Cambridge Antibody Technology（CAT）在Abbott的修美樂中的被動(dòng)特許權(quán)權(quán)益。阿斯利康前期持有CAT 19%的股權(quán)，現(xiàn)在需要以13億美元收購CAT剩余81%的股權(quán)，但看重的是CAT的抗體藥管線，并非修美樂的權(quán)益，因此其以7億美元的價(jià)格將修美樂許可權(quán)出售給RP，再減去CAT的3億美元現(xiàn)金，使阿斯利康的凈收購成本降至3億美元。

RP在90年代的投資以第1種類型為主，且收購的特許權(quán)主要是已經(jīng)獲批的產(chǎn)品，但自2010年以來，以上4種投資類型均較常用。

3.2 核心團(tuán)隊(duì)和組織結(jié)構(gòu)

RP團(tuán)隊(duì)共有66人，其中管理團(tuán)隊(duì)共有6位成員，包括CEO 1名、執(zhí)行副總裁5名；專業(yè)業(yè)務(wù)團(tuán)隊(duì)21人。他們的教育背景和過往經(jīng)歷主要集中在與生物醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)的金融、咨詢和法律行業(yè)。

創(chuàng)始人兼CEO Pablo Legorreta，在醫(yī)藥特許權(quán)使用費(fèi)投資行業(yè)有超過20年經(jīng)驗(yàn)。創(chuàng)立RP前曾在知名投行Lazard工作超過10年，還是專門為生命科學(xué)行業(yè)提供債務(wù)融資的龍頭公司Pharmakon Advisors的共同創(chuàng)始人之一。

執(zhí)行副總裁兼CFO Terrance Coyne，2010年加入公司。他畢業(yè)于La Salle大學(xué)并獲得MBA。他曾就職于惠氏制藥，并曾任J.P. Morgan、Rodman &Renshaw生物科技分析師。

執(zhí)行副總裁兼副主席Christopher Hite，2020年加入公司，擁有超過24年制藥領(lǐng)域并購經(jīng)驗(yàn)。之前曾任Citi副主席、醫(yī)療行業(yè)全球負(fù)責(zé)人12年。加入Citi前，為Lehman Brothers全球醫(yī)療投資負(fù)責(zé)人。他擁有Pittsburgh大學(xué)法學(xué)博士和MBA學(xué)位。

執(zhí)行副總裁兼總法律顧問George Lloyd，他從2006年就代表RP負(fù)責(zé)所有交易工作，并于2011年加入公司，主要負(fù)責(zé)交易結(jié)構(gòu)，同時(shí)負(fù)責(zé)法律和合規(guī)。他之前曾是Goodwin Procter Private Equity Group的合伙人、Davis Polk & Wardwell紐約和巴黎辦公室投資經(jīng)理，他擁有紐約大學(xué)法學(xué)博士學(xué)位。

執(zhí)行副總裁Jim Reddoch博士，2008年加入公司，負(fù)責(zé)研發(fā)和投資。他是Alabama大學(xué)生化和分子遺傳學(xué)博士，并在耶魯大學(xué)從事博士后研究，曾在Bank of America、CIBC World Markets擔(dān)任生物科技分析師。

執(zhí)行副總裁兼研究與投資聯(lián)席主管Marshall Urist博士，他擁有哥倫比亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，2013年加入RP。此前，Urist博士是摩根士丹利的執(zhí)行董事和高級生物技術(shù)分析師。

與此同時(shí)，公司還組建了具有專業(yè)背景的研究和投資團(tuán)隊(duì)以及戰(zhàn)略和分析團(tuán)隊(duì)。這與常規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)投資公司中設(shè)立的醫(yī)療投資隊(duì)伍相當(dāng)，本質(zhì)上，RP也是一家投資機(jī)構(gòu)。

RP共有7個(gè)職能部門，分別是戰(zhàn)略部（Strategy& Analytics）、投資策略部（Investments & Capital Strategies）、投資者關(guān)系部（Investor Relations）、法律部（Legal）、審計(jì)和顧問部（Accounting and Advisory）、財(cái)務(wù)部（Finance）、研究和投資部（Research& Investments），其中戰(zhàn)略和投資策略部是2020年后新加的部門。

