李 慧 左婷婷

四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041

糖尿病是胰島素分泌缺陷或調(diào)節(jié)作用受損引起的以高血糖為典型特征的代謝疾病，長期的高血糖給人體各種組織，如眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等帶來慢性損害，產(chǎn)生各種功能障礙，嚴(yán)重影響人類生存質(zhì)量［1-3］。近10 a來中國糖尿病患病率處于持續(xù)增長的態(tài)勢，據(jù)2020 年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，中國糖尿病患病率已達(dá)11.2%，目前已是糖尿病患者數(shù)量最大的國家［4］。由于糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病，因其較長的病史，老年患者易出現(xiàn)微血管與大血管組織的漸進(jìn)性糖尿病并發(fā)癥，導(dǎo)致頸動脈斑塊形成，繼而出現(xiàn)動脈管腔變窄，易發(fā)生腦血管相關(guān)疾病［5-8］。缺血性腦卒中又稱腦梗死，是因局部大腦血供障礙而出現(xiàn)的大面積腦組織壞死的一種腦血管疾病。數(shù)據(jù)顯示，年齡、高血壓、糖尿病、高血脂均是缺血性腦卒中的高危因素［9-10］。糖尿病的高血糖水平可能激活機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，不利于血管內(nèi)皮細(xì)胞組織的修復(fù)，易形成動脈粥樣硬化導(dǎo)致腦血管變窄，繼而觸發(fā)腦卒中［11］。然而，近年來有研究指出糖尿病引起的血糖波動也可能加重患者的氧化應(yīng)激，增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12-13］。以往臨床對血糖波動造成的危害認(rèn)識不夠，可能造成血糖控制不良，繼而導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)病或預(yù)后不良［14-15］。本文綜述了近年來的相關(guān)研究，以提升人們對于血糖波動的認(rèn)識，了解其在缺血性腦卒中進(jìn)展與預(yù)后中的作用，指導(dǎo)臨床更有效地進(jìn)行血糖控制。

1 血糖波動的定義與評估方法

血糖波動或稱血糖變異性（glucose variability，GV）、血糖漂移（blood glucose excursion），反映了血糖的一種非穩(wěn)態(tài)變化，即短期內(nèi)在高峰與低谷間的不斷變化［16-18］。糖化血紅蛋白（HbA1c）水平也可用來反映血糖變化，但主要描述3 個(gè)月內(nèi)的血糖平均水平，即長期血糖波動，無法檢測出患者短期血糖波動（日間或日內(nèi)）［19-20］。糖尿病患者經(jīng)過血糖控制后，即便HbA1c 水平相同，出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度也可能完全不同，這與短期內(nèi)血糖波動相關(guān)，因此，理想的血糖控制效果既應(yīng)包含血糖水平（HbA1c）達(dá)標(biāo)，也應(yīng)將短期血糖波動幅度控制在科學(xué)合理的范圍內(nèi)［21］。目前常用監(jiān)測患者日間血糖波動情況的方法主要有兩種：連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測（continuous blood glucose monitoring，CGM）、自我管理血糖監(jiān)測（self-managed blood glucose monitoring，SMBG），前者通過在患者皮下植入監(jiān)測裝置，連續(xù)不斷地將血糖值反饋在監(jiān)控器上；后者則通過每日采集7～8次患者的指尖末梢血，并使用儀器讀取血糖值［22-24］。兩種方式應(yīng)用時(shí)所采取的檢測指標(biāo)有所不同，前者使用平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）、最大波動幅度（largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）、血糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of blood glucose，SDBG）等指標(biāo)；后者常用指標(biāo)為餐后血糖波動幅度（postprandial glucose excursions，PPGE）。有研究使用血糖變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）來反映波動情況，其計(jì)算方式為（血糖測試值的標(biāo)準(zhǔn)差/平均血糖水平）×100%，數(shù)值越大表示變異越嚴(yán)重［25］，但目前應(yīng)用較多的仍然是MAGE。老年糖尿病患者在血糖波動期間不僅可能因高血糖水平引發(fā)各類心、腦血管疾病，也可能因低血糖發(fā)生病情惡化等風(fēng)險(xiǎn)事件，因此，對于老年人血糖波動情況更應(yīng)引起足夠重視。

