辛莉 馮煥村 姜琳瑞 許銳佳 張群

(1.南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院藥學部,廣東 廣州 510630;2.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院藥學部,廣東 廣州 510120;3.廣州新華學院藥學院,廣東 廣州 510000)

地舒單抗是一種全人源單克隆抗體(IgG2類),以高度的特異性和親和力與核因子-κB受體活化因子配體[Receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand,RANKL]結(jié)合,抑制RANKL與其受體核因子-κB受體活化因子(Receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)兩者之間的結(jié)合,以此來抑制破骨細胞的成熟、功能和存活[1]。地舒單抗于2010年5月首次在歐盟上市[2],在國外已經(jīng)使用超過10年。相關(guān)臨床研究顯示,地舒單抗可提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度,降低多種骨折的發(fā)生概率[3]。2020年7月1日地舒單抗在中國正式商業(yè)化上市[4],作為我國首個RANKL抑制劑,被用于骨巨細胞瘤、骨轉(zhuǎn)移[5]和骨質(zhì)疏松癥的治療。

隨著地舒單抗的廣泛應(yīng)用,其上市后的安全監(jiān)測及評價對指導臨床有非常重要的作用。自發(fā)呈報是目前進行安全性監(jiān)測最主要的方法,是發(fā)現(xiàn)藥物上市后潛在不良事件的重要來源[6-7]。美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, FAERS)由于具有能提供長達20年的大量真實世界信息、數(shù)據(jù)安全可靠、更新速度快等特點,可用于挖掘藥物上市后潛在的不良事件[8-10]。鑒于國內(nèi)地舒單抗相關(guān)不良反應(yīng)事件(Adverse events,ADEs)的分析鮮少,本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫挖掘安全信號[11-12],分析評估地舒單抗?jié)撛诓涣际录目赡苄盘?為今后地舒單抗在臨床的使用提供一定參考依據(jù),并為藥物安全性評價提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究所用數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫。FAERS的ADE數(shù)據(jù)按季度進行更新,數(shù)據(jù)基于自發(fā)呈報系統(tǒng)(Spontaneous reporting system,SRS),即由報告者(患者本人或是醫(yī)務(wù)人員等)自發(fā)提交的不良反應(yīng)事件信息,包括患者身體情況、使用的藥品、報告出處、提交時間和國家等信息。所有不良反應(yīng)事件數(shù)據(jù)均是采用了國際醫(yī)學用語詞典(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities,MedDRA)的首選語(preferred terms,PT)編碼[8,11,13]。

1.2 數(shù)據(jù)處理 本論文采用Open Vigil 2.1提取FAERS數(shù)據(jù)庫中2010年5月—2021年9月的不良事件報告[14-16]。通過以地舒單抗的通用名“Denosumab”為檢索詞進行檢索,剔除患者信息不全或是患者身份重復的報告,得到地舒單抗的報告數(shù)。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法 本論文采用比值失衡測量法挖掘安全信號,為當今最常使用的不良反應(yīng)事件信號挖掘方法,分為頻數(shù)法和貝葉斯法兩種[17-21]。頻數(shù)法主要包含報告比值比法(ROR法)和比例報告比值比法(PRR法),其中ROR比PRR更加科學、更具說服力[22];貝葉斯法則主要包含貝葉斯判別置信度遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(BCPNN法)和伽瑪泊松分布縮減法(GPS法)。為減少僅使用一種算法給結(jié)果帶來的偏差,本論文使用ROR法和BCPNN法對ADE信號進行檢測。當ADE信號同時滿足ROR法和BCPNN法的信號生成條件時,則將其列為可疑信號。ROR法和BCPNN法的具體計算公式和信號滿足條件見表1,其中公式中a,b,c,d 的指代見表2。ROR值與IC值大小表示地舒單抗與對應(yīng)信號間的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)強度,數(shù)值越大則關(guān)聯(lián)性越強。基于比值失衡測量法,對說明書中未提及的高風險信號置信區(qū)間作進一步比較,如置信區(qū)間越小的說明該信號與該藥物的關(guān)聯(lián)性越強[8,22-23]。