3.3 投資和決策流程

主要投資流程分4步：第1步，項(xiàng)目獲取、識(shí)別和開發(fā)（source, identify & develop），RP會(huì)根據(jù)治療領(lǐng)域不同，選擇最好的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)進(jìn)行研究，且因?yàn)楣窘M織結(jié)構(gòu)簡單，效率高于制藥企業(yè)的許可流程；第2步，盡職調(diào)查（due diligence），RP的管理層會(huì)參與，且會(huì)引入產(chǎn)業(yè)專家給出建議；第3步，交易結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和談判（deal structure & negotiate）；第4步，執(zhí)行（execute）。研究和投資部門、法律以及管理層會(huì)全程參與到投資流程中。

RP通過2種主要方法識(shí)別投資機(jī)會(huì)。首先，它積極尋找特許權(quán)持有者：學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，如Emory University、UCLA、NYU等；非盈利組織，如費(fèi)城兒童醫(yī)院、麻省總醫(yī)院等；中小型Biotech，如Biohaven、Immunomedics等；跨國企業(yè)，如GSK、賽諾菲、輝瑞、阿斯利康、安斯泰來等。其次，作為最大的特許權(quán)使用費(fèi)投資公司，經(jīng)常有特許權(quán)賣方主動(dòng)與RP聯(lián)系。RP在2021年評價(jià)超過300個(gè)項(xiàng)目，簽訂85個(gè)保密協(xié)議（CDA），61個(gè)深度研究，33個(gè)投資建議，執(zhí)行5個(gè)交易，涉及10個(gè)治療項(xiàng)目，項(xiàng)目合計(jì)交易金額30億美元。

RP通常聚焦3個(gè)方面對產(chǎn)品進(jìn)行評估：科學(xué)價(jià)值、專利實(shí)力和預(yù)期的市場份額。為了確立產(chǎn)品的科學(xué)價(jià)值，RP邀請意見領(lǐng)袖和臨床醫(yī)生給予意見。產(chǎn)品的專利狀態(tài)是通過聘請可以證明專利實(shí)力的專利律師來確定的。最后，商業(yè)價(jià)值由RP管理團(tuán)隊(duì)通過和關(guān)鍵意見領(lǐng)袖（KOL）、專家、社區(qū)實(shí)踐醫(yī)生和其他處方者進(jìn)行全方位的交流而得出，并依據(jù)訪談進(jìn)行銷售預(yù)測。此外，由于這些產(chǎn)品通常是來自大盤股的“重磅炸彈”藥物，許多投資銀行提供了未來幾年的銷售預(yù)測。這增加了未來市場份額的可見性，并提供了更多可以與內(nèi)部預(yù)測進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)。

RP會(huì)進(jìn)行非常詳盡的盡職調(diào)查，包括：非臨床和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生和患者調(diào)研，專利實(shí)施，生產(chǎn)相關(guān)的產(chǎn)能、生產(chǎn)成本、制劑等，注冊事項(xiàng)等，商業(yè)化相關(guān)的定價(jià)、流行病學(xué)，市場潛力、競爭情況、銷售團(tuán)隊(duì)訪談等，交易相關(guān)的審計(jì)、交易結(jié)構(gòu)、環(huán)境、政策、社會(huì)影響等。

管理團(tuán)隊(duì)深度參與是RP的特點(diǎn)，但最終投資決策除外，該決定須經(jīng)單獨(dú)的投資委員會(huì)批準(zhǔn)。一旦管理團(tuán)隊(duì)進(jìn)行盡職調(diào)查并決定進(jìn)行一項(xiàng)潛在的項(xiàng)目，執(zhí)行團(tuán)隊(duì)必須在繼續(xù)之前將項(xiàng)目提交給投資委員會(huì)批準(zhǔn)。未經(jīng)投資委員會(huì)批準(zhǔn)，不得進(jìn)行任何投資。投資委員會(huì)由7人構(gòu)成，包括幾個(gè)主要投資者集團(tuán)的代表和2名來自不同背景的獨(dú)立董事，首席執(zhí)行官Pablo Legorreta是投資委員會(huì)中唯一的管理團(tuán)隊(duì)成員。RP投資委員會(huì)的這一獨(dú)特功能提供了一定程度的客觀性。

