劉儒斌 李盛杰 黃傳江 崔友強(qiáng)

1）山東大學(xué)，山東 濟(jì)南 2500142）山東省千佛山醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）最初由TAKEUCHI 與SHIMIZU 于1957 年提出，SUZUKI 與TAKAKU 于1969 年將該病命名為Moyamoya 病，該病特征性的腦血管病理變化是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端和（或）大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始部緩慢進(jìn)展性狹窄甚至閉塞，同時(shí)腦底部出現(xiàn)代償性的異常血管網(wǎng)［1］。目前MMD 首選手術(shù)治療，然而患者術(shù)后發(fā)生腦梗死的現(xiàn)象卻屢見不鮮，雖然高血壓、糖尿病等因素已被證明為腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，然而這些因素對(duì)MMD 這一特殊疾病來說可能存在不同的作用機(jī)制和影響效果，且目前越來越多的因素被提出與MMD 術(shù)后腦梗死相關(guān)，然而結(jié)論并不完全相同，因此本文就近幾年有關(guān)MMD 患者術(shù)后腦梗死的相關(guān)影響因素進(jìn)行綜述，希望能為MMD相關(guān)診療提供參考，以期能夠降低MMD患者術(shù)后腦梗死的發(fā)生。

1 MMD術(shù)后腦梗死的相關(guān)影響因素

1.1 血壓血壓對(duì)MMD 患者的影響已得到部分證實(shí)，然而結(jié)論并非完全一致，且目前尚缺乏對(duì)MMD患者的血壓管理標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)報(bào)道，存在高血壓史、術(shù)前收縮壓較高為MMD 患者術(shù)后腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2-4］。一方面，高血壓可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮下膠原纖維暴露和組織因子釋放，激活凝血途徑，容易引起血栓形成；另一方面，高血壓可以激活血管腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS），引起L-精氨酸（一氧化氮前體）生成不足、超氧陰離子生成增加、縮血管活性物質(zhì)/舒血管活性物質(zhì)失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、自我調(diào)節(jié)功能受損［5］；此外，圍手術(shù)期內(nèi)短時(shí)間的控制性降壓容易導(dǎo)致腦血流灌注不足，加重腦梗死的發(fā)生［2，6］。另外，除了基線血壓水平以外，血壓的高變異性也與腦梗死相關(guān)，LI 等［6］通過對(duì)1 497例行血運(yùn)重建術(shù)的MMD患者的研究表明，術(shù)中血壓的高變異性和急劇下降是患者術(shù)后腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MASCHA 等［7］研究顯示，無論患者基線血壓水平如何，術(shù)中平均動(dòng)脈壓的高變異性與患者術(shù)后30 d內(nèi)的高死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；相關(guān)研究證明，MMD患者的大腦自我調(diào)節(jié)功能受損，腦血流灌注容易受微小血壓變化而改變［8］；基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究表明，血壓會(huì)影響腦血管閉塞后的側(cè)支循環(huán)形成的能力，高血壓往往導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)形成不良［9］。但考慮到對(duì)側(cè)半球以及血流動(dòng)力學(xué)受損的以遠(yuǎn)地區(qū)需向患側(cè)提供側(cè)支代償，在圍手術(shù)期也存在發(fā)生缺血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此過度降低血壓也是不可取的［10］。有研究證明，圍手術(shù)期平均動(dòng)脈＜55 mmHg能夠增加非心臟手術(shù)后的缺血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［11-13］。關(guān)于MMD 血壓控制水平，有研究者建議將圍手術(shù)期收縮壓控制在100～130 mmHg［14-15］，F(xiàn)UNAKI 等［16］認(rèn)為，MMD 患者血壓應(yīng)該維持在正常水平或輕度升高狀態(tài)，但也有研究認(rèn)為，行間接血運(yùn)重建術(shù)的患者，術(shù)后血壓維持在略高于基礎(chǔ)水平，對(duì)于行直接血運(yùn)重建術(shù)的患者，術(shù)后血壓控制在略低于或等于基礎(chǔ)水平，以避免潛在的出血及術(shù)后高灌注的發(fā)生［17］；此外，HINDUJA等［18］建議逐漸降低患者血壓，最終使平均動(dòng)脈壓維持在105～125 mmHg，F(xiàn)UTIER等［19］認(rèn)為，制定個(gè)體化的血壓管理標(biāo)準(zhǔn)、將收縮壓波動(dòng)范圍控制在參考值的10%以內(nèi)，有助于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2 血糖一項(xiàng)包含1 649 例MMD 患者的Meta 分析顯示，糖尿病為MMD患者術(shù)后腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］；另外，黃志剛等［21］研究顯示，糖尿病患者術(shù)后發(fā)生腦缺血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的8.33 倍；劉愷寧等［4］對(duì)178 例缺血型MMD 患者分析顯示，相對(duì)血糖比值（入院時(shí)空腹血糖/糖化人血白蛋白）升高是患者術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血小板膜發(fā)生糖基化、誘導(dǎo)血小板發(fā)生聚集，同時(shí)超氧陰離子、血栓烷類化合物合成增加，而一氧化氮或前列環(huán)素等血管舒張因子合成減少，容易引起氧化應(yīng)激和血栓形成［22］。此外，與血壓相似，血糖波動(dòng)水平也與術(shù)后腦梗死相關(guān)，QUAGLIARO 等［23］報(bào)道，較大的血糖波動(dòng)會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、引起DNA 發(fā)生氧化性損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，血糖快速升高可激活大鼠動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞核因子-kB（nuclear factor kB，NF-kB）的P65 亞單位，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular vell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達(dá)［24］。ZHANG等［22，25］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥因子水平顯著高于非糖尿病患者，這些炎癥因子被認(rèn)為與患者側(cè)支循環(huán)形成相關(guān)。ZHANG等［26］通過對(duì)135例行溶栓治療的腦梗死患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者血糖水平影響腦梗死溶栓治療后的效果，其中血糖在7.0～9.0 mmol/L 時(shí)，溶栓治療效果最佳，低于或者高于此水平，溶栓效果降低。一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者首次腦梗死的前瞻性研究顯示，每日最大血糖波動(dòng)（Largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）水平與患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況密切相關(guān)，并建議采取積極的干預(yù)措施以降低患者每日血糖波動(dòng)范圍，尤其是LAGE≥4.4 mmol/L的患者［27］。

