李 建 薛麗麗 張可剛

山東省棗莊市婦幼保健院新生兒科，山東棗莊 277000

先天性中樞性低通氣綜合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）是一種以呼吸代謝控制障礙為特征的罕見病，發(fā)病率為1/10 000 ～1/20 000 活產(chǎn)兒[1]，由于發(fā)病率低，臨床醫(yī)生，尤其是基層醫(yī)生，對本病認(rèn)識不足，容易誤診。山東省棗莊市婦幼保健院（我院）于2017 年4 月至2019 年1 月收治2 例CCHS 患兒，病初誤診，現(xiàn)將臨床資料及誤診原因進(jìn)行分析如下。

1 病例資料

病例1：患兒男，胎齡33+2周，G2P2，因難免早產(chǎn)行剖宮產(chǎn)娩出，早產(chǎn)后呻吟12 min，2017 年4 月2 日入院，生后1、5 min 阿氏評分均為8 分（呼吸-1，皮膚顏色-1），羊水清，其胞姐體健，產(chǎn)前已用地塞米松24 mg。查體：T 35.8℃，P 150 次/min，R 65 次/min，Wt 2.1 kg，反應(yīng)稍差，呻吟，早產(chǎn)兒貌，全身皮膚稍青紫，頭顱無畸形，前囟平軟，口腔有羊水樣分泌物，呼吸稍促，三凹征（+），聽診雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音，心腹正常，四肢肌張力正常。經(jīng)皮監(jiān)測血氧飽和度波動于80% 左右，pH 7.14，PaCO279 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaO241 mmHg，HCO326.9 mmol/L，BE 2.1 mmol/L；FiO221%，存在Ⅱ型呼吸衰竭，結(jié)合患兒呼吸困難癥狀，故再次清理呼吸道后插管上機(jī)，PC-SIMV，PIP 18 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），PEEP 5 cmH2O，F(xiàn)iO230%，RR 40 次/min，Ti 0.4 s，經(jīng)皮血氧飽和度逐漸升至正常，胸片檢查示雙肺紋理增粗，有葉間積液征，血常規(guī)、CRP 及PCT 均正常。故診斷為新生兒濕肺、呼吸衰竭（Ⅱ型）、早產(chǎn)兒、低出生體重兒，上機(jī)后1 小時復(fù)查血?dú)夥治鍪敬笾抡?。肝功、生化、感染疾病篩查、四項(xiàng)病毒、血培養(yǎng)正常，心肌酶、凝血五項(xiàng)大致正常，心臟彩超：動脈導(dǎo)管未閉（0.23 cm），卵圓孔未閉（0.28 cm），有少許左向右分流，頭顱B 超示脈絡(luò)叢增粗。根據(jù)監(jiān)測血氧飽和度情況，將吸氧濃度逐漸下調(diào)至25%，4 月3 日血?dú)猓簆H 7.60，PCO222 mmHg，PO257 mmHg，F(xiàn)iO225%，存在過度通氣，改為鼻導(dǎo)管吸氧（FiO225%），約40 min 后患兒出現(xiàn)全身皮膚青紫，監(jiān)測血氧飽和度下降至65%，心率下降至90 次/min，考慮早產(chǎn)兒呼吸暫停，予以NCPAP 輔助呼吸（PEEP 5 cmH2O，F(xiàn)iO230%），枸櫞酸咖啡因興奮呼吸中樞，皮膚轉(zhuǎn)紅潤，監(jiān)測血氧飽和度逐漸升至正常。約1 h 后患兒再次出現(xiàn)全身皮膚青紫，復(fù)查胸片：雙肺紋理稍增多，較上次胸片 透亮度改善，復(fù)查心臟彩超同上次，復(fù)查血?dú)猓簆H 6.99，PCO2112 mmHg，PO292 mmHg，F(xiàn)iO230%，示明顯二氧化碳潴留，再次插管上機(jī)，HFO 模式，參數(shù)：振幅 30 mbar，頻率 7 Hz，平均壓10 mbar，F(xiàn)iO230%，1 h 后復(fù)查血?dú)猓簆H 7.64，PCO219 mmHg ↓，PO2101 mmHg，F(xiàn)iO230%，過度通氣，改為常頻模式，設(shè)置較低的參數(shù)，1 h 后復(fù)測大致正常。4 月4 日復(fù)查血?dú)夥治?，仍存在過度通氣，評估患兒無感染，胎齡不是太小，肺部一般情況好，心臟無嚴(yán)重畸形，決定再次撤機(jī)，該患兒病情重復(fù)4 月3 日的情況，再次上機(jī)，上機(jī)存在過度通氣，撤機(jī)后存在二氧化碳潴留，全科討論，考慮該患兒可能存在神經(jīng)肌肉等基因性疾病、呼吸中樞發(fā)育不良或遺傳代謝性疾病等，行血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相質(zhì)譜檢查，基因行外顯子及全通量基因測序，治療上繼續(xù)予以呼吸機(jī)輔助呼吸，盡可能低的呼吸機(jī)參數(shù)。因病情危重，未行頭顱MRI 檢查。4 月16 日遺傳代謝病檢查正常，4 月27 日基因結(jié)果示：PHOX2B 基因第3 外顯子存在變異，多了21 個核苷酸片段，多聚丙氨酸序列存在異常擴(kuò)增，基因型20/27，該突變?yōu)槿祟惢蛲蛔儯℉GMD）數(shù)據(jù)庫已報道的先天性低通氣綜合征突變，故本例確診為CCHS，告知家長病情及預(yù)后，家長決定放棄治療，14 h 后死亡。