3.4 資金來源

自2003年以來，RP主要利用債務(wù)融資。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)樯镏扑帢I(yè)的傳統(tǒng)融資來源是私募和公共股權(quán)，債務(wù)融資僅適用于現(xiàn)金流相對穩(wěn)定的大型制藥公司，而這正是已批準(zhǔn)藥物的特許權(quán)使用費(fèi)組合所提供的。

債務(wù)融資對于生物醫(yī)學(xué)研發(fā)尤其重要，主要原因有2個(gè)。首先，債務(wù)期限可以從幾個(gè)月到30年不等，允許發(fā)行人定制債務(wù)模式以匹配其現(xiàn)金流。RP現(xiàn)金流具有高度可預(yù)測性，該公司同時(shí)能夠發(fā)行期限相對較短的債券。債務(wù)融資重要的第2個(gè)原因是潛在債券投資者的數(shù)量更大。例如，截至2022年5月，已經(jīng)發(fā)行的公司債務(wù)達(dá)到7378億美金，美國發(fā)行的債券總額超過10萬億美元[17]，而2021年用于風(fēng)險(xiǎn)投資的費(fèi)用超過3000億美金，其中283億美元用于投資醫(yī)療/健康/生命科學(xué)領(lǐng)域[18]。債權(quán)雖然資金池較大，但債券投資者的風(fēng)險(xiǎn)偏好遠(yuǎn)低于股票投資者。因此，利用這一更大的資本池的能力是能夠?qū)⒒A(chǔ)資產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低到債務(wù)融資可行的程度。RP通過僅關(guān)注已批準(zhǔn)的藥物以及最近的Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥物來實(shí)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)。

RP上市后通過債務(wù)和股權(quán)組合為其收購提供資金，通常來自低息債務(wù)融資的金額會(huì)在許可權(quán)收購交易中占比約1/3。如2021年發(fā)行債券融資13億美元，其中有6億美元貸款為10年期2.15%的利率，2031年到期；另外7億美元為30年期3.35%利率，2051年到期。RP平均債務(wù)利率2.24%和RP賬期時(shí)間13年，優(yōu)于生物醫(yī)藥企業(yè)的3%和11.8年。根據(jù)RP 2021年報(bào)，RP目前對外負(fù)債約73億美元，凈杠桿比率2.61。

3.5 投資組合

RP是藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資的開創(chuàng)者，公司最初只投資獲批產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)，從公司成立至今已累計(jì)在獲批產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)上投資超過150億美元。從2012年開始，公司布局了臨床后期的產(chǎn)品（見表1），這些候選產(chǎn)品需要展現(xiàn)出強(qiáng)大的臨床概念驗(yàn)證，從2012年至今已累計(jì)在臨床后期產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)上投資超過78億美元。隨著公司業(yè)務(wù)的發(fā)展和多元化，公司還計(jì)劃通過并購或提供研發(fā)資金的形式進(jìn)行藥品特許權(quán)使用費(fèi)的投資，并進(jìn)行傳統(tǒng)的股權(quán)投資。表2概述了公司已上市的藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資組合，這些組合在2021年特許權(quán)使用費(fèi)收入總計(jì)達(dá)到26億美元。

表1 Royalty Pharma針對臨床階段產(chǎn)品的投資組合Table 1 Royalty Pharma's portfolio for products in clinical development

表2 Royalty Pharma針對上市產(chǎn)品的投資組合Table 2 Royalty Pharma's portfolio for marketed products