1.3 大腦后動(dòng)脈狹窄或者閉塞目前研究顯示，合并大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA）狹窄或者閉塞的MMD 患者并不少見，且越來越多的研究證明，PCA 狹窄或者閉塞不僅是患者圍手術(shù)期腦梗死的危險(xiǎn)因素，而且還會(huì)影響患者的長(zhǎng)期預(yù)后［11，15，20，28-29］。首先，PCA 狹窄或者閉塞多發(fā)生于鈴木分期晚期，而晚期的患者其顱內(nèi)血管狹窄程度更重、腦血流灌注更差、血流動(dòng)力學(xué)更加不穩(wěn)定［15，30-31］；其次，PCA 狹窄或者閉塞影響MMD 患者側(cè)支循環(huán)代償能力，而這些側(cè)支循環(huán)被認(rèn)為是維持MMD患者腦血流灌注的重要因素［11，32］；再者，PCA狹窄或者閉塞可以增加患者白色血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［33］。此外，PCA 狹窄或者閉塞與血運(yùn)重建術(shù)之間的關(guān)系不僅表現(xiàn)在PCA 狹窄會(huì)導(dǎo)致患者腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加，而且MMD 患者行血運(yùn)重建術(shù)還可能會(huì)引起PCA 狹窄。KIMIWADA 等［34-35］報(bào)道了MMD 患者在前循環(huán)血運(yùn)重建術(shù)后出現(xiàn)PCA 進(jìn)行性狹窄的情況。目前，MMD 患者出現(xiàn)PCA 狹窄或者閉塞可能有以下幾個(gè)原因：（1）原發(fā)性病理改變進(jìn)展［32，36-37］：炎癥介質(zhì)以及基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)證明MMD 是一種非特異性免疫炎癥性疾病，這種病理性損傷最終累及PCA；（2）PCA繼發(fā)性損害：PCA作為MMD患者側(cè)支循環(huán)的重要來源，長(zhǎng)期的高血流負(fù)荷導(dǎo)致PCA受損，最終引起PCA狹窄；（3）PCA 繼發(fā)性退化［38-39］：血運(yùn)重建術(shù)后，前循環(huán)產(chǎn)生了足夠的側(cè)支血流灌注或因梗死區(qū)域血流灌注需求減少導(dǎo)致PCA 退化；（4）先天性發(fā)育異常［40］：一些患者可能存在PCA 先天性發(fā)育異常，如胚胎型后交通動(dòng)脈，這類患者通常存在PCA 的P1 段狹窄?？紤]PCA 與手術(shù)以及腦梗死之間的關(guān)系，后循環(huán)血運(yùn)重建術(shù)（如枕動(dòng)脈-大腦后動(dòng)脈吻合術(shù)）可能同時(shí)有益于改善患者前、后循環(huán)血流灌注［34，41］。