病例2：患兒女，G1P1，胎齡40+3周，順產(chǎn)娩出，新法接生，羊水Ⅲ°污染，出生體重3.6 kg，無窒息史。生后7 h，因“發(fā)現(xiàn)面青10 min”2019 年1 月5 日入院，10 min 前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)患兒口周發(fā)青，面色青紫，無口吐泡沫，無發(fā)熱，無氣促及呼吸困難，未開奶，胎便未排。查體：R 38 次/min，SPO280%，反應(yīng)差，口周發(fā)紺，自主呼吸淺弱，胸廓活動度差，雙肺呼吸音粗，可聞及干啰音，心音有力，未聞及雜音，四肢肌張力減弱。入院后予面罩吸氧，血?dú)猓簆H 7.04，PaCO293 mmHg，PaO272 mmHg，F(xiàn)iO229%，存在呼吸性酸中毒，予吸痰處理，面罩吸氧下SPO2維持在95%以上，故繼續(xù)觀察。血常 規(guī)：WBC 35.62×109/L，N 26.47×109/L，CRP：4.5 mg/L，降鈣素原 2.79 ng/ml，胸片示雙肺紋理增多，心超及頭顱B 超示正常，診斷：①新生兒肺炎；②呼吸性酸中毒。予頭孢噻肟鈉抗感染、面罩吸氧等治療，2019 年1 月6 日復(fù)查血?dú)猓簆H 6.87，PaCO2150 mmHg，PaO2225 mmHg，F(xiàn)iO229%，二氧化碳潴留加重，插管上機(jī)，PC-SIMV：FiO225%，PIP 18 cmH2O，PEEP 5 cmH2O，Ti 0.35 s，R 45 次/min，1 h 后復(fù)查血?dú)猓簆H 7.33，PaCO241 mmHg，PaO286 mmHg，二氧化碳潴留明顯改善，下調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)，隨訪血?dú)夂笳＃? 月8 日撤機(jī)。撤機(jī)后再次出現(xiàn)面色發(fā)紺，睡眠時呼吸暫停，自主呼吸弱，血氧飽和度下降，血?dú)猓簆H 7.11，PaCO298 mmHg，PaO256 mmHg，再次出現(xiàn)二氧化碳潴留，再次上機(jī)，病初與家屬解釋與肺炎有關(guān)，經(jīng)治療感染指標(biāo)下降，肺部胸片好轉(zhuǎn)，仍有明顯二氧化碳升高，肺炎不能解釋，臨床觀察，血氧飽和度下降多在患兒睡眠狀態(tài)，存在睡眠時呼吸暫停，清醒時血氧飽和度正常，結(jié)合以往病例1 的經(jīng)驗(yàn)，1 月11 日告知患兒家長CCHS 可能性大，如確診，需長期戴機(jī)生存，家長同意基因檢查，要求放棄治療，出院，于1 月13 日死亡。2 月10 日基因結(jié)果：PHOX2B 基因第3 外顯子多了15 個核苷酸片段插入，多聚丙氨酸序列存在異常擴(kuò)增，基因型20/25，確診為CCHS。