公司投資的產(chǎn)品組合中包含了大量的重磅療法，截至2021年12月31日，有14個(gè)特許權(quán)對應(yīng)的產(chǎn)品的終端市場銷售額均大于10億美元，其中5種療法的終端市場銷售額均超過30億美元，體現(xiàn)出公司選擇投資產(chǎn)品的專業(yè)度和準(zhǔn)確度。此外，RP投資的產(chǎn)品大多由全球領(lǐng)先的生物制藥公司進(jìn)行銷售，他們有完善的銷售體系和銷售渠道，可以最大限度地挖掘產(chǎn)品的商業(yè)潛力。同時(shí)，這些重磅產(chǎn)品成為企業(yè)重要的收入來源，他們會(huì)對產(chǎn)品有更高的關(guān)注，并投入更多的資源來延長產(chǎn)品的生命線，推動(dòng)其銷售額持續(xù)增長。例如，Xtandi?（enzalutamide）是輝瑞和安斯泰來銷售的口服小分子雄激素受體抑制劑，用于治療非轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌以及轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌。RP于2016年3月獲得Xtandi?的特許權(quán)使用費(fèi)。根據(jù)RP預(yù)估，該產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)將在2027到2028年之間基本結(jié)束。2021年Xtandi?的全球終端市場總銷售額為48.05億美元，RP因此獲得了1.58億美元的特許權(quán)使用費(fèi)收入。根據(jù)Visible Alpha的預(yù)測，到2026年，Xtandi?的全球終端市場銷售額預(yù)計(jì)將增長到約63億美元，每年持續(xù)為RP提供穩(wěn)定且增長的特許權(quán)使用費(fèi)收入。

公司投資的組合高度多樣化，涵蓋不同的產(chǎn)品、治療領(lǐng)域和銷售企業(yè)。在已投資的35種已上市生物醫(yī)藥產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)中，這些產(chǎn)品涉及廣泛的疾病領(lǐng)域，包括罕見病、癌癥、神經(jīng)性疾病、免疫性疾病、血液疾病和糖尿病等。截至2021年12月31日，單個(gè)產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)收入占公司特許權(quán)使用費(fèi)收入不超過19%，單一疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品特許權(quán)使用費(fèi)收入占公司特許權(quán)使用費(fèi)收入不超過29%，任一銷售企業(yè)貢獻(xiàn)的特許權(quán)使用費(fèi)收入占公司特許權(quán)使用費(fèi)收入不超過27%。同時(shí)，特許權(quán)使用費(fèi)投資的特殊性使RP能夠根據(jù)相關(guān)療法的銷售額而不是凈利潤獲得收入，從而降低了風(fēng)險(xiǎn)，提升公司收入的穩(wěn)健性。

RP選擇特許權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)為：1）獲得臨床驗(yàn)證的產(chǎn)品，即所投資產(chǎn)品絕大多數(shù)為獲批產(chǎn)品和處于臨床后期的管線；2）具有高度未滿足的臨床需求；3）對患者而言，能產(chǎn)生顯著的臨床獲益；4）獨(dú)特的競爭定位，在特定領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位并可保持長期的競爭優(yōu)勢；5）市場潛力巨大；6）由具有強(qiáng)大營銷能力的公司負(fù)責(zé)銷售；7）產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)完善，保護(hù)時(shí)間長；8）可獲得長期的現(xiàn)金流的產(chǎn)品；9）有吸引力的風(fēng)險(xiǎn)校正后回報(bào)。基于這些標(biāo)準(zhǔn)，以及RP在藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資方面豐富的經(jīng)驗(yàn)，公司獲得了豐厚的利益。2021年，RP的藥品特許權(quán)使用費(fèi)收入高達(dá)26.09億美元，較2020年增長11.3%。

3.6 典型案例

2021年6月2日，RP與MorphoSys達(dá)成20億美元以上的戰(zhàn)略融資合作，其中17億美元用于助力MorphoSys收購Constellation Pharmaceuticals，核心投資目的為收購MorphoSys持有的楊森Tremfya的許可權(quán)，Tremfya是自身免疫疾病領(lǐng)域的IL-23單抗藥物，2020年銷售13.47億美元。此外，RP收購4個(gè)在研藥物獲得許可權(quán)的權(quán)利（即獲得銷售分成的權(quán)利）。