1.4 鈴木分期MURAOKA 等［11］通過對(duì)37 例行血運(yùn)重建術(shù)的MMD患者進(jìn)行分析顯示，手術(shù)側(cè)鈴木分期較高是患者術(shù)后腦梗死的危險(xiǎn)因素，此外，觀龍彬等［14，21］的研究也證明了這一結(jié)論。在幾項(xiàng)針對(duì)MMD患者PCA 的研究顯示，PCA 狹窄程度與鈴木分期顯著相關(guān)，出現(xiàn)PCA狹窄的患者，其數(shù)量隨著鈴木分期的增加而增加［32，42］。QIAN等［30］研究表明，MMD患者非手術(shù)側(cè)的鈴木分期也與患者術(shù)后腦梗死相關(guān)，研究顯示非手術(shù)側(cè)的鈴木分期較高是患者術(shù)后腦梗死的危險(xiǎn)因素，且術(shù)后腦梗死大多發(fā)生在手術(shù)的同側(cè)。BAO等［43］研究結(jié)果也進(jìn)一步證明，單側(cè)MMD患者術(shù)后腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于雙側(cè)患者。MMD患者手術(shù)側(cè)大腦半球的側(cè)支血流灌注主要來自后循環(huán)和病變相對(duì)較輕的對(duì)側(cè)半球［44］，非手術(shù)側(cè)鈴木分期較高，意味著非手術(shù)側(cè)血管狹窄、閉塞較為嚴(yán)重，非手術(shù)側(cè)向手術(shù)側(cè)代償能力減低，易引起術(shù)后腦梗死［30］。但ZHAO等［15，28］研究顯示，鈴木分期晚期是成年患者缺血性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，不是兒科人群的危險(xiǎn)因素，考慮兒科患者側(cè)支循環(huán)形成程度與疾病分期的嚴(yán)重程度成正比，而在成人中這方面的相關(guān)性很差，考慮是由于成年患者側(cè)支循環(huán)形成能力明顯低于兒童患者的緣故［45］。

1.5 術(shù)前腦梗死或腦缺血在一項(xiàng)納入了250例行血運(yùn)重建術(shù)的MMD患者的研究顯示，術(shù)前腦梗死的患者術(shù)后新發(fā)腦梗死的概率明顯高于術(shù)前無腦梗死的患者［30］；另外，ZHAO等［15］通過對(duì)500例MMD患者的研究證明，術(shù)前存在缺血表現(xiàn)的患者術(shù)后發(fā)生缺血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高；MURAOKA等［11，31］也證明了經(jīng)常出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作、術(shù)前存在腦梗死的患者比其他患者更容易發(fā)生術(shù)后腦梗死；一項(xiàng)針對(duì)MMD的Meta分析顯示，術(shù)前缺血事件能夠顯著增加術(shù)后腦梗死事件的風(fēng)險(xiǎn)［20］。事實(shí)上，術(shù)前存在腦缺血發(fā)作或腦梗死的患者，往往存在側(cè)支代償不足、腦血流動(dòng)力學(xué)極不穩(wěn)定，手術(shù)過程中對(duì)代償側(cè)支的機(jī)械性損傷，以及血運(yùn)重建術(shù)后腦血流動(dòng)力學(xué)的突然改變，更容易誘發(fā)術(shù)后腦梗死［15，46］。另外，短暫性腦缺血發(fā)作不僅可以增加血管內(nèi)微血栓的發(fā)生，還可以增加血清炎性細(xì)胞因子以及相關(guān)蛋白酶的活性，這進(jìn)一步加重了腦梗死的發(fā)生［2］。