2 老年糖尿病患者血糖波動的特點(diǎn)及影響因素

人體內(nèi)分泌系統(tǒng)中胰島素的分泌受到神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，具有節(jié)律性，血糖在正常范圍內(nèi)波動，但糖尿病患者的血糖波動卻自有其特點(diǎn)。

2.1 老年糖尿病患者血糖波動的特點(diǎn)朱婧等［26］的一項(xiàng)回顧性分析將175 例2 型糖尿病合并腦卒中的患者納入研究，使用空腹血糖變異系統(tǒng)（fasting plasma glucose-coefficient of variation，F(xiàn)PG-CV）、SDBG、PPGE 作為評價(jià)指標(biāo)對患者的血糖波動進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示，糖尿病患者血糖波動較正常人大。糖尿病患者的血糖波動屬于其病理現(xiàn)象的一種，且隨著病程的延長而相應(yīng)增加波動幅度。老年人初始罹患糖尿病時(shí)僅有口干、消瘦癥狀，隨著發(fā)病時(shí)間延長，患者胰島素分泌功能下降甚至衰竭，無法保持對降糖藥物的敏感性，使機(jī)體血糖調(diào)節(jié)能力弱，血糖波動無法得到控制［27］。由于機(jī)體調(diào)節(jié)血糖能力變?nèi)?，患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加，低血糖尤其容易發(fā)生在晚間熟睡、患者感知能力差時(shí)，低血糖的發(fā)生增加了心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，一次嚴(yán)重的低血糖事件可能對患者造成不可逆的組織器官損傷［28］。

2.2 老年糖尿病患者血糖波動的影響因素老年人糖尿病控制不佳而造成的血糖波動十分普遍，老年患者生活不規(guī)律、不注意膳食結(jié)構(gòu)、用藥缺乏依從性、不能持久進(jìn)行血糖自我監(jiān)測，這些均是造成血糖波動的原因，加上老年人身體功能退化、器官功能弱化，在經(jīng)歷感染、腹瀉等客觀身體應(yīng)激時(shí)，更會造成血糖波動幅度的增加［29-30］。此外，老年人血糖波動與性別因素相關(guān)。方福生等［31］研究發(fā)現(xiàn)，對于2 組不同性別的糖尿病患者（病例數(shù)40 比40）進(jìn)行取樣調(diào)查，發(fā)現(xiàn)女性患者的MAGE 明顯高于男性［（4.88±1.90）mmol/L 對（3.71±1.72）mmol/L］，而這一現(xiàn)象在年輕糖尿病患者中卻不存在，推測可能與絕經(jīng)后的婦女性激素水平的改變有關(guān)，雌激素水平的下降可導(dǎo)致游離睪酮升高，繼而導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，胰島素抵抗增強(qiáng)，進(jìn)而引發(fā)女性血糖波動［32］。

3 血糖波動對缺血性腦卒中進(jìn)展及預(yù)后的影響

多年來，HbA1c 一直是評價(jià)糖尿病血糖控制質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)，但它更多反映的是長期的血糖控制，無法全面而具體地反映短期內(nèi)血糖的波動，而日間血糖變化則更會促進(jìn)機(jī)體的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。