具體條款如下。1）首付款14.25億美元，獲得未來100%的MorphoSys對Tremfya的許可費(fèi)、80%的otilimab的許可費(fèi)和100%的里程碑付款、60%的gantenerumab未來許可費(fèi)、Constellation臨床項(xiàng)目pelabresib和CPI-0209項(xiàng)目3%的未來凈銷售分成。2）里程碑付款1.5億美元：RP會(huì)在otilimab、antenerumab和pelabresib達(dá)到某些里程碑時(shí)付給MorphoSys。3）債權(quán)：最高3.5億美元產(chǎn)品開發(fā)債務(wù)，最少可以提取1.5億美金。4）股權(quán)投資：交易完成后，RP購買MorphoSys價(jià)值1美元的普通股[19]。

RP與MorphoSys合作的案例涉及RP多種投資類型，在Tremfya交易中是收購已有特許權(quán)，對于在研項(xiàng)目pelabresib，采用的是合成許可權(quán)收購，同時(shí)，以債務(wù)融資形式支持公司產(chǎn)品上市和開發(fā)。

4 中國發(fā)展藥品特許權(quán)投資的可行性分析和挑戰(zhàn)

科研院所、Biotech和大型制藥企業(yè)的專業(yè)分工，以及專利相關(guān)法案的實(shí)施，使歐美生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)專利授權(quán)交易活躍，是美國特許權(quán)投資獲得大發(fā)展的前提。近10年，我國高校和科研院所科研能力提升，生物醫(yī)藥投資及Biotech公司蓬勃發(fā)展，生物醫(yī)藥專利授權(quán)交易逐漸增多，逐漸形成了特許權(quán)投資的土壤。

4.1 中國發(fā)展藥品特許權(quán)投資的可行性

我國作為全球最大的新興醫(yī)藥市場，正處于高速發(fā)展階段，國家對創(chuàng)新藥研發(fā)的支持力度加大、大量高層次人才的回歸、資本對生物醫(yī)藥行業(yè)的投入增多，這都導(dǎo)致了研發(fā)速度提升，上市創(chuàng)新藥數(shù)量增加。Su等[20]分析了2010—2020年我國創(chuàng)新藥從新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）到新藥上市申請（NDA）和獲批準(zhǔn)的趨勢，共有1636種創(chuàng)新藥物提交了首次IND申請，平均年增長率為32%，有1410項(xiàng)（86%）來自本土公司，1466項(xiàng)首次IND審查中，1404項(xiàng)（96%）獲得批準(zhǔn)；2010—2020年共提交的101種創(chuàng)新藥物NDA中，58種創(chuàng)新藥物獲批，其中42個(gè)（72%）于2015年7月之后獲批。

另外，近年生物醫(yī)藥合作交易逐漸增多（見圖1），尤其是2020—2022年，總計(jì)合作達(dá)到87個(gè)，2021年達(dá)到歷史最高。

圖1 中國創(chuàng)新藥授權(quán)交易數(shù)量Figure 1 The number of licensing deals for China's innovative drugs

未來3～5年，將有更多的創(chuàng)新藥上市或處于臨床后期，同時(shí)科研院所、Biotech和大型制藥企業(yè)的合作交易增加，這為在中國發(fā)展藥品特許權(quán)使用費(fèi)投資模式提供了一定的產(chǎn)品和交易機(jī)會(huì)儲(chǔ)備。

目前，國內(nèi)創(chuàng)新藥企主要通過股權(quán)融資和IPO籌集資金以支持產(chǎn)品管線的研發(fā)。2021年一級市場共有599家生物醫(yī)藥企業(yè)獲得融資，已披露的總?cè)谫Y額為1187億，C輪和B輪融資金額占比較高；2021年全年，總共89家生物醫(yī)藥公司在中美兩國完成IPO[21]。隨著越來越多的創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床費(fèi)用更高的Ⅱ期和Ⅲ期階段，融資金額會(huì)逐漸增高。