表1 2種信息檢測方法的檢測指標和計算公式

1.4 統(tǒng)計學分析 通過工具BioPortal對不良事件信號挖掘結(jié)果按照系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)進行整理,分析整理數(shù)據(jù)采用Excel 2019。

2 結(jié)果

2.1 ADE報告的基本信息 收集到2010年1月—2021年9月的安全警戒信號共有5147個,患者共270503例,具體情況見表3。在270503例患者的報告中,女性所占比例(72.60%)高于男性(20.10%),年齡主要集中在≥75歲(25.70%);占報告數(shù)據(jù)前5位的國家分別是美國、日本、加拿大、德國、英國,其中美國報告數(shù)占報告總數(shù)的65.2%;ADE報告數(shù)最多的年份是2018年(60176例)、2017年(55786例)、2016年(31386例)和2019年(27721例),見表3。

2.2 ADE信號分析結(jié)果 地舒單抗ADE上報數(shù)排序前15的安全警戒信號情況見圖1,涉及各類損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、胃腸道疾病、皮膚和皮下組織疾病、外科和醫(yī)療程序和代謝和營養(yǎng)疾病,共7個系統(tǒng)器官分類(System organ class,SOC)。上報數(shù)最多的不良事件是超說明書用藥(29.45%),其次是死亡(14.02%)、下顎骨骨質(zhì)疏松癥(5.41%)和關(guān)節(jié)痛(3.10%)等,見圖1。統(tǒng)計270503份 ADE報告,經(jīng)ROR和BCPNN 2 種方法共檢測出450個ADE信號,剔除重復無關(guān)信號,經(jīng)過整理后得到313個ADE信號,具體見信號篩選流程圖2。利用BioPortal工具(https://bioportal.bioontology.org/)查詢各ADE信號對照的MedDRA進行SOC,共涉及26個SOC。根據(jù)國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA),將地舒單抗PT分為26個SOC,見表4。按照報告數(shù)排序,排名前五的是各類損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥(33916例)、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病(28373例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(15143例)、胃腸道疾病(4748例)、代謝和營養(yǎng)疾病(3215例)。其中,信號數(shù)前3位的SOC為重點SOC,包括肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病(101個)、醫(yī)學檢查(40個)和胃腸道疾病(37個),在肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病的信號數(shù)最多,與說明書記錄相符。通過合并ROR與BCPNN兩法所得數(shù)據(jù)前100的安全警戒信號得重點安全警戒信號數(shù)據(jù)表,共80個重合信號。超說明書用藥(32274例)為地舒單抗不良事件產(chǎn)生的最主要危險因素,發(fā)現(xiàn)異常高風險信號種植體周圍炎(ROR=405.01,IC=2.65),但報告數(shù)僅6例。另,除說明書中提到的常見各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、頜骨壞死及牙科疾病外,發(fā)現(xiàn)為高風險且說明書未提及的PT,包括顳下頜關(guān)節(jié)綜合征(ROR=9.83,IC=3.03),下頜膿腫(ROR=23.24,IC=3.88),血液甲狀旁腺激素增加(ROR=22.47,IC=4.01),雌激素缺乏癥(ROR=80.57,IC=4.60)。見表5。

圖1 地舒單抗常見的不良事件及其發(fā)生率

圖2 信號篩選流程圖

2.3 高風險PT的置信區(qū)間 計算2010年—2021年高風險信號中顳下頜關(guān)節(jié)綜合征、下頜膿腫、血液甲狀旁腺激素增加和雌激素缺乏癥的置信區(qū)間,結(jié)果見表6。發(fā)現(xiàn)從雌激素缺乏癥到血液甲狀旁腺激素增加到下頜膿腫再到顳下頜關(guān)節(jié)綜合征,置信區(qū)間范圍逐漸變小,藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)性逐漸增強,推測顳下關(guān)節(jié)綜合征較有可能發(fā)展成為新的不良反應(yīng)。

