劉璟瑤 劉勃實(shí) 李筱榮

天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼科研究所 國家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市分中心 天津市視網(wǎng)膜功能與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300384

息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)目前屬于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)的一種亞型,在亞洲人群中約50%的nAMD為PCV。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),PCV發(fā)病具有性別、年齡傾向,男性和中老年人群更多見[1-2]。PCV的主要臨床特征為脈絡(luò)膜內(nèi)異常分支狀血管網(wǎng)(branching neovascular network,BNN)、視網(wǎng)膜下橘紅色結(jié)節(jié)樣病變(polypoidal lesions,PL)及出血性或漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment,PED),是造成患者不可逆視力損害甚至盲的主要原因,其主要治療目標(biāo)在于消退息肉樣病灶,抑制脈絡(luò)膜新生血管的形成以及滲漏[2-3]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)參與新生血管的形成和維持,因此抗VEGF藥物應(yīng)用成為目前PCV的首選治療方案。臨床常用的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等玻璃體內(nèi)注射用生物制劑,對(duì)新生血管形成的抑制作用效果顯著。然而,盡管多數(shù)患者治療后病情有所改善,但病變易復(fù)發(fā),加之常用抗VEGF藥物普遍價(jià)格偏高、作用時(shí)效偏短及注射次數(shù)偏多等問題,大大降低了患者治療的依從性,給疾病的進(jìn)展及結(jié)局的有效控制帶來很大挑戰(zhàn)。因此,減少玻璃體內(nèi)藥物注射次數(shù)和降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是PCV新型治療藥物研發(fā)的焦點(diǎn)。brolucizumab為一種近期研發(fā)的nAMD治療生物制劑,目前已用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性以及糖尿病性黃斑水腫等疾病的治療。2項(xiàng)關(guān)于brolucizumab治療nAMD的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(HAWK和HARRIER)結(jié)果顯示,與阿柏西普比較,brolucizumab能有效促進(jìn)RPE下滲出液的吸收[4]。結(jié)合現(xiàn)有臨床實(shí)踐及循證醫(yī)學(xué)證據(jù),brolucizumab治療PCV具有一定的臨床效果,為PCV的有效治療帶來了新的希望。

1 brolucizumab概述

brolucizumab(商品名Beovu,布西珠單抗)于2019年10月獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療,于2022年3月獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)開始用于糖尿病性黃斑水腫的治療,現(xiàn)已在諸多國家或地區(qū)獲批并推廣應(yīng)用[4-6]。

1.1 brolucizumab的分子結(jié)構(gòu)

brolucizumab是一種通過DNA重組技術(shù),由大腸桿菌產(chǎn)生的人源單鏈Fv抗體片段(scFv)。研究表明,VEGF是一種由二巰鍵相連的同源二聚體的糖蛋白,其中以VEGF-A活性最強(qiáng),與新生血管生成及血管通透性增強(qiáng)等改變關(guān)系密切;同時(shí)VEGF廣泛分布在人體多個(gè)組織器官中,其在眼內(nèi)視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等均有表達(dá),對(duì)于維持眼部屏障的完整性發(fā)揮重要作用[7-8]。brolucizumab能夠結(jié)合并抑制VEGF-A的3種主要亞型VEGF110、VEGF121和VEGF165,通過抑制配體-受體的相互作用來阻斷VEGF通路,從而抑制新生血管形成與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生,降低血管的通透性。與同類治療藥物相比較,brolucizumab相對(duì)分子質(zhì)量小,為26 000(雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普分別為43 000、115 000和143 000),故其在相同體積溶液內(nèi)具有更高的藥物濃度。

1.2 brolucizumab的藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)

體外研究表明,brolucizumab對(duì)VEGF165的解離常數(shù)為28.4 pmol/L,可以阻斷VEGF165與VEGFR-2的結(jié)合,其半數(shù)抑制濃度(half inhibitory concentration,IC50)為0.86 nmol/L,brolucizumab還能抑制VEGF誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增生,IC50為0.19 nmol/L[9];此外研究還發(fā)現(xiàn),brolucizumab對(duì)VEGF的親和力與雷珠單抗相似,且高于貝伐珠單抗[3,5, 9]。

