王鳳燕 王勝果 谷姍姍 韓志浩

1青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院消化科，威海 264400；2菏澤市牡丹人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，菏澤 274000；3青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院影像科，威海 264400

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）主要用于治療門靜脈高壓后靜脈曲張?jiān)俪鲅皖B固性腹水［1-2］；該術(shù)后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）的發(fā)生率高達(dá)30%～55%［3］，這主要受TIPS手術(shù)分流、術(shù)后血腦屏障改變、術(shù)后肝功能變化等因素影響。目前，尚無(wú)有效藥物降低TIPS術(shù)后HE的發(fā)生率［4］。因此，術(shù)前嚴(yán)格把握TIPS適應(yīng)證、術(shù)中選擇合適的治療方案被認(rèn)為是降低HE發(fā)生率的重要方法。所以，探尋TIPS術(shù)后HE的危險(xiǎn)因素有非常大的臨床價(jià)值，術(shù)前消化道出血就是其中非常重要的一個(gè)因素。

然而，關(guān)于TIPS術(shù)后HE與術(shù)前消化道出血的關(guān)系，不同研究結(jié)果存在明顯爭(zhēng)議。2015年Yao等［5］報(bào)道，與TIPS術(shù)前無(wú)消化道出血組相比，術(shù)前消化道出血組的患者術(shù)后HE發(fā)生率更高（TIPS術(shù)前出血組簡(jiǎn)稱為出血組，TIPS術(shù)前無(wú)出血組簡(jiǎn)稱為無(wú)出血組），出血組∶無(wú)出血組=46.79%∶37.06%；2016年He等［6］報(bào)道了一項(xiàng)單中心、隊(duì)列研究，也得到類似結(jié)果。但是，2014年Berlioux等［7］認(rèn)為二者之間無(wú)確定關(guān)聯(lián)性。2016年Nardelli等［8］認(rèn)為：出血組HE發(fā)生率更低（出血組∶無(wú)出血組=32.43%∶51.11%）。最近，2018年Teng等［9］的研究結(jié)果，出血組∶無(wú)出血組=35.80%∶47.97%。綜上，這些研究結(jié)果差別很大，甚至相反。因此，本研究旨在全面了解TIPS術(shù)前消化道出血與術(shù)后HE之間的關(guān)系，以期為臨床治療提供有效依據(jù)。

資料與方法

1.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為TIPS術(shù)后的患者；暴露因素為術(shù)前消化道出血；疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后HE。研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、觀察性研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法從文中提取有效結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；重復(fù)文獻(xiàn)；無(wú)法獲取全文。

2.文獻(xiàn)檢索

由兩名筆者于PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索建庫(kù)至2022年10月的文獻(xiàn)。英文檢索詞：“portasystemic shunt， transjugular intrahepatic”“shunt，transjugular intrahepatic portasystemic”“tipss”“tips”“hepatic encephalopathy”“encephalopathies， hepatic”“hepatic encephalopathies”“encephalopathy， hepatic”“risk factors”“factor， risk”“risk factor”。

3.文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，必要時(shí)聽(tīng)取第三方意見(jiàn)。Excel記錄以下信息：第一作者姓名、發(fā)表年份、標(biāo)題、研究類型、病例總數(shù)、術(shù)后HE組例數(shù)、術(shù)后無(wú)HE組例數(shù)、出血組發(fā)生HE例數(shù)、出血組總例數(shù)、無(wú)出血組發(fā)生HE例數(shù)、無(wú)出血組總例數(shù)。

4.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制

納入文獻(xiàn)均為隊(duì)列研究，兩名評(píng)價(jià)者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，量化評(píng)分≥7分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為順序，運(yùn)用Stata 16進(jìn)行累積meta分析。根據(jù)Q檢驗(yàn)和I2分析異質(zhì)性，若P>0.05或I2<50%則認(rèn)為同質(zhì)，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若P≤0.05或I2≥50%則認(rèn)為有異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)。運(yùn)用RevMan 5.3繪制漏斗圖，檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢出1 002篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)閱讀題目、摘要、全文，最終納入9篇英文文獻(xiàn)。共研究病例2 063例，其中，TIPS術(shù)后發(fā)生HE組712例，未發(fā)生HE組1 351例，見(jiàn)圖1。

圖1 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者術(shù)前消化道出血與術(shù)后肝性腦病關(guān)系的文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.納入文獻(xiàn)基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)

NOS量表評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。其中，高質(zhì)量文獻(xiàn)（≥7分）8篇，占比88.89%。

表1 8篇TIPS術(shù)前消化道出血與術(shù)后HE關(guān)系納入文獻(xiàn)基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.TIPS術(shù)前消化道出血與術(shù)后HE關(guān)系的meta分析

3.1.總體分析 2 063例患者，出血組1 341例，無(wú)出血組722例，見(jiàn)圖2。Total中，I2=31%，存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量；P=0.11，OR=0.84，95%CI0.68~1.04，橫跨無(wú)效豎線，提示：術(shù)前消化道出血與TIPS術(shù)后HE無(wú)關(guān)。