2021年下半年起，全球Biotech的泡沫開始破裂[22]，國內(nèi)外二級市場生物醫(yī)藥板塊大幅度回調(diào)，傳導(dǎo)至一級市場，國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)的大額融資難度相對以前有所增加，根據(jù)清科研究中心的數(shù)據(jù)顯示，2022年第1季度，我國股權(quán)投資市場節(jié)奏明顯放緩。我國有潛力的創(chuàng)新藥企，尤其是產(chǎn)品進(jìn)入臨床中后期的公司，需要較大的資金體量，特許權(quán)投資可以在不稀釋股權(quán)且以資產(chǎn)作為抵押的情況下，以相對較低的風(fēng)險(xiǎn)為公司推進(jìn)項(xiàng)目提供融資，為我國藥企融資增加新的渠道。

對于投資機(jī)構(gòu)而言，特許權(quán)投資收益穩(wěn)健，高于固定收益但低于股權(quán)投資，風(fēng)險(xiǎn)較小。這一類型的基金在初期需要尋找母基金（FOF），當(dāng)公司組合帶來的收入穩(wěn)定后，公司不需要繼續(xù)通過尋找有限合伙人（LP）的方式融資，可通過債券融資，公司的加權(quán)平均資本成本（WACC）較低。國內(nèi)已有投資機(jī)構(gòu)就藥品特許權(quán)投資進(jìn)行了嘗試?？禈蛸Y本于2020年成立瑞橋信貸基金（R-Bridge Fund），資金管理規(guī)模3億美元，其為我國第一家為生物醫(yī)藥企業(yè)提供包括藥品特許權(quán)支持融資在內(nèi)的多種信貸產(chǎn)品的基金，主要為我國享有特許權(quán)使用費(fèi)或其他穩(wěn)定現(xiàn)金流的生物醫(yī)藥企業(yè)提供可替代性、非稀釋性融資的醫(yī)療私募信貸基金。相比于生物醫(yī)藥公司傳統(tǒng)的股權(quán)融資，該特許權(quán)使用費(fèi)支持融資具有期限長（超過10年）、成本低（非股權(quán)稀釋）等巨大優(yōu)勢，為我國快速發(fā)展的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)提供了創(chuàng)新性的融資渠道。2021年4月，瑞橋信貸與美國Paratek Pharmaceuticals公司完成了6000萬美元的藥品特許權(quán)使用費(fèi)支持融資（royalty-backed financing），融資對象為一款治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的產(chǎn)品奧馬環(huán)素在中國的全部特許收益權(quán)及部分在美國的銷售收入分成，Paratek將通過奧馬環(huán)素在美國年收入2.5%的銷售分成（每年不超過1000萬美元）和在我國特許權(quán)的全部收益償還這筆融資，這筆貸款的到期時(shí)間為12年。2020年4月，Paratek將奧馬環(huán)素在我國的權(quán)益授權(quán)再鼎，Paratek獲得750萬美元，并可獲得該區(qū)域的銷售分成。

2022年3月瑞橋信貸為依生生物制藥有限公司提供4000萬美元的藥品特許權(quán)使用費(fèi)戰(zhàn)略投資完成交割，這是中國國內(nèi)生物制藥投資界首單以該種方式完成的投資。此次戰(zhàn)略合作將有力支持依生生物的重磅管線產(chǎn)品（包括新型皮卡重組蛋白新冠疫苗和皮卡狂犬病疫苗）的海外臨床研究，助力公司全球化戰(zhàn)略布局。

此外，國內(nèi)也有不少探索醫(yī)藥專利證券化的融資方式，2020年12月25日，蘇州工業(yè)園區(qū)成功發(fā)行了江蘇省首單知識(shí)產(chǎn)權(quán)證券化產(chǎn)品，本次證券化主要聚焦于生物醫(yī)藥和醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)，實(shí)施步驟為：第一步，北京中金浩資產(chǎn)評估公司對蘇州工業(yè)園區(qū)內(nèi)符合條件的企業(yè)專利進(jìn)行評估；第二步，蘇州工業(yè)園區(qū)內(nèi)8家生物醫(yī)藥企業(yè)在評估后通過二次許可的方式，將專利轉(zhuǎn)讓給融華租賃公司；第三步，蘇州元禾控股股份有限公司借助自身企業(yè)AAA的信用評級，為本次證券化產(chǎn)品進(jìn)行外部增信；第四步，融華租賃公司通過將專利組合在證券市場上發(fā)行、證券投資人購買證券的方式獲得現(xiàn)金流[23]。