一項(xiàng)brolucizumab治療nAMD的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),單次玻璃體內(nèi)注射6 mg brolucizumab后,血清Cmax和AUC0-∞值分別為8.53 ng/ml和83.2 ng/(d·ml),半衰期為4.4 d[10]。動(dòng)物研究中,注射相同劑量后,雷珠單抗在猴視網(wǎng)膜中的達(dá)峰時(shí)間為6～24 h,半衰期為2.6 d;阿柏西普在兔視網(wǎng)膜中的達(dá)峰時(shí)間為24 h,半衰期為3.63 d;康柏西普在兔視網(wǎng)膜中的達(dá)峰時(shí)間為6～12 h,半衰期為3.7 d;而brolucizumab在猴視網(wǎng)膜中的達(dá)峰時(shí)間僅為1～6 h,半衰期為2.4 d[3,11]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),食蟹猴玻璃體內(nèi)注射6 mg brolucizumab后,血清brolucizumab最大濃度約為玻璃體濃度的1/6 000,而視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮/脈絡(luò)膜中藥物濃度分別為玻璃體濃度的42%和18%[12]。兔玻璃體內(nèi)注射等劑量brolucizumab后視網(wǎng)膜中的暴露濃度是雷珠單抗的2.2倍,在RPE/脈絡(luò)膜中的暴露濃度是雷珠單抗的1.7倍[13]。與同類抗VEGF藥物比較,盡管brolucizumab起效迅速且全身代謝速度較快,但因其具有較強(qiáng)的組織穿透性[7],故注射后可在視網(wǎng)膜中維持較高水平,從而能夠在降低不良事件發(fā)生的同時(shí)發(fā)揮長效作用。

抗VEGF藥物可以影響卵泡發(fā)育、黃體功能和生育能力,或?qū)е绿夯?、胚?胎兒吸收等[6, 8],因此育齡期及哺乳期女性使用時(shí)應(yīng)關(guān)注brolucizumab的安全性。

2 brolucizumab治療PCV的應(yīng)用研究

2.1 brolucizumab的有效性

PCV病變主要起源于RPE和Bruch膜下方,brolucizumab用于PCV的治療具有藥物濃度高、注射量小、藥效持久和注射頻率低、組織穿透性強(qiáng)等較多優(yōu)勢。現(xiàn)有的臨床應(yīng)用brolucizumab治療PCV有效性的研究主要集中在日本,少量研究在印度及韓國開展。各項(xiàng)研究中PCV患者接受brolucizumab注射后末次隨訪時(shí)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)和黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SCT)、RPE下液體吸收以及息肉樣病變消退率等方面均有一定程度改善(表1)。

HAWK研究是一項(xiàng)針對(duì)nAMD患者的為期2年的全球性隨機(jī)雙盲多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn),brolucizumab組患者先接受3個(gè)月負(fù)荷劑量給藥,隨后采用延長治療方案,每12周玻璃體內(nèi)注射1次,期間如出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)則調(diào)整為每8周注射1次;阿柏西普組患者采用固定每8周注射1次的給藥方式[14]。治療后2個(gè)組患者BCVA、CRT均有明顯改善,brolucizumab組患者在治療過程中視網(wǎng)膜下液體吸收效果較阿柏西普組更佳,大多數(shù)brolucizumab組患者采用負(fù)荷治療期后維持每12周注射1次的治療方案即可達(dá)到較好的視力改善目標(biāo)[14]。Fukuda等[15]將brolucizumab與阿柏西普治療PCV患者的療效進(jìn)行對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)二者在BCVA和CRT的改善方面均無明顯差異,但brolucizumab在SCT的降低程度及息肉樣病變消退率方面優(yōu)于阿柏西普。與現(xiàn)有其他抗VEGF藥物的延長治療方案相比,brolucizumab的每12周注射1次為間隔時(shí)間最長的治療方案。Brolucizumab可延長注藥間隔時(shí)間,減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和感染風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)還可以改善患者治療的依從性。

Tanaka等[16]針對(duì)完成brolucizumab玻璃體內(nèi)注射3個(gè)月負(fù)荷治療方案(每月注射1次)的PCV患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)患眼BCVA及CRT均明顯改善,治療后3個(gè)月91%的患者RPE下液體完全吸收,82%的患者息肉樣病變消退。Matsumoto等[17-18]的研究也分別觀察了brolucizumab玻璃體內(nèi)注射3個(gè)月負(fù)荷治療及后續(xù)1年隨訪過程中PCV患者BCVA及息肉樣病變的變化,接受3個(gè)月的負(fù)荷治療后患者BCVA、CRT、SCT均明顯改善,負(fù)荷治療后的1、2和3個(gè)月黃斑區(qū)滲出改善率分別為47.2%、86.1%和94.4%。由此可見,盡管在治療效果方面存在個(gè)體差異,但完成負(fù)荷治療后3個(gè)月多數(shù)患者脈絡(luò)膜滲出均減少,提示采用brolucizumab負(fù)荷治療方案可有效改善視力,減少滲出。該項(xiàng)研究中還顯示,brolucizumab負(fù)荷治療后有78.9%的息肉樣病變完全消退。對(duì)患者采取延長治療方案并進(jìn)行1年隨訪發(fā)現(xiàn),患眼BCVA、CRT、SCT均明顯改善并維持至末次隨訪,患者平均注射間隔時(shí)間為(14.0±2.9)周,超過一半的患者未再次出現(xiàn)滲出及息肉樣病變[17]。Ito等[19]對(duì)日本PCV人群中接受brolucizumab玻璃體內(nèi)注射治療1年的結(jié)果進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)患者BCVA、CRT、SCT均明顯改善,息肉樣病變完全消退率達(dá)93.3%,而采用雷珠單抗和阿柏西普治療者負(fù)荷期后息肉樣病變消退率分別約為30%和50%[20-21]。與其他抗VEGF藥物比較,brolucizumab在息肉樣病變消退率方面更具優(yōu)勢,提示brolucizumab是治療PCV的有效藥物。

