趙國楨 ，閆世艷 ，郭玉紅 宋爽 ，胡雅慧 ，郭詩琪 ，徐霄龍 葉浩然 朱泠霏 杜元 任志穎 ，盧海天 胡晶 李博 劉清泉

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)藥研究所，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100010；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；4.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

既有醫(yī)療數(shù)據(jù)是真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD）的重要組成部分，而基于RWD開展的真實(shí)世界研究（real-world study，RWS）所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)（real-world evidence，RWE），對醫(yī)療衛(wèi)生決策產(chǎn)生重要影響[1]。與西藥新藥開發(fā)模式不同，中藥新藥在開發(fā)前往往已經(jīng)具有大量臨床人用經(jīng)驗(yàn)，積累了較豐富的醫(yī)療數(shù)據(jù)，為RWE的產(chǎn)生提供了有力保障[2]。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》指出，RWE可以支持藥物監(jiān)管決策，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)、為人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和臨床研發(fā)提供證據(jù)支持等[3]。此外，國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展的若干政策措施》，要求充分利用數(shù)據(jù)科學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)手段，建立中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)“三結(jié)合”的中藥注冊審評證據(jù)體系，積極探索建立中藥真實(shí)世界研究證據(jù)體系[4]。目前，國內(nèi)已發(fā)表多篇相關(guān)技術(shù)規(guī)范，指導(dǎo)從既有醫(yī)療數(shù)據(jù)到RWE，其關(guān)鍵點(diǎn)之一在于研究型數(shù)據(jù)庫的建設(shè)[5-6]。然而，因RWD來源廣、容量大、中醫(yī)藥數(shù)據(jù)復(fù)雜等特點(diǎn)，數(shù)據(jù)庫建設(shè)的具體實(shí)施過程仍面臨挑戰(zhàn)。

本文以“中西醫(yī)結(jié)合治療新型冠狀病毒感染研究型數(shù)據(jù)庫”為例，對基于既有醫(yī)療數(shù)據(jù)構(gòu)建研究型數(shù)據(jù)庫中變量清單及數(shù)據(jù)庫架構(gòu)的確定方法進(jìn)行介紹。本研究已獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2022-BL02-033-01），并且在中國臨床研究注冊中心注冊（ChiCTR2200062917）[7]。

1 相關(guān)概念和總體設(shè)計(jì)

既有醫(yī)療數(shù)據(jù)屬于回顧性資料，其特點(diǎn)是未針對特定的研究目的而收集[8]。因此，從既有醫(yī)療數(shù)據(jù)，到可直接用于統(tǒng)計(jì)分析的分析數(shù)據(jù)庫，仍需要一定的數(shù)據(jù)處理過程。不同的RWS對數(shù)據(jù)的處理方法存在一定差異，但其中共有的且必要的一步是建立研究型數(shù)據(jù)庫。研究型數(shù)據(jù)庫可基于既有醫(yī)療數(shù)據(jù)形成，但又不同于既有醫(yī)療數(shù)據(jù)，兩者的主要區(qū)別見表1。本課題中研究型數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建可分為2個(gè)階段：①確定變量清單及數(shù)據(jù)庫架構(gòu)；②數(shù)據(jù)治理。本文重點(diǎn)對變量清單及數(shù)據(jù)庫架構(gòu)的確定方法進(jìn)行論述及實(shí)例解讀。

表1 研究型數(shù)據(jù)庫與既有醫(yī)療數(shù)據(jù)的主要區(qū)別

2 確定變量清單

2.1 明確臨床問題及研究目的

研究目的來源于臨床問題。明確研究目的，是開展各類型研究的首要步驟。本研究主要待解決的臨床問題有2 個(gè)：①中醫(yī)藥治療新型冠狀病毒感染（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）的有效性和安全性如何？②哪些具體的中醫(yī)治療措施可以有效且安全地用于COVID-19的治療？

基于以上2 個(gè)臨床問題，確定研究目的如下：①對中醫(yī)藥治療COVID-19的總體療效及安全性進(jìn)行評價(jià)；②對清肺排毒湯、化濕敗毒方、連花清瘟膠囊等中醫(yī)治療COVID-19 具體措施的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)。

2.2 臨床問題解構(gòu)