3.1 血糖波動可影響缺血性腦卒中進(jìn)程、增加缺血性腦卒中的發(fā)病率血糖波動可通過氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)兩個(gè)過程影響缺血性腦卒中的發(fā)生及預(yù)后，血糖的升高使非酶糖基化終末產(chǎn)物增加，機(jī)體線粒體呼吸鏈中的氧、氮自由基增多，氧化物及抗氧化物失衡，在各種炎癥介質(zhì)作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷而無法及時(shí)修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能障礙，血栓沉積使血管腔變得狹窄，影響大腦血管側(cè)支循環(huán)，局部腦組織缺血、缺氧誘發(fā)腦梗死［33-34］，血糖波動加重了這一過程。一項(xiàng)回顧性研究對比了2 組糖尿病患者（卒中組與非卒中組）血糖波動指標(biāo)、氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)、炎癥因子指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生卒中的糖尿病患者血糖波動指標(biāo)MAGE、SDBG均高于非卒中組，Spearman相關(guān)分析顯示血糖波動指標(biāo)與氧化應(yīng)激指標(biāo)（丙二醛含量）、炎癥因子指標(biāo)（hs-CRP、TNF-α）之間均有正相關(guān)性［35］。氧化應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體受到刺激后，線粒體活性氧簇大量產(chǎn)生，而抗氧化能力持續(xù)減弱的一種狀態(tài)。血糖波動過大可通過激活蛋白激酶通路、氨基己糖通路、多元醇通路等加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng)，蛋白酶分泌增加，氧化中間產(chǎn)物大量產(chǎn)生，其中包含促炎因子，在炎性反應(yīng)鏈中起加重作用［36］。相反，控制血糖波動幅度則能降低氧化應(yīng)激反應(yīng)程度及炎性因子水平，是影響腦卒中發(fā)病率的保護(hù)因子。

3.2 血糖波動可加重腦損傷程度，引起腦卒中預(yù)后不良糖尿病患者血糖越高、血糖波動越大，腦損傷越嚴(yán)重，腦卒中預(yù)后越差。高血糖與血糖波動促進(jìn)氧化應(yīng)激，使血管內(nèi)皮損傷而無法修復(fù)，促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)展，血液黏稠度加大，發(fā)生腦梗死時(shí)往往伴隨彌漫性血管病變，極大擴(kuò)大了腦損傷面積；此外，高血糖環(huán)境促進(jìn)了腦局部組織缺血、缺氧，在大量的無氧酵解過程中產(chǎn)生乳酸，擴(kuò)大了腦水腫面積［37］。然而，有研究對糖尿病合并缺血性腦卒中患者進(jìn)行降糖治療，盡管將HbA1c控制在合理范圍，仍未得到預(yù)期效果，這反映出血糖的動態(tài)變化才是造成這種異常的真實(shí)原因［38］。陳克尚［39］的研究納入67例血糖變異及45 例非血糖變異的糖尿病合并腦卒中患者（以SDBG 作為變異區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)），調(diào)查患者的TOAST分型，對比2 組患者治療后NIHSS 評分及Barthel 指數(shù)，結(jié)果顯示血糖變異組患者發(fā)生大動脈粥樣硬化性腦卒中（large artery atherosclerosis，LAA）及小動脈閉塞性腦卒中（small artery occlusion，SAO）的比例更高，而發(fā)生心源性栓塞性腦卒中（cardioembolic stroke，CES）及其他不確定性腦卒中（stroke of other undemonstrated etiology，SUE）的比例較低，血糖變異組患者治療后NIHSS及Barthel指數(shù)評分顯示預(yù)后更差，提示血糖變異性對卒中病情的影響與高血糖水平不相上下，而血糖變異性也更容易引起動脈相關(guān)性血管疾病。

3.3 缺血性腦卒中對糖尿病血糖波動的反向反饋糖尿病患者持續(xù)的高血糖狀態(tài)使缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而患者血糖的波動更誘發(fā)了動脈粥樣硬化的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中可能反向作用于患者血糖，影響血糖的波動。CAI 等［40］研究指出，在急性腦梗死發(fā)作時(shí)，高應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)會刺激機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，對胰島素的分泌帶來損害，由于肝臟白蛋白的合成需要胰島素的參與，當(dāng)胰島素分泌不足時(shí)，白蛋白合成不足會刺激垂體-腎上腺皮質(zhì)釋放過量皮質(zhì)醇，繼而引起血糖升高及血糖的波動。缺血性腦卒中神經(jīng)受損產(chǎn)生的并發(fā)癥也是血糖波動的危險(xiǎn)因素，因胰島素的分泌受神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，吞咽障礙的嚴(yán)重程度可反映神經(jīng)損害程度，因此，在腦卒中恢復(fù)期積極通過神經(jīng)電刺激改善吞咽障礙，可促進(jìn)血糖波動的逐漸穩(wěn)定，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)［41］。此外，營養(yǎng)支持方式也是影響餐后血糖波動的重要原因，相比經(jīng)口進(jìn)食，管飼專用腸內(nèi)營養(yǎng)液對血糖波動造成的影響較小，而持續(xù)泵入營養(yǎng)液比定時(shí)推注營養(yǎng)液對血糖波動的影響更小，原因可能在于持續(xù)泵入方式有利于紊亂的胃腸道減輕負(fù)擔(dān)，對于營養(yǎng)的吸收更為穩(wěn)定，有利于胰島細(xì)胞持續(xù)分泌胰島素，進(jìn)而減少血糖波動［42］。