Ueda-Consolvo等[22]對(duì)接受阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療后轉(zhuǎn)變?yōu)閎rolucizumab治療的PCV患者進(jìn)行平均(59±38)個(gè)月的觀察和隨訪,發(fā)現(xiàn)在藥物更換后患眼注射間隔時(shí)間從(6.9±1.3)周延長至(11.7±3.1)周,息肉樣病變的數(shù)量顯著減少,體積顯著減小。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),brolucizumab治療頻率與息肉樣病變數(shù)量的減少之間呈強(qiáng)相關(guān)性,與息肉樣病變的大小呈中度相關(guān),而阿柏西普治療頻率與息肉樣病變數(shù)量之間無明顯相關(guān)性,僅與息肉樣病變的大小存在一定的相關(guān)性。結(jié)合以上研究結(jié)果,推測既往接受其他抗VEGF藥物負(fù)荷治療的患者,后續(xù)選擇brolucizumab治療對(duì)息肉樣病變?nèi)匀痪哂休^好的減退作用。Nam等[23]對(duì)50歲以上既往接受過其他抗VEGF藥物注射治療但均無明顯效果的難治性PCV患者進(jìn)行回顧分析,發(fā)現(xiàn)改用brolucizumab玻璃體內(nèi)注射后1個(gè)月患者CRT值明顯降低,PED高度明顯降低,寬度縮小,brolucizumab治療后1個(gè)月的反應(yīng)與其末次隨訪結(jié)局一致,推測難治性PCV患者行brolucizumab玻璃體內(nèi)注射起效快速,反應(yīng)明顯,可根據(jù)治療后1個(gè)月的反應(yīng)性有效預(yù)測患眼的治療應(yīng)答及結(jié)局。

Chakraborty等[24]在印度開展的研究中納入了初次治療的PCV患者和難治性PCV患者,從接受首劑brolucizumab注射起平均隨訪了(27.3±3.3)周,發(fā)現(xiàn)患眼BCVA和CRT均明顯改善,24%的患眼息肉樣病變完全消退,其余患眼PED高度明顯降低,難治性PCV眼的視力改善程度略差于初次治療PCV眼,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,一定程度上證實(shí)brolucizumab對(duì)難治性PCV的治療具有較好的效果。

Hoshino等[25]研究發(fā)現(xiàn),brolucizumab注射在PCV患眼CCT改善和息肉樣病變消退率方面的效果優(yōu)于阿柏西普。brolucizumab治療后患眼脈絡(luò)膜厚度明顯降低,可能與brolucizumab對(duì)促進(jìn)視網(wǎng)膜下液體吸收的效果較好有關(guān)[26-27]。然而,brolucizumab能否直接降低脈絡(luò)膜厚度及其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明。

上述研究表明,brolucizumab治療PCV在視力改善、RPE下液體吸收以及息肉樣病變消退等方面的作用要優(yōu)于其他抗VEGF藥物,對(duì)于接受過其他抗VEGF藥物治療的患者,玻璃體內(nèi)注射brolucizumab也能改善視力預(yù)后,促進(jìn)視網(wǎng)膜下積液的吸收。此外,brolucizumab的注射間隔時(shí)間較長,可改善患者對(duì)治療的主觀感受并減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

