張怡舒

周口市婦幼保健院（周口市兒童醫(yī)院），河南 周口 466000

咳嗽變異型哮喘是一種以炎癥性反應(yīng)為主的支氣管哮喘，臨床癥狀以咳嗽、喘息為主，易反復(fù)發(fā)作且夜間或凌晨加重，嚴(yán)重影響患兒成長(zhǎng)發(fā)育［1］。目前，咳嗽變異型哮喘病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要采用擴(kuò)張支氣管、控制炎癥等方法治療，其治療目的是緩解患兒臨床癥狀，提高氣道通氣功能，減少?gòu)?fù)發(fā)。特布他林屬于支氣管擴(kuò)張藥物，也是治療咳嗽變異型哮喘臨床常用藥物，通過(guò)霧化吸入后可迅速到達(dá)氣道內(nèi)，抑制內(nèi)源性致痙攣物質(zhì)的釋放及內(nèi)源性介質(zhì)引起的水腫，可有效改善氣道通氣功能，進(jìn)而減輕患兒臨床癥狀，但對(duì)部分病情頑固性患兒癥狀療效不佳［2-3］。糖皮質(zhì)激素是臨床常用抗炎藥物，但長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果，而孟魯司特鈉是一種非激素抗炎藥，可阻礙白三烯擴(kuò)大炎性反應(yīng)，進(jìn)而緩解炎癥導(dǎo)致的氣道痙攣、收縮，增強(qiáng)氣道通氣能力，對(duì)咳嗽變異型哮喘治療具有積極意義［4］。本研究旨在觀察孟魯司特鈉咀嚼片、硫酸特布他林霧化吸入用溶液聯(lián)合治療咳嗽變異型哮喘患兒的療效及肺功能、血清細(xì)胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取周口市婦幼保健院2021 年1 月至2022年9 月收治的120 例咳嗽變異型哮喘患兒，隨機(jī)數(shù)字表法分為參照組、研究組，各60 例。參照組男39 例，女21 例；年齡（6.73±1.85）歲，年齡范圍3～15 歲；病程（13.25±3.23）個(gè)月，病程范圍2～27 個(gè)月；輕度20 例，中度36 例，重度4 例；研究組男39 例，女21 例；年齡（7.12±1.61）歲，年齡范圍3～13 歲；病程（13.13±3.51）個(gè)月，病程范圍2～26 個(gè)月；輕度18 例，中度37 例，重度5 例。兩組基本資料（性別、年齡、病程、病情程度）均衡可比（P＞0.05）。該研究經(jīng)周口市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：存在典型臨床癥狀（咳嗽、哮喘等），且咳嗽持續(xù)時(shí)間＞1 個(gè)月；年齡3～15 歲；無(wú)免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)病史；近親屬知情本研究并簽署同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：入院1 個(gè)月內(nèi)有呼吸道感染史者；治療期間接受免疫劑治療者或者其他系統(tǒng)治療者；有慢性肺部疾病者；伴有肝、腎功能障礙者［5］。

1.3 方法

兩組均給予常規(guī)（吸氧、止咳、化痰、解痙、平喘）對(duì)癥支持治療，參照組給予硫酸特布他林霧化吸入用溶液（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203157，規(guī)格：1 mL∶2.5 mg）霧化吸入治療，2.5 mg/次，10～15 min/次，2 次/天。

研究組給予硫酸特布他林霧化吸入用溶液聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203347，規(guī)格：5 mg）治療，特布他林用法用量同參照組，口服孟魯司特鈉咀嚼片，2～5歲患兒4 mg/次，6～14歲患兒5 mg/次，1次/天。兩組療程均為3 個(gè)月，治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需立即停藥觀察。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：治療后，咳嗽等癥狀明顯減輕或基本消失，偶有排痰，最大呼氣流量（PEF）改善≥60%；（2）有效：治療后，咳嗽等癥狀減輕，痰量明顯減少，PEF＞30%；（3）無(wú)效：治療后，上述癥狀無(wú)明顯改善甚至加重［6］?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組臨床療效；（2）采用肺功能儀（RSFJ1000 型，上海伊沐醫(yī)療器械有限公司）測(cè)定兩組治療前、治療3 個(gè)月后肺功能［第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、PEF］；（3）采用流式細(xì)胞儀（FACS Calibur 流式細(xì)胞儀，美國(guó)Becton Dickison 公司）檢測(cè)治療前、治療3 個(gè)月后免疫功能（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）指標(biāo)水平；（4）采集兩組患兒治療前、治療3 個(gè)月后，空腹靜脈血2～3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)可溶性程序性死亡配體1（sPD-L1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Clara 細(xì)胞分泌蛋白16（CC-16）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平；（5）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況（嗜睡、腹部不適、惡心嘔吐），并對(duì)比總發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 22.0 分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組總有效率對(duì)比，研究組（93.33%）顯著高于參照組（80.00%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 肺功能指標(biāo)

與治療前相比，兩組治療后FEV1、FVC、PEF指標(biāo)均呈升高趨勢(shì)，且研究組升高幅度更為明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組肺功能指標(biāo)比較（）

