姜志杰 董自強(qiáng)

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院泌尿外科，湖北宜昌 443000

膀胱癌是世界上十大最常見的癌癥之一，是男性常見癌癥[1]。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscular invasive bladder cancer，MIBC）的主要治療手段為手術(shù)治療，但約50%患者術(shù)后2 年仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。因此新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）成為研究熱點(diǎn)。本文將從NAC 的可行性、安全性、風(fēng)險(xiǎn)性等方面進(jìn)行總結(jié)綜述。

1 NAC的可行性

1.1 生存率

2013 年有研究顯示新輔助化療后獲得pCR（pT0N0M0 期）行膀胱癌根治術(shù)的患者的生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間大于未獲得pCR 行根治術(shù)的患者，NAC 對(duì)總生存（overall survival，OS）率的影響在基底腫瘤患者中最大[3-4]。2003 年Grossman等[5]報(bào)道了154 例接受單獨(dú)手術(shù)治療和153 例接受聯(lián)合治療[NAC+根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）]的患者發(fā)現(xiàn)單獨(dú)手術(shù)組較聯(lián)合治療組患者的中位生存期和無(wú)癌變組織殘留率低（46 個(gè)月vs.77 個(gè)月，38%vs.15%），接受聯(lián)合治療組患者較單純手術(shù)組的病死風(fēng)險(xiǎn)降低了33%。2017 年日本的一項(xiàng)研究分析顯示，與單純手術(shù)比較，NAC 序貫根治術(shù)使預(yù)期五年總生存率增加16%[6]。研究顯示[7]NAC 可帶來(lái)約5% ～10% 的絕對(duì)總生存益處，病死風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低16%～33%。2020 年歐洲泌尿外科指南[8]指出行新輔助化療后的患者五年生存率可提高8%。

1.2 NAC的安全性

1.2.1 并發(fā)癥 NAC+RC 與單獨(dú)接受RC 治療的患者相比，沒有增加RC 術(shù)后并發(fā)癥，而且NAC 患者較常規(guī)化療患者的并發(fā)癥顯著減少，膀胱癌RC前接受NAC 治療的患者術(shù)后并發(fā)癥、手術(shù)時(shí)間并未增加[9-10]。Such 等[11]對(duì)單純手術(shù)組和NAC 治療組對(duì)比研究顯示，兩者在手術(shù)時(shí)間、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及住院時(shí)間方面無(wú)顯著差異，但NAC 治療組的術(shù)中失血量更低。

1.2.2 副反應(yīng) 兩種不同的NAC 方案（MVAC/GC）均會(huì)導(dǎo)致人體不良反應(yīng)，但NAC 對(duì)人體副作用可控制。有研究[6]顯示，MVAC 方案的不良反應(yīng)是中度的，有1/3 的患者有嚴(yán)重的血液學(xué)或胃腸道反應(yīng)，但所有不良反應(yīng)均未造成接受NAC 治療的患者死亡，MVAC 不會(huì)對(duì)患者進(jìn)行RC 產(chǎn)生不利影響，也不會(huì)使手術(shù)相關(guān)的死亡率或并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。白紅松等[12]報(bào)道了87 例行GC 方案的NAC 患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及相關(guān)性死亡。對(duì)于GFR＜60 ml/min 的患者，基于順鉑的NAC 仍然是一種治療選擇[13]。

2 NAC的風(fēng)險(xiǎn)性

2.1 NAC獲益有限

NAC 對(duì)患者的生存率有益，但同時(shí)也對(duì)部分患者有著一定的風(fēng)險(xiǎn)性。有研究顯示不是所有MIBC患者都能從NAC 獲益，NAC 對(duì)cT3 腫瘤的OS 影響最大，對(duì)cT2 腫瘤患者只有30%的生存優(yōu)勢(shì)[14-15]。NAC 完全應(yīng)答的患者行RC 有很好的生存結(jié)果，但NAC 慣續(xù)根治術(shù)后出現(xiàn)膀胱殘余尿路上皮癌的患者或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性疾病的患者，與單獨(dú)接受RC 的病理階段匹配的對(duì)照組相比，預(yù)后更差[16]。有研究顯示只有大約30% ～40% 的患者對(duì)NAC有病理反應(yīng)，此結(jié)果可能與腫瘤的亞型有關(guān)[4-5]，腫瘤細(xì)胞中ERCC2、ATM、RB1 和FANCC 等基因組的改變，可以預(yù)測(cè)基于順鉑的MIBC 化療后的療效和臨床益處，因此并非所有的患者都能從NAC 獲益[17-18]。

2.2 副反應(yīng)的廣泛存在

NAC 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損傷、腎功能損傷等。Such 等[11]研究顯示無(wú)論有無(wú)NAC，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率相似，接受NAC 治療的患者在治療后腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）更差。有研究對(duì)56 名行NAC 方案患者的副反應(yīng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐）發(fā)生率最高，骨髓抑制中有29.2% 的患者為白細(xì)胞下降，還有25% 患者出現(xiàn)心慌胸悶，但無(wú)特異心電圖改變[19]。Patel 等[20]對(duì)318 名行NAC 治療的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)骨髓抑制中血小板減少（32.1%）和中性粒細(xì)胞減少（27.2%）為主，腎功能不全約占22.2%。