為更好地確定研究所需變量，需基于研究目的，按照循證醫(yī)學(xué)的“PICO原則”對臨床問題進(jìn)行解構(gòu)。臨床問題解構(gòu)是確定變量清單的核心步驟。本研究以對中醫(yī)藥總體的療效評價(jià)為例，對臨床問題解構(gòu)示例見表2。

表2 對中醫(yī)藥總體療效評價(jià)的臨床問題及解構(gòu)示例

2.3 變量分類及確定

完成研究所需要的變量，稱為關(guān)鍵變量[5]。根據(jù)臨床問題解構(gòu)結(jié)果，可確定本研究的關(guān)鍵變量。關(guān)鍵變量主要分為四類：①與研究對象（納排標(biāo)準(zhǔn)）相關(guān)的變量；②與研究治療措施/暴露因素相關(guān)的變量；③與結(jié)局指標(biāo)相關(guān)的變量；④與混雜因素[9]相關(guān)的變量。不同類別的變量需存儲在不同的數(shù)據(jù)集或數(shù)據(jù)模塊中，各數(shù)據(jù)集或數(shù)據(jù)模塊需通過鏈接變量[6]相連。關(guān)鍵變量需要根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、專家臨床經(jīng)驗(yàn)和既有數(shù)據(jù)情況共同確定。

以上述臨床問題解構(gòu)中的“西醫(yī)常規(guī)治療”為例。為存儲患者住院期間接受西醫(yī)治療情況的相關(guān)數(shù)據(jù)，設(shè)立西醫(yī)治療數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集中的變量在本研究中屬于與混雜因素相關(guān)的變量。根據(jù)COVID-19指南及診療方案推薦[10]，西醫(yī)治療包括：阿比多爾、α-干擾素、利巴韋林等抗病毒治療；人免疫球蛋白、康復(fù)者恢復(fù)期血漿等免疫治療；糖皮質(zhì)激素治療；呼吸支持及其他治療。根據(jù)專家討論，補(bǔ)充奧司他韋、洛匹那韋利托那韋2種抗病毒藥物；根據(jù)既有數(shù)據(jù)情況，去除恢復(fù)期血漿治療。確定本研究所需的西醫(yī)治療措施后，將各項(xiàng)措施的天數(shù)及有無作為變量，列入西醫(yī)治療變量集的變量清單。同時(shí)，該變量集還包含鏈接變量及其他相關(guān)變量。

2.4 衍生變量計(jì)算

研究所需要的部分變量，不能從既有數(shù)據(jù)中直接提取，而是需要通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換計(jì)算而得，這類變量稱為衍生變量[11]。衍生變量的計(jì)算需要基于一定規(guī)則。例如在上述西醫(yī)治療數(shù)據(jù)集中，課題組僅可從既有數(shù)據(jù)中提取各患者各藥物的使用天數(shù)，但是否可以認(rèn)為該患者使用了該藥物，則需要基于天數(shù)來計(jì)算。若阿比多爾使用天數(shù)≥3 d，可認(rèn)為患者使用了該藥物，以“1”表示，否則以“0”表示。其中，“阿比多爾使用天數(shù)”就是原變量，而“是否使用阿比多爾”則是衍生變量。

3 評估既有數(shù)據(jù)

在使用既有醫(yī)療數(shù)據(jù)前，需先評估既有數(shù)據(jù)能否為待建數(shù)據(jù)庫提供可靠的數(shù)據(jù)，包括數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性、數(shù)據(jù)覆蓋日期跨度、研究人群代表性、樣本量等。若存在數(shù)據(jù)質(zhì)量問題，最好是對數(shù)據(jù)進(jìn)行溯源。在評估期間，還需了解既有數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)及變量清單，并與待建數(shù)據(jù)庫所需的變量清單比對，重點(diǎn)關(guān)注以下問題：①既有數(shù)據(jù)能否為待建數(shù)據(jù)庫各變量提供可靠數(shù)據(jù)支持；②待建數(shù)據(jù)庫的變量在既有數(shù)據(jù)中的來源是否單一；③若數(shù)據(jù)多源，還需對比不同來源數(shù)據(jù)的質(zhì)量，建立重復(fù)/矛盾數(shù)據(jù)優(yōu)先級。