3.4 血糖波動對卒中后治療與康復(fù)的影響糖尿病患者腦卒中后的應(yīng)激狀態(tài)反作用于血糖水平，造成血糖的劇烈波動，而血糖波動如不及時(shí)控制，將進(jìn)一步影響患者的治療與康復(fù)。李弘等［43］研究指出高血糖及血糖波動容易造成患者溶栓后不良事件的發(fā)生，而血糖變異性對靜脈溶栓療效的預(yù)測價(jià)值更為敏感，因此，推薦溶栓治療期間控制血糖在合理范圍內(nèi)的同時(shí)，減少血糖變異性，將更有利于提升溶栓效果。胡玉明等［44］的研究探討了在腦卒中患者康復(fù)期血糖波動對患者運(yùn)動能力及日常生活能力的影響，結(jié)果顯示MAGE與患者運(yùn)動能力及生活能力呈負(fù)相關(guān)，即血糖波動越小，患者的功能恢復(fù)能力越強(qiáng)，這可能與血糖波動加重神經(jīng)組織的損傷，延緩神經(jīng)修復(fù)過程有關(guān)。

4 糖尿病患者血糖波動的預(yù)防及干預(yù)

KOJIMA等［45］研究指出，無論缺血性腦卒中患者入院時(shí)是否有糖尿病史，血糖水平高、波動大的患者較血糖水平正常的患者院內(nèi)病死率更高，早期預(yù)后更差。研究指出，相較于高血糖水平，血糖波動對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的毒性更大，提示血糖波動對心血管等慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性可能大于高血糖水平［46］。由于人體血糖值在一天之內(nèi)可能發(fā)生大幅度的變化，常規(guī)、靜態(tài)的檢測某一瞬時(shí)值或某幾個(gè)瞬時(shí)值不能完全反映血糖波動的細(xì)節(jié)與趨勢，因此，缺血性腦卒中患者入院時(shí)早期連續(xù)、動態(tài)的血糖監(jiān)測非常重要［47］。在動態(tài)血糖監(jiān)測的基礎(chǔ)上，根據(jù)血糖波動調(diào)整胰島素泵入速度可有效形成人工胰島，及時(shí)調(diào)整和控制血糖。當(dāng)血糖控制不當(dāng)、波幅較大時(shí)，患者的HbA1c 也會隨之發(fā)生正常范圍內(nèi)的波動，而HbA1c正常的患者，其血糖波動不一定達(dá)標(biāo)，反而有可能隨HbA1c 的降低而出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在控糖過程中，應(yīng)將HbA1c 水平的控制目標(biāo)適當(dāng)放寬至7.5%～8.0%，并及時(shí)監(jiān)測血糖波動情況，以達(dá)到安全控制血糖的目的［48］。

5 小結(jié)與展望

老年糖尿病患者血糖波動大、不易控制、易發(fā)生低血糖，可影響缺血性腦卒中發(fā)展進(jìn)程，并影響預(yù)后。血糖波動的危害甚至可能超越高血糖水平帶來的危害，且可能與動脈硬化性腦病、神經(jīng)衰弱癥、急性心肌梗死等疾病有密切關(guān)聯(lián)［49-50］。目前缺血性腦卒中的治療指南中尚缺乏有關(guān)血糖波動的內(nèi)容，尤其應(yīng)探索出一個(gè)確定的血糖波動臨界值，對超過該臨界值的患者進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)，以減少缺血性腦卒中的發(fā)生，改善患者預(yù)后。