2 討論

CCHS 也稱Ondine’s 詛咒，1970 年由Mellins首次報道[2]，系自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)或功能障礙，多發(fā)生于新生兒時期[3]，生后即可出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能不全，睡眠時不能充分通氣，對高碳酸血癥和低氧血癥缺乏通氣反應(yīng)和呼吸節(jié)律調(diào)整，呼吸頻率正常而潮氣量減低，以及肺泡通氣不足等[4]，可在睡眠期間發(fā)生心動過速、多汗、青紫甚至BRUE 或突然死亡[5]。其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①持續(xù)存在的睡眠狀態(tài)通氣不足及高碳酸血癥（PaCO2＞7.98 kPa）；②癥狀常在1 年內(nèi)出現(xiàn)；③除外可解釋通氣不足的肺部原發(fā)病或神經(jīng)肌肉功能障礙；④無心臟原發(fā)病的表現(xiàn)。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)已證實(shí)CCHS 是一種常染色體不完全顯性遺傳疾病，Phox2b 為其致病基因，定位于4p12，報道90%以上CCHS 患者Phox2b 基因異常[6]，突變的等位基因上其丙氨酸重復(fù)次數(shù)將增加為24 ～33 次，其中，20/25、20/26 和20/27 基因型是最常見的突變類型[7]。除此之外，HASHI、RET、EDN3、GDNF、MYOIH 等基因的突變也被證實(shí)為CCHS 的致病因素[8-11]。目前基因診斷已成為 CCHS 的重要確診手段。CCHS 是一種終身疾病，需要終生呼吸支持或1 歲以上安裝膈肌起搏器，治療原則為早期診斷、綜合評估、適當(dāng)干預(yù)，提高患者生存質(zhì)量，國內(nèi)存活者極少，檢索文獻(xiàn)，最近張漪等[12]報道5 例均全部夭折，甄珍等[13]報道1 例3 歲患兒、胡燕等[14]報道11 個月患兒存活。

病例1 系早產(chǎn)兒，作為新生兒科醫(yī)生，對于早產(chǎn)兒呼吸淺表、呼吸暫停、二氧化碳潴留及低氧血癥常考慮與早產(chǎn)呼吸中樞發(fā)育不成熟和/或肺部疾病有關(guān)，許志飛[15]統(tǒng)計2018 年以前國內(nèi)報道該病總計20 例，且全部為足月兒，檢索文獻(xiàn)，筆者遇到早產(chǎn)兒罹患該病可能為國內(nèi)首例；病例2 系肺炎患兒，對新生兒而言，肺部感染，可以導(dǎo)致患兒呼吸暫停、低氧血癥及二氧化碳潴。分析誤診原因，①CCHS 發(fā)病率低，對該病不了解，臨床思維不易考慮到該病，筆者所遇病例1，基因結(jié)果出來才給予明確診斷，病例2 有了病例1 的經(jīng)驗(yàn)，第6 天給出了傾向性診斷；②早產(chǎn)兒、新生兒肺炎等臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查與CCHS 相似，尤其是在新生兒階段，上述兩種疾病更為常見；③醫(yī)學(xué)生接受臨床教育，要求盡可能要用一種疾病解釋臨床現(xiàn)象，所以我們更傾向于常見疾??；④大多數(shù)基層醫(yī)院無法行基因檢測，另外，因基因檢測價格昂貴，無法報銷，家長常拒絕基因檢測，無法從基因方面確診。

CCHS 患兒典型的臨床表現(xiàn)為清醒時肺泡通氣良好，在睡眠期間呼吸運(yùn)動減弱，甚至呼吸暫停，出現(xiàn)面色發(fā)紺，CO2逐步升高，血氧飽和度持續(xù)降低，但患兒并不出現(xiàn)吸氣三凹征、鼻翼煽動等用力呼吸表現(xiàn)。本文2 例患兒均有睡眠時呼吸淺表及呼吸暫停臨床表現(xiàn)，另外，治療過程中，主要特點(diǎn)是上機(jī)時患兒容易過度通氣，撤機(jī)后患兒又有明顯的CO2增高，所以臨床上遇到該現(xiàn)象，要想到該病的可能，建議家長行基因外顯子檢查，本院無此條件，可及時送標(biāo)本到外院或有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)，盡快明確診斷，指導(dǎo)治療，避免誤診。