以本研究中基本信息數(shù)據(jù)集的“入院日期”變量為例。在評估既有數(shù)據(jù)中與入院日期有關(guān)的變量時(shí)，發(fā)現(xiàn)共有4個(gè)數(shù)據(jù)來源：入院記錄、出院記錄、死亡記錄、病案首頁中的入院日期變量。此外，還有2個(gè)衍生變量可為入院日期的確定提供參考：首次病程記錄日期、首次醫(yī)囑日期。經(jīng)數(shù)據(jù)質(zhì)量評價(jià)，以上6個(gè)變量均有較好的可靠性。因此，“入院日期”會根據(jù)4個(gè)不同來源的變量進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并根據(jù)2個(gè)衍生變量進(jìn)行數(shù)據(jù)核查。

4 明確數(shù)據(jù)集結(jié)構(gòu)

4.1 數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)集的概念

數(shù)據(jù)集是各數(shù)據(jù)的集合，通常以表格形式出現(xiàn)，每列代表一個(gè)特定變量，每行對應(yīng)某一患者的具體數(shù)據(jù)內(nèi)容[12]。由于一個(gè)研究型數(shù)據(jù)庫涉及的變量數(shù)極多，通常會根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)內(nèi)容將其拆分成不同的數(shù)據(jù)模塊，存儲進(jìn)不同的數(shù)據(jù)集中。根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)類型，數(shù)據(jù)集可分為橫斷面數(shù)據(jù)、時(shí)間序列數(shù)據(jù)和縱向數(shù)據(jù)3種結(jié)構(gòu)。各數(shù)據(jù)集間通過鏈接變量相互連接。在研究型數(shù)據(jù)庫建立完成后，若需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，則可從各數(shù)據(jù)集中提取相關(guān)的變量數(shù)據(jù)，建立分析數(shù)據(jù)庫，開展統(tǒng)計(jì)分析工作。

本研究根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)內(nèi)容，將變量清單中的變量分別存儲于15個(gè)數(shù)據(jù)集。各數(shù)據(jù)集名稱、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)類型及介紹見表3。

表3 中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19研究型數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)集

4.2 橫斷面數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

橫斷面數(shù)據(jù)（cross-sectional data）是指在同一時(shí)間收集的不同對象的數(shù)據(jù)[13]。雖然在定義上要求同一時(shí)間，但實(shí)際上不同的數(shù)據(jù)采集時(shí)間會存在一定的時(shí)間差異，但這種差異可以忽略，具體判斷標(biāo)準(zhǔn)是時(shí)間上的差異不足以改變所獲取變量的性質(zhì)。橫斷面數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)是研究型數(shù)據(jù)庫的常見結(jié)構(gòu)之一。

本研究中，基本信息數(shù)據(jù)集就是橫斷面數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。其每行代表1名患者，不同行代表不同患者，且患者間無重復(fù)；其每列代表1個(gè)變量，如性別、年齡、民族、身高、體質(zhì)量等。橫斷面數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)示例見表4。

表4 橫斷面數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)示例

4.3 時(shí)間序列數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

時(shí)間序列數(shù)據(jù)（time-series data）是指對同一對象在不同時(shí)間連續(xù)觀察所取得的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)反映該對象在時(shí)間順序上的不同變化[13]。但研究型數(shù)據(jù)庫通常涉及多個(gè)研究對象，很少會使用時(shí)間序列數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。

4.4 縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

縱向數(shù)據(jù)（longitudinal data）也稱作面板數(shù)據(jù)（panel data）或合并數(shù)據(jù)（pooled data），指不同對象在不同時(shí)間連續(xù)觀察所得到的數(shù)據(jù)[14]。縱向數(shù)據(jù)既可以體現(xiàn)不同研究對象間的差異情況，又可描述同一研究對象的動(dòng)態(tài)變化特征。縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)是橫斷面數(shù)據(jù)和時(shí)間序列數(shù)據(jù)相結(jié)合的一種數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，是研究型數(shù)據(jù)庫的另一種常見結(jié)構(gòu)，其與橫斷面數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)相比，特點(diǎn)在于引入時(shí)間維度。本研究中，生命體征數(shù)據(jù)集是縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)?；颊叩纳w征始終處于動(dòng)態(tài)變化中，因此需動(dòng)態(tài)記錄每名患者每日的生命體征數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)集中，每名患者每日的數(shù)據(jù)占一行，不同行代表的患者存在重復(fù)；每列仍代表對應(yīng)的變量，如體溫、呼吸頻率、心率、收縮壓、舒張壓、血氧飽和度等?？v向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)示例見表5。