1.6 血運(yùn)重建手術(shù)方式和手術(shù)時(shí)機(jī)最近一項(xiàng)Meta分析顯示，間接血運(yùn)重建術(shù)后腦卒中率（9.0%）高于直接血運(yùn)重建術(shù)（4.5%）和聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)（6.0%）［47］，間接或聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)被認(rèn)為是MMD患者術(shù)后腦卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素［20］。而在此之前，一項(xiàng)包含了358例血運(yùn)重建術(shù)的研究顯示，直接或聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)與間接血運(yùn)重建術(shù)后腦卒中發(fā)生率并無明顯差異［48］。此外，KIM等［49］認(rèn)為直接或聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)后早期，腦血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生較大的變化，由于顱內(nèi)血管床的低耐受或低壓力狀態(tài)，術(shù)后受體和供體血管存在較大的壓力差，因此直接或聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)后神經(jīng)并發(fā)癥比間接血運(yùn)重建術(shù)更常見。關(guān)于患者手術(shù)時(shí)機(jī)，汪樂生等［3］根據(jù)患者發(fā)生卒中后至血運(yùn)重建術(shù)的時(shí)間間隔，將患者分為早期手術(shù)組（時(shí)間間隔＜3個(gè)月）和晚期手術(shù)組（時(shí)間間隔≥3個(gè)月），其研究結(jié)果顯示，早期手術(shù)組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于晚期手術(shù)組；劉愷寧等［4］研究顯示，手術(shù)時(shí)間間隔＜2 個(gè)月是患者術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，并建議急性腦梗死后血運(yùn)重建術(shù)延長(zhǎng)至2 個(gè)月以后；目前認(rèn)為，患者急性發(fā)作期內(nèi)顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，過早行血運(yùn)重建術(shù)會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［50］；另外，考慮到患者對(duì)手術(shù)的耐受性、腦血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)水平以及間接吻合的血管生成發(fā)展需要1～3 個(gè)月，因此對(duì)于需要行雙側(cè)血運(yùn)重建術(shù)的患者，在初始手術(shù)和另一側(cè)手術(shù)之間，建議至少間隔2個(gè)月的時(shí)間［11］。

1.7 年齡在一項(xiàng)納入了659 例兒童MMD 患者的研究顯示，年齡＜6歲的患兒術(shù)后發(fā)生早期癥狀性梗死的概率更高［51］；MURAOKA等［11］對(duì)37例MMD患兒進(jìn)行了58 次血運(yùn)重建術(shù)，在這58 次血運(yùn)重建術(shù)后，有6 次術(shù)后發(fā)生了缺血性并發(fā)癥，其研究顯示，年齡較小是患者術(shù)后缺血性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素；此外KIMIWADA 等［34］通過對(duì)62 例、年齡＜16 歲的MMD患兒手術(shù)前后PCA狹窄情況進(jìn)行研究，其結(jié)果顯示，年齡較小是患者血運(yùn)重建術(shù)后PCA進(jìn)行性狹窄的危險(xiǎn)因素之一，且患兒年齡越小，術(shù)后發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)越高，考慮他們體質(zhì)量偏輕，循環(huán)容量小，各器官尚未完全發(fā)育成熟，相比于年齡偏大的兒童來說，他們對(duì)手術(shù)的耐受性更低，易受血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)的影響［31］。但對(duì)成年患者來說，結(jié)果可能與之相異，一項(xiàng)包含262 例兒童和159 例成人MMD 患者的研究顯示，在兒童患者中，術(shù)后發(fā)生梗死的患者比未發(fā)生梗死的患者年齡更小，但在成年患者中，術(shù)后發(fā)生梗死的患者比未發(fā)生梗死的患者年齡更大［31］；另有研究證明，年齡≤5 歲和年齡≥50 歲與患者術(shù)后腦梗死的發(fā)生率相關(guān)［52-53］。老年患者的鈴木分期通常高于其他年齡組［54］，側(cè)支代償能力隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱［55］，另外，基線血漿花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）刺激的最大血小板聚集率也與年齡呈正相關(guān)［56］。