2.2 brolucizumab臨床應(yīng)用的安全性

brolucizumab玻璃體內(nèi)注射后的不良反應(yīng)主要為無菌性眼內(nèi)炎癥,主要包括葡萄膜炎、虹膜炎、眼前節(jié)炎癥、視網(wǎng)膜血管炎以及視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈閉塞,這些反應(yīng)經(jīng)及時(shí)治療并未對(duì)患者視力結(jié)局帶來較大影響。Ueda-Consolvo等[22]研究發(fā)現(xiàn),brolucizumab注射后有21.7%的患眼出現(xiàn)眼內(nèi)炎癥反應(yīng),經(jīng)及時(shí)治療視力均恢復(fù)至基線視力以上。Fukuda等[15]研究發(fā)現(xiàn),brolucizumab注射后1例患者出現(xiàn)眼前節(jié)炎癥伴睫狀體充血,Ito等[19]研究也發(fā)現(xiàn)1例患者接受brolucizumab玻璃體內(nèi)注射后出現(xiàn)視網(wǎng)膜炎,這2例患者均無明顯不適癥狀,故未能及時(shí)診斷和治療,導(dǎo)致不可逆視力損傷,而在Matsumoto等[17-18]和Hoshino等[25]的研究中,阿柏西普玻璃體內(nèi)注射眼均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎癥反應(yīng)。由此可見,brolucizumab注射過程中發(fā)生的不良事件概率較阿柏西普高,但及時(shí)采用糖皮質(zhì)激素藥物治療后視力未出現(xiàn)明顯下降,這也提示眼科醫(yī)師要密切監(jiān)測brolucizumab玻璃體內(nèi)注射后患眼有無不適癥狀并定期進(jìn)行眼科檢查。

有研究對(duì)brolucizumab玻璃體內(nèi)注射后發(fā)生眼內(nèi)炎癥反應(yīng)者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),女性患者眼內(nèi)炎癥發(fā)生率高于男性[16,28-29]。Matsumoto等[17-18]發(fā)現(xiàn),大部分眼內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生于負(fù)荷治療期間的第2或第3次注射,多見于女性以及80歲以上人群。盡管這些研究納入樣本量較小,但仍提示我們,brolucizumab負(fù)荷治療方案可能并非適用于所有PCV患者,此外注射后眼內(nèi)炎癥反應(yīng)的早期診斷且盡早采用糖皮質(zhì)激素類藥物治療是控制相關(guān)炎癥反應(yīng)進(jìn)展的關(guān)鍵。因此,眼科醫(yī)師應(yīng)對(duì)brolucizumab治療過程中眼內(nèi)炎癥反應(yīng)高危眼進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測,以免延誤病情。

然而,在Nam等[23]和Chakraborty等[24]的研究中均未觀察到brolucizumab治療相關(guān)不良事件的發(fā)生,可能與研究對(duì)象來源不同有關(guān),此外也不能排除較小的周邊視網(wǎng)膜改變漏診的可能。在印度的相關(guān)研究中,患者未全部采取每月注射1次的負(fù)荷治療方案[24],此外,目前研究顯示經(jīng)抗VEGF藥物治療后,15%～20%伴PED患眼可能發(fā)生RPE撕裂,尤其是PED高度≥600 μm者[30]。PED特征、治療方案、人群特點(diǎn)及納入的樣本量等因素均可能一定程度上導(dǎo)致不同的研究出現(xiàn)結(jié)局差異。關(guān)于brolucizumab玻璃體內(nèi)注射后眼內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

PCV的高發(fā)病率、治療的復(fù)雜性、較高的復(fù)發(fā)率及其對(duì)患者視覺質(zhì)量和生活質(zhì)量的影響給相關(guān)的臨床工作帶來了較大挑戰(zhàn),新藥研究一直是研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。目前PCV的治療主要包括抗VEGF單藥玻璃體內(nèi)注射療法或聯(lián)合光動(dòng)力療法,療效較好,但病情反復(fù)者需頻繁接受藥物玻璃體內(nèi)注射,診療的復(fù)雜過程及注射后發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)不但降低了患者診療的依從性,也大大增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),進(jìn)而影響疾病的治療效果和預(yù)后[31]。與同類抗VEGF藥物相比,brolucizumab具有分子體積小、組織穿透性強(qiáng)、注射后局部藥物濃度高、注射劑量小、藥物生物利用度高、藥效持久及注射間隔長等優(yōu)點(diǎn),但是眼內(nèi)炎癥等不良事件發(fā)生的概率也一定程度地升高,因此該藥治療PCV的臨床應(yīng)用研究,尤其是療效和安全性研究仍值得眼科醫(yī)生密切關(guān)注。雖然目前已有的文獻(xiàn)證實(shí)了brolucizumab治療PCV的良好療效和安全性,但研究人群大多來自日本,還有部分研究對(duì)象是印度或韓國人群,我國對(duì)brolucizumab治療PCV效果和安全性評(píng)價(jià)尚缺乏相關(guān)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù),需要我國眼科醫(yī)生關(guān)注相關(guān)研究結(jié)果或參與研究過程,提供更多的臨床研究數(shù)據(jù)資料?？傊?基于現(xiàn)有的醫(yī)療實(shí)踐及循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù),brolucizumab治療PCV具有一定優(yōu)勢,為改善PCV的視力預(yù)后帶來了希望,期待不久的將來有來自我國PCV患者的相關(guān)臨床研究能夠進(jìn)一步驗(yàn)證brolucizumab治療PCV的療效和安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突