表5 縱向數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)示例

5 制定變量字典

研究型數(shù)據(jù)庫通常包含眾多變量，不同變量有不同的名稱和含義，以及不同的變量類型、變量來源等，因此需要一種數(shù)據(jù)模型以實(shí)現(xiàn)對眾多變量的管理。變量字典即是滿足這一需求的數(shù)據(jù)模型[6]。數(shù)據(jù)庫中每個(gè)變量的信息都須記錄在變量字典中。一個(gè)制定良好的變量字典，不僅可供數(shù)據(jù)庫建立者回顧，更可為其他研究者快速熟悉數(shù)據(jù)庫提供幫助。變量字典應(yīng)包含但不限于：變量名稱、變量含義、變量類型、變量編碼、數(shù)據(jù)來源、衍生規(guī)則和數(shù)據(jù)采集方式。變量字典的制定將伴隨數(shù)據(jù)庫建庫的整個(gè)階段，期間對數(shù)據(jù)庫格式結(jié)構(gòu)、變量的任何調(diào)整，均應(yīng)及時(shí)更新在變量字典中。中醫(yī)治療數(shù)據(jù)集的變量字典部分示例見表6，其中方名分類方法[15]、各衍生變量的衍生規(guī)則，需根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、專家臨床經(jīng)驗(yàn)和既有數(shù)據(jù)情況綜合確定。

表6 中醫(yī)治療數(shù)據(jù)集變量字典示例

6 討論

根據(jù)臨床問題及研究目的確定變量清單及數(shù)據(jù)庫架構(gòu)，是建立研究型數(shù)據(jù)庫和開展數(shù)據(jù)治理的前提基礎(chǔ)[16]。其關(guān)鍵點(diǎn)可概括如下：①準(zhǔn)確提出并解構(gòu)臨床問題，根據(jù)解構(gòu)結(jié)果確定關(guān)鍵變量；②對既有數(shù)據(jù)的可靠性及關(guān)鍵變量的數(shù)據(jù)來源進(jìn)行評估；③根據(jù)各數(shù)據(jù)集特點(diǎn)，選擇恰當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)結(jié)構(gòu)；④制定變量字典，實(shí)現(xiàn)對各變量的良好管理。

RWS為中醫(yī)藥療效及安全性、預(yù)后、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、病因、診斷和臨床預(yù)測等臨床問題的研究提供了思路和方法[17]。中醫(yī)藥整體觀念、辨證論治的特點(diǎn)，使中醫(yī)藥RWS面臨挑戰(zhàn)。例如，在中醫(yī)藥療效評價(jià)研究中，混雜因素的選擇和測量更為復(fù)雜。除西醫(yī)RWS中通常考慮的混雜因素外，患者的中醫(yī)體質(zhì)、舌脈都可能是影響治療和結(jié)局的混雜因素。但這些混雜因素?cái)?shù)據(jù)存在稀疏性，即全部患者可能出現(xiàn)的中醫(yī)表型種類極多[18]，而單個(gè)患者出現(xiàn)的表型種類較少；并且這些混雜因素通常缺少公認(rèn)的、客觀的測量方法。盡管已有數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)及統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)可對數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理，或使用舌診儀、脈診儀等智能設(shè)備對患者舌脈進(jìn)行客觀化測量，但相關(guān)處理方法和測量方法仍存在局限性，且未得到公認(rèn)。這些問題需要研究人員在今后的RWS及方法學(xué)研究中進(jìn)一步探索。

本文以“中西醫(yī)結(jié)合治療新型冠狀病毒感染研究型數(shù)據(jù)庫”為例，對基于既有醫(yī)療數(shù)據(jù)建立研究型數(shù)據(jù)庫中變量清單及數(shù)據(jù)庫架構(gòu)的確定方法及關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行介紹，可供基于既有數(shù)據(jù)建立研究型數(shù)據(jù)庫的研究人員參考。其中數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)集的基本結(jié)構(gòu)、變量字典的制定方法，也可供開展前瞻性RWS的研究人員借鑒。