4.2 中國發(fā)展藥品特許權(quán)投資的挑戰(zhàn)

中美生物醫(yī)藥在創(chuàng)新度上依然有較大差距。我國過去5年獲批新藥較多，2021年更是達(dá)到歷史新高，共45個(gè)新藥獲批，其中境內(nèi)生產(chǎn)的有40個(gè)，創(chuàng)新中藥8個(gè)，5個(gè)為首創(chuàng)新藥（first-in-class）[24]；而同期美國有72個(gè)新藥獲批，其中44個(gè)（大于60%）為首創(chuàng)新藥[25]。與美國創(chuàng)新藥相比，我國創(chuàng)新藥多數(shù)為“me too”新藥，同一機(jī)制競爭更激烈，疊加醫(yī)保價(jià)格談判等因素，商業(yè)不確定性更大，許可權(quán)持有方或潛在買方較難預(yù)測未來新產(chǎn)品收入，這一點(diǎn)比較考驗(yàn)許可權(quán)投資人對我國新藥市場競爭格局的判斷力。

歐美許可權(quán)投資較為活躍，其建立在成熟的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)分工和活躍的技術(shù)合作、產(chǎn)品交易的背景下。國內(nèi)雖然近幾年生物醫(yī)藥合作數(shù)量明顯增多，2020—2021年有56個(gè)，但歐美在2020年1年內(nèi)的交易數(shù)量就多達(dá)1138個(gè)，其中產(chǎn)品授權(quán)交易593個(gè)[7]，為許可權(quán)投資提供了大量的投資并購機(jī)會(huì)。

5 結(jié)語與展望

盡管與歐美生物醫(yī)藥在創(chuàng)新度、產(chǎn)業(yè)分工成熟度方面還有差距，但近幾年隨著我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)的不斷發(fā)展，融資環(huán)境、專利保護(hù)等獲得了改善，科研院所和Biotech創(chuàng)新度有所提升，并且科研院所、Biotech和大型企業(yè)間的合作也在逐步增加。按照全球創(chuàng)新藥來源的經(jīng)驗(yàn)，大型制藥企業(yè)內(nèi)部研發(fā)效率逐年降低，需要從外部引進(jìn)產(chǎn)品，以2021年為例，排名前10的大型制藥企業(yè)僅研發(fā)出4.63%的藥物，創(chuàng)下歷史新低，比2020年的5.27%還低。同樣，排名前25的公司的管線貢獻(xiàn)占比從9.36%降至8.51%，還不到10年前的一半[9]。大型制藥企業(yè)的創(chuàng)新不足，會(huì)讓生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)合作交易增加，產(chǎn)生較多藥品特許權(quán)投資的機(jī)會(huì)。

特許權(quán)投資可以為Biotech提供大額融資，且不稀釋股權(quán)，能幫助企業(yè)盡快獲得對外授權(quán)產(chǎn)品的現(xiàn)金，提高資金使用效率，轉(zhuǎn)向推進(jìn)更多早期項(xiàng)目，有利于行業(yè)產(chǎn)生更多創(chuàng)新；對于特許權(quán)投資的出資人，特許權(quán)具有風(fēng)險(xiǎn)低、回報(bào)穩(wěn)健的特點(diǎn)。

通過上述分析可以看出，我國現(xiàn)在已經(jīng)逐步具備特許權(quán)投資的條件，并且已經(jīng)有國內(nèi)投資機(jī)構(gòu)開始嘗試，相信未來會(huì)出現(xiàn)更多從事特許權(quán)投資的機(jī)構(gòu)，為創(chuàng)新藥企業(yè)提供更多源的融資方式，并促進(jìn)科研機(jī)構(gòu)、Biotech和大型制藥企業(yè)的產(chǎn)品合作。