表2 治療前后兩組肺功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 免疫功能指標(biāo)

與治療前相比，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均有升高，且研究組升高幅度大于參照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

表3 治療前后兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 血清細(xì)胞因子水平

與治療前相比，各組血清CRP、TNF-α 水平明顯降低，sPD-L1、CC-16 水平明顯升高，且研究組變化幅度更為顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組血清細(xì)胞因子水平比較（）

表4 治療前后兩組血清細(xì)胞因子水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

咳嗽變異型哮喘是以慢性咳嗽為主要癥狀的一種特殊支氣管哮喘。調(diào)查［7］顯示，兒童咳嗽變異型哮喘發(fā)病率占慢性咳嗽的30%～36%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。

特布他林臨床多用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎以及伴有支氣管痙攣的肺部疾病，該藥屬于一種β2 受體激動(dòng)劑，目前是臨床治療兒童咳嗽變異型哮喘的常用藥物。特布他林經(jīng)霧化吸入后可直接作用于支氣管平滑肌，對(duì)改善患兒氣管黏膜水腫、緩解氣管痙攣、擴(kuò)張氣道狹窄具有顯著作用。但單獨(dú)使用仍有部分患兒病情未能得到有效控制，療效不穩(wěn)定［8-9］。誘發(fā)哮喘的重要炎性遞質(zhì)為白三烯，而孟魯司特鈉咀嚼片屬于白三烯受體拮抗劑，能有效擴(kuò)張支氣管，抑制白三烯活性，進(jìn)而阻斷氣道炎癥反應(yīng)，緩解平滑肌痙攣，同時(shí)對(duì)氣道高反應(yīng)也可起到抑制作用，治療哮喘療效顯著且安全可靠［10］。本研究顯示，研究組總有效率顯著高于參照組，F(xiàn)EV1、FVC、PEF 水平高于參照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥對(duì)治療咳嗽變異型哮喘療效顯著，且可促進(jìn)患兒肺功能恢復(fù)。原因在于特布他林霧化吸入可直接作用于氣道，改善咳嗽變異型哮喘患兒氣管黏膜水腫、緩解氣管痙攣；孟魯司特鈉咀嚼片能控制氣道局部炎癥，阻斷白三烯通路，減少氣道炎癥指標(biāo)、炎癥浸潤(rùn)性損傷［11］。聯(lián)合用藥協(xié)同增效，可提高肺功能，促進(jìn)患兒病情好轉(zhuǎn)。

特布他林可控制大多數(shù)咳嗽變異型哮喘患兒病情，但仍有部分患兒細(xì)胞免疫功能下降，易呼吸道感染反復(fù)，進(jìn)而引起病情反復(fù)發(fā)作［12］。因此，增強(qiáng)患兒免疫功能，減少呼吸道感染，是兒童咳嗽變異型哮喘治療重點(diǎn)。血液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平是評(píng)估患兒機(jī)體免疫功能的有效指標(biāo)，其中輔助性T 細(xì)胞CD3+、CD4+對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫有著重要調(diào)節(jié)作用，CD4+/CD8+則是判斷細(xì)胞數(shù)比值是否發(fā)生紊亂，機(jī)體免疫是否失衡的重要指標(biāo)。當(dāng)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，表示機(jī)體免疫力低下，細(xì)胞免疫功能下降，與之相反則表示機(jī)體、細(xì)胞免疫功能增高。本研究顯示，與治療前相比，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均有升高，其中研究組升高幅度大于參照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可有效激活并增強(qiáng)細(xì)胞免疫力，有效改善患兒免疫功能。原因在于聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，維持機(jī)體免疫平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

目前，咳嗽變異型哮喘發(fā)病機(jī)制尚未明確，有學(xué)者認(rèn)為本病與T 淋巴細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）炎癥反應(yīng)引起的氣道高反應(yīng)密切相關(guān)［6,13］。sPD-L1 對(duì)T 細(xì)胞因子表達(dá)均有抑制作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞活性參與咳嗽變異型哮喘的病情進(jìn)展過(guò)程；CC-16 是Clara 細(xì)胞分泌的功能蛋白，是重要的內(nèi)源性抗炎因子；補(bǔ)充外源性CC-16 能減輕哮喘的發(fā)生，故患兒血清CC-16 水平與咳嗽變異型哮喘病情控制具有密切關(guān)系［14］。血清CRP、TNF-α是貫穿患兒病情發(fā)展的炎性指標(biāo)，可反映病情轉(zhuǎn)歸情況［15］。本研究顯示，治療后研究組sPD-L1、CC-16 水平高于參照組，血清CRP、TNF-α 水平低于參照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥可有效控制炎性反應(yīng)。原因在于硫酸特布他林霧化吸入用溶液聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片，能有效抑制患兒體內(nèi)炎性介質(zhì)釋放，加快氣道炎癥消退，緩解支氣管痙攣。

綜上所述，兒童咳嗽變異型哮喘采用孟魯司特鈉咀嚼片聯(lián)合硫酸特布他林霧化吸入用溶液治療，可有效控制細(xì)胞炎性反應(yīng)，提高患兒肺功能、免疫功能，治療效果顯著且安全性高。