表6 地舒單抗高風險PT的置信區(qū)間

3 討論

由于血液PTH和鈣水平需要處于正常范圍內(nèi)才能接受下一劑地舒單抗,因此持續(xù)升高的血清PTH可能需要額外的檢查來排除病理原因。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),年齡的增長與使用地舒單抗的患者PTH升高有關(guān),在無任何病理學的情況下,在降低骨折風險時繼續(xù)使用地舒單抗可能是安全的,但可能需要進一步研究來證實[25]。也有研究[26]直接指出地舒單抗與注射后最初幾個月甲狀旁腺激素水平的代償性增加有關(guān),特別是在慢性腎臟疾病的情況下。本研究發(fā)現(xiàn)血清甲狀旁腺激素(PTH)增加的強信號,報告數(shù)284例。

顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥是一種影響顳下頜關(guān)節(jié)和咀嚼肌的疾病,典型特征包括顳下頜疼痛、關(guān)節(jié)音及下頜運動障礙,可伴有頭暈、耳鳴等癥狀。信號置信區(qū)間結(jié)果顯示顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥與地舒單抗的關(guān)聯(lián)性較強,報告數(shù)達118例,但目前尚無文獻報道使用地舒單抗期間出現(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥相關(guān)的不良反應(yīng),缺少直接的臨床證據(jù)支持,但值得進一步研究及關(guān)注。在使用地舒單抗治療期間如發(fā)生類似癥狀,應(yīng)注意是否為顳下頜關(guān)節(jié)綜合癥,及時安慰和教育患者行軟性飲食,注意下巴休息,熱敷和拉伸疼痛部位,必要時使用非甾體類抗炎藥進行干預[27]。

近年來,針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者在化療的基礎(chǔ)上加用地舒單抗,雖然化療有效,但有可能因頜骨壞死發(fā)病,最終導致下頜膿腫而死亡[28]。地舒單抗說明書中提示,接受治療的患者存在罕見的頜骨壞死報告,應(yīng)評估風險,本研究同樣發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)頜骨壞死信號,且為強信號值,之相關(guān)的下頜膿腫報告數(shù)達86例。雖下頜膿腫的機制和治療細節(jié)尚不明確,但也提示了使用該藥治療時應(yīng)密切監(jiān)測患者用藥后反應(yīng)。

有研究指出,雌激素缺乏初期,骨細胞機械環(huán)境和微環(huán)境均發(fā)生改變,細胞普遍存在凋亡現(xiàn)象,并發(fā)生高礦化。在缺乏雌激素的情況下,骨細胞的機械力應(yīng)答反應(yīng)受損,加劇破骨細胞的旁分泌調(diào)節(jié)。近期有研究表明,雌激素缺乏期間骨細胞的變化可能在骨質(zhì)疏松癥的病因?qū)W中起到關(guān)鍵作用[29]。而針對本研究發(fā)現(xiàn)的高風險信號雌激素缺乏癥,報告數(shù)68例,提示地舒單抗治療期間可能導致雌激素水平下降。FDA說明書提及地舒單抗適用于治療具有骨折高風險的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的婦女,而絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退,體內(nèi)雌激素水平急劇下降,考慮使用該藥物可能造成的雌激素影響,將增加骨質(zhì)疏松骨折風險。因此,在使用地舒單抗治療絕經(jīng)后患者骨質(zhì)疏松癥時應(yīng)注意檢測雌激素水平,以確定骨細胞靶向治療抑制再吸收和繼發(fā)礦化的有效性。