2.3 治療窗口

接受NAC 治療的膀胱癌患者可在NAC 治療后2.5 ～12 周進(jìn)行RC，圍手術(shù)期腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異。確診MIBC 8 周后行NAC，腫瘤晚期風(fēng)險(xiǎn)和淋巴結(jié)陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)NAC 結(jié)束和膀胱切除之間的時(shí)間超過(guò)12 周時(shí)，淋巴結(jié)侵犯的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[21-22]。有研究顯示NAC 與根治性膀胱切除術(shù)之間的時(shí)間越長(zhǎng)，腫瘤的進(jìn)展越快，但NAC 與根治性膀胱切除術(shù)之間最佳間隔時(shí)間仍需進(jìn)一步研究[23-24]。

3 GC與MVAC

3.1 較高的安全性和耐受性

一項(xiàng)對(duì)120 例局部晚期膀胱癌患者的臨床資料回顧性分析發(fā)現(xiàn)，GC 方案治療局部轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，在縮小腫瘤直徑、降低復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率、延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期等效果優(yōu)于MVAC 方案[25]。在轉(zhuǎn)移性膀胱治療中，GC 方案和MVAC 方案的pCR相似，但在老年人群中具有更好的安全性，僅有38%的老年患者出現(xiàn)3/4 級(jí)毒性反應(yīng)[26]。由于GC方案在局部晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者中的療效與MVAC 方案相似，但GC 的五年生存率以及更好的耐受性和安全性，也使得GC 方案成為更多患者的選擇[27]。雖然GC 與MVAC 兩種方案雖對(duì)總體預(yù)后無(wú)顯著性差異，但T2 分期的患者更適合使用GC 方案，而MVAC 方案才是T3 期患者更好的選擇[28]。

3.2 病理完全緩解

為研究?jī)煞NNAC 方案的pCR 率，有學(xué)者對(duì)1734 例 分 別 行MVAC 方 案（667 例）和GC 方 案（1067 例）的膀胱癌患者進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)GC的pCR 為25.7%，而MVAC 的pCR 為24.3%，認(rèn)為MVAC 方案的pCR 比GC 方案低[29]。另一項(xiàng)針對(duì)785 名患者的大型研究報(bào)告顯示，MVAC 和GC 的pCR 發(fā)生率分別為24.5%和23.9%[30]。Lee 等[31]對(duì)30 名行GC 的患者研究顯示，GC 劑量強(qiáng)度是pCR的主要決定因素，患者在年齡和腎功能方面無(wú)顯著差異的情況下，pCR 組吉西他濱和順鉑的平均劑量顯著高于非pCR 組，pCR 組患者在為期38 個(gè)月隨訪中無(wú)一復(fù)發(fā)。GC 方案的pCR 決定性因素是吉西他濱和順鉑的劑量，使用藥物劑量與患者的身體狀況（年齡、腎功能等）相關(guān)。換言之，患者的pCR 與患者的身體狀況相關(guān)。

3.3 ddMVAC和GC/MVAC的差異

NAC 方案的選擇應(yīng)趨向個(gè)體化，這需要了解各種方案的差異。ddMVAC 方案具有較高的完全病理反應(yīng)、腫瘤降期。有研究中顯示，在局部晚期MIBC（cT3-4aN0M0）患者中，與GC 相比，劑量密集MVAC（ddMVAC）的pT0N0 率更高（28.0%vs.14.6%，P=0.005）[32]。因?yàn)樵趐CR 方面ddMVAC 優(yōu)于GC，ddMVAC 方案可能對(duì)患者預(yù)后結(jié)果會(huì)更好，雖然ddMVAC 在圍手術(shù)期會(huì)比GC 方案引起更嚴(yán)重的虛弱和胃腸道副反應(yīng)，但ddMVAC 副反應(yīng)是可控的[33-34]。Peyton 等[35]對(duì)824 例肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌追蹤研究顯示，332 例（40%）接受了NAC 治療，ddMVAC 的降期率、pCR 均高于GC（52.2%vs.41.3%，41.3%vs.24.5%）。此外，ddMVAC 比經(jīng)典MVAC 治療時(shí)間更短外，還有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和更好的總體反應(yīng)。ddMVAV 的耐受性亦優(yōu)于經(jīng)典MVAC，這種差異主要是由于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率較低[36-37]。Pfister 等[38]研究顯示在行NAC 人群中，ddMVAC 比GC 的3 年的無(wú)進(jìn)展生存率明顯更高，應(yīng)該作為適合MIBC 患者的治療選擇。但ddMVAC 的副反應(yīng)較GC 嚴(yán)重，其使用應(yīng)針對(duì)患者的個(gè)體情況而異。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

NAC 的有效性已在前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到明確證明，無(wú)論是MVAC（ddMVAC）方案還是GC 方案，臨床使用NAC 可降低MIBC 患者的病理分期，使MIBC 患者生存率和生活質(zhì)量有明顯提高，但應(yīng)該根據(jù)患者的實(shí)際情況采取精準(zhǔn)的治療方案，選取對(duì)患者更有益的方案。