圖2 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者術(shù)前消化道出血與術(shù)后肝性腦病關(guān)系的森林圖

3.2.以發(fā)表時(shí)間為序進(jìn)行累積meta分析 自第5項(xiàng)研究至最后一項(xiàng)研究，累積OR值呈現(xiàn)向左移動(dòng)的整體趨勢(shì)，并且趨勢(shì)穩(wěn)定；第7項(xiàng)研究（2017年）跨過(guò)關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)（OR=1的時(shí)間節(jié)點(diǎn)），見(jiàn)圖3。

圖3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者術(shù)前消化道出血與術(shù)后肝性腦病關(guān)系的累積meta分析

3.3.以2017年為分界點(diǎn)進(jìn)行亞組分析 第一亞組（2017年之前）：I2<35%，存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量，P=0.92，說(shuō)明：出血組和無(wú)出血組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二亞組（2017年之后）：I2=0%，不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)，P=0.02，OR=0.66，95%CI0.47~0.93，說(shuō)明：術(shù)前消化道出血患者發(fā)生TIPS術(shù)后HE的比例明顯減低，見(jiàn)圖2。

3.4.采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 納入的9篇文獻(xiàn)分布較為對(duì)稱，呈倒漏斗狀分布，提示無(wú)明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

圖4 9篇經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)術(shù)前消化道出血與術(shù)后肝性腦病關(guān)系的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

討論

本研究匯總了2000年之后的相關(guān)文獻(xiàn)，分析了納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)特征，結(jié)果顯示2016年至今，累積OR值呈向左移動(dòng)的穩(wěn)定趨勢(shì)，2017年成為越過(guò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的第1年。亞組分析進(jìn)一步證實(shí)，2017年之后，試驗(yàn)組發(fā)生TIPS術(shù)后HE的比例明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TIPS于1969年首次被提出并應(yīng)用到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［14-15］，后經(jīng)技術(shù)革新，于2000年左右形成現(xiàn)代的TIPS手術(shù)方式［16-20］。為了避免早期TIPS技術(shù)不成熟的影響，本研究只納入了2000年之后的相關(guān)文獻(xiàn)，9篇文獻(xiàn)中8篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，共計(jì)2 063例患者，出血組1 341例，無(wú)出血組722例。

累積meta分析顯示：2016年以來(lái)，對(duì)應(yīng)的累積OR值呈向左移動(dòng)的穩(wěn)定趨勢(shì)，并且2017年之后，試驗(yàn)組發(fā)生TIPS術(shù)后HE的比例明顯減低。原因可能有：（1）全球范圍內(nèi)指南推廣，尤其肝硬化門靜脈高壓消化道出血的針對(duì)性治療是形成趨勢(shì)的技術(shù)動(dòng)力，HE作為TIPS術(shù)中一項(xiàng)較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)外專家也較為重視，通過(guò)不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐改進(jìn)，TIPS技術(shù)逐步完善，進(jìn)一步降低了HE的發(fā)生率。2019年1月，李志偉教授團(tuán)隊(duì)嚴(yán)格篩選出業(yè)內(nèi)公認(rèn)度高的7篇指南［21-28］，其中，2015年3篇，2016年1篇，2017年3篇。指南中強(qiáng)調(diào)，針對(duì)出血患者應(yīng)用TIPS專用支架、術(shù)中栓塞自發(fā)性門體分流、選擇部分門體分流術(shù)等措施可有效降低術(shù)后HE的發(fā)生［29-30］。（2）查閱中外文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)以上7篇指南的發(fā)表時(shí)間和累積meta分析的時(shí)間基本一致，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度再次印證了指南推廣的臨床價(jià)值。

本文存在的局限性：第一，不同研究納入標(biāo)準(zhǔn)不同、隨訪時(shí)間不同，導(dǎo)致結(jié)果存在一定異質(zhì)性。第二，為了進(jìn)一步降低異質(zhì)性，理應(yīng)對(duì)陳舊性出血和急性出血進(jìn)行亞組分析，但是遺憾的是，絕大部分文獻(xiàn)未對(duì)二者進(jìn)行分類。

綜上所述，2016年之后，TIPS術(shù)前消化道出血患者術(shù)后發(fā)生HE的累積OR值持續(xù)向好，出血組TIPS術(shù)后HE發(fā)生率不斷降低，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度印證了TIPS相關(guān)指南的推廣可能是其重要原因。

利益沖突所有作者均聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王鳳燕：撰寫論文，對(duì)學(xué)術(shù)內(nèi)容的重要方面進(jìn)行關(guān)鍵修改；王勝果、谷姍姍：參與資料的整理與分析；韓志浩：對(duì)最終要發(fā)表的論文版本進(jìn)行全面的審閱和把關(guān)