本研究結(jié)果顯示種植體周圍炎出現(xiàn)超強信號值。一項探究抗吸收藥物的嚴重并發(fā)癥的研究發(fā)現(xiàn),使用地舒單抗治療伴有骨轉(zhuǎn)移的實體瘤或多發(fā)性骨髓瘤時會導致如深部齲齒、頜囊腫和種植體周圍炎等眾多牙科疾病[30]。但本研究中種植體周圍炎事件報告例數(shù)僅6例,對該新信號與地舒單抗間的關(guān)聯(lián)性有待進一步研究論證。

隨著地舒單抗的快速開發(fā)和藥品說明書更新的滯后等問題,出現(xiàn)較多超說明書使用案例。有報告顯示地舒單抗用于治療盆腔纖維結(jié)構(gòu)不良等不適合外科手術(shù)且尚無有效或推薦的藥物治療的罕見疾病[31]。另有研究表明地舒單抗是青少年佩吉特病,纖維異型增生,Hajdu Cheney綜合征和Langerhans細胞組織細胞增生癥的潛在治療選擇,因為RANKL / RANK/osteoprotegerin的不平衡與這幾種罕見的代謝性骨病的發(fā)病機制有關(guān),地舒單抗也已在特定患者中超說明書使用[32]。Dürr等[33]對地舒單抗在動脈瘤性骨囊腫中超說明書使用情況進行案例報告,指出停止治療后容易出現(xiàn)反彈引起的嚴重高鈣血癥,存在相當大的用藥風險。臨床上超說明用藥往往僅基于疾病的發(fā)病機制和相關(guān)藥物的作用機制或潛在藥理效應(yīng),缺乏充分的臨床試驗證據(jù),而容易造成不良事件的發(fā)生。根據(jù)本研究顯示,超說明書使用是導致地舒單抗不良事件發(fā)生的重大危險因素,規(guī)范說明書用藥至關(guān)重要。各國對普遍存在的超說明書現(xiàn)象實施的相關(guān)政策和立法不一[34]。為此,我國也于2022年3月施行的新醫(yī)師法中首次將超說明書用藥寫入法條,明確在特殊情況下醫(yī)師可以采用有循證醫(yī)學證據(jù)的超藥品說明書用法,進一步規(guī)范臨床用藥行為。

FAERS 數(shù)據(jù)庫以自發(fā)報告的形式收集不良事件報告,可能存在上報人員身份差異、漏報、缺乏患者基本信息和基礎(chǔ)用藥人口數(shù)據(jù)等,從而無法得知不良事件報告的確切發(fā)生率[17,35];同時,本研究檢測結(jié)果僅顯示了地舒單抗與信號間存在統(tǒng)計學相關(guān)性,不一定是因果關(guān)系,加之本研究未考慮患者本身的疾病或聯(lián)合用藥等其他因素對ADE信號檢測結(jié)果的影響,有待研究改進。

本研究通過對地舒單抗上市后的不良事件進行統(tǒng)計分析,利用ROR和BCPNN兩種方法共檢測出80個重點安全警戒信號,包含50個說明書未提及的新信號,不僅驗證了說明書中提及的不良反應(yīng)和藥物警戒中提示的外耳道骨壞死事件,同時挖掘了包括血清甲狀旁腺激素增加在內(nèi)的6個值得關(guān)注的風險信號。

4 結(jié)論

本研究基于FAERS真實世界信息,運用2種數(shù)據(jù)挖掘方法與置信區(qū)間評價相結(jié)合,盡可能減少偏倚,客觀地分析了地舒單抗與不良事件的聯(lián)系。從挖掘出的安全警戒信號顯示,地舒單抗超說明書用藥情況嚴峻,安全合理用藥工作迫在眉睫,發(fā)現(xiàn)的高風險信號顯示用藥期間需關(guān)注患者是否出現(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)綜合征、下頜膿腫、雌激素缺乏癥、血液甲狀旁腺激素增加等不良事件,早發(fā)現(xiàn)早干預,以期降低臨床用藥風險。