1.8 動(dòng)脈血二氧化碳分壓和高、低碳酸血癥研究顯示，圍手術(shù)期低碳酸血癥會(huì)引起腦血管收縮，腦血流量減低，容易引起患者發(fā)生腦梗死［11，30，57］。但高碳酸血癥似乎也是不可取的，基于乙酰唑胺激發(fā)試驗(yàn)以及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）的研究結(jié)果顯示，MMD 患者受累的病理性血管反應(yīng)性受損，這些病理血管在低碳酸血癥情況下尚存在收縮反應(yīng)，但它們對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)性降低［58］，而正常未受累的血管尚保存正常的血管反應(yīng)性，因此在高碳酸血癥情況容易加重“盜血現(xiàn)象”，進(jìn)而加重這些病理性血管分布區(qū)域的腦梗死現(xiàn)象的發(fā)生［11，12，51］，因此避免因哭鬧、疼痛等引起過度換氣的情況發(fā)生，維持正常的動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和血碳酸濃度可能更合理［11，51］。

1.9 抗血小板藥物雖然最新的指南［59］指出，使用抗血小板藥物是MMD 患者的一種可選擇的治療方式，但考慮使用后存在出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，因此MMD 患者是否使用抗血小板藥物一直存在爭(zhēng)議。在最近的一項(xiàng)大約持續(xù)了10 a 的隨訪評(píng)估表明，抗血小板藥物的使用不會(huì)影響MMD 患者的腦梗死發(fā)生率，并且與其他抗血小板藥物相比，西洛他唑或許能更好地改善缺血性MMD 患者的認(rèn)知功能和腦灌注水平［60］。HARA 等［31］研究顯示，圍手術(shù)期使用抗血小板藥物可減少由血栓栓塞引起的術(shù)后梗死，但MURAOKA 等［11］研究顯示，抗血小板藥物治療并不是MMD患者術(shù)后腦梗死的影響因素；一項(xiàng)針對(duì)阿司匹林以及肝素治療MMD的研究顯示，圍手術(shù)期使用阿司匹林藥物可以降低血運(yùn)重建術(shù)后吻合口部位白色血栓的發(fā)生，增加吻合口部位的通暢率，另外，使用肝素有助于治療白色血栓，但會(huì)增加出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［33］。因此，圍手術(shù)期是否使用抗血小板和抗凝治療仍需進(jìn)一步評(píng)估。

除此之外，還有一些因素，如性別［15，17，21］、血同型半胱氨酸水平［17，61］、尿酸［61］、血紅蛋白水平［51］也在部分研究中報(bào)道與MMD術(shù)后腦梗死相關(guān)，但尚缺乏足夠的證據(jù)支持，其結(jié)論和作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證明。

2 小結(jié)與展望

目前，MMD 患者血運(yùn)重建術(shù)后發(fā)生腦梗死的現(xiàn)象得到了越來越多的醫(yī)療工作者的關(guān)注，越來越多的因素也被證實(shí)與MMD 術(shù)后腦梗死相關(guān)，然而MMD 患者術(shù)后發(fā)生腦梗死是各個(gè)因素作用的綜合結(jié)果，導(dǎo)致這一結(jié)果的因素絕非唯一，且各個(gè)因素之間可能存在相互協(xié)同關(guān)系，目前也迫切需要一個(gè)相關(guān)量化指標(biāo)來綜合評(píng)估患者術(shù)后發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，以期為患者圍手術(shù)期提供更好的、個(gè)體化的治療方案，以減少患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。