賀蓉 劉濤 丁新波 仇巧華 朱靈奇

摘 要： 為了獲得適用于治療骨髓炎骨組織缺損及修復的生物材料，受貽貝蛋白的強黏附性能的啟發(fā)，以摻銅的生物玻璃（Cu-MBG）納米顆粒為基底，在Cu-MBG表面涂覆聚多巴胺（PDA），得到Cu-MBG@PDA；對PDA涂覆前后的Cu-MBG納米顆粒的形貌和結構進行表征，分析其親水性、體外生物活性及抗菌性能。結果表明：經過PDA涂覆的Cu-MBG@PDA的水接觸角減小到44.31°，親水性能明顯提高；在體外模擬體液（SBF）中浸泡之后，Cu-MBG@PDA樣品比Cu-MBG有著更快的羥基磷灰石形成能力；經過PDA涂覆的Cu-MBG@PDA具有優(yōu)異的抗菌性能，對金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus， S. aureus）和大腸桿菌（Escherichia coli， E.coli）的抑制率都提高到99.90%以上。經過PDA涂覆的Cu-MBG@PDA具有更優(yōu)異的親水性、體外生物活性及抗菌性能，有望應用于慢性骨髓炎導致的骨組織缺損及修復方面的治療。

關鍵詞： 生物活性玻璃；銅；聚多巴胺；生物活性；抗菌性能

中圖分類號： TB381

文獻標志碼： A

文章編號： 1673-3851 （2023） 07-0508-08

引文格式：賀蓉，劉濤，丁新波，等. 聚多巴胺涂覆Cu-MBG的生物活性及抗菌性能研究［J］. 浙江理工大學學報（自然科學），2023，49（4）：508-515.

Reference Format： HE Rong， LIU Tao， DING Xinbo， et al. Study on the biological activity and antibacterial properties of polydopamine-modified Cu-MBG［J］. Journal of Zhejiang Sci-Tech University，2023，49（4）：508-515.

Study on the biological activity and antibacterial properties of polydopamine-modified Cu-MBG

HE Rong， LIU Tao， DING Xinbo， QIU Qiaohua， ZHU Lingqi

（College of Textile Science and Engineering （International Institute of Silk）， Zhejiang Sci-Tech University， Hangzhou 310018， China ）

Abstract：? To obtain biomaterials suitable for the treatment of bone tissue defects and repair in osteomyelitis， we， inspired by the strong adhesive properties of mussel proteins， obtained Cu-MBG@PDA by coating polydopamine （PDA） on the surface of Cu-MBG using copper-doped bioglass （Cu-MBG） nanoparticles as the substrate. We characterized the morphology and structure of Cu-MBG nanoparticles before and after PDA coating to analyze their hydrophilicity， in vitro bioactivity and antibacterial properties. The results show that the water contact angle of Cu-MBG@PDA coated with PDA is reduced to 44.31°， and the hydrophilic performance is significantly improved. The ability of Cu-MBG@PDA samples to form hydroxyapatite is faster than Cu-MBG after immersion in in vitro simulated body fluids （SBF）. The inhibitory rates of PDA-coated Cu-MBG@PDA against Staphylococcus aureus and Escherichia coli both increase to over 99.90%， with excellent antibacterial properties. PDA-coated Cu-MBG@PDA has superior hydrophily， in vitro bioactive and antibacterial properties， and is expected to be used in the treatment of bone tissue defects and repair caused by chronic osteomyelitis.

Key words： bioactive glass; copper; polydopamine; biological activity; antibacterial properties

0 引 言

骨髓炎是由至少一種細菌感染引起的骨和骨髓的炎癥，能導致人體局部骨破壞和壞死［1］，每年超過數百萬人因其發(fā)病或者死亡［2］。目前，骨缺損治療是骨科醫(yī)師的棘手問題；治療骨髓炎通常需要手術切除感染或壞死的骨組織，導致大段骨缺損［3］，給患者帶來了巨大痛苦。因此尋找有效的治療方案是當下亟須解決的問題。

骨髓炎引起的骨缺損患者需要接受的骨移植，骨移植的主要來源有人體骨（自體骨、同種異體骨、異種骨）和各種人工骨材料［4］。自體骨是理想的治療骨缺損的材料，但是自體骨來源有限，甚至會增加供給區(qū)損傷的風險［5］；同種異體骨移植會增加感染其他細菌的風險；異體骨則會增加免疫排斥的發(fā)生。因此，人體骨并不能實現(xiàn)自身修復，例如骨組織壞死、骨關節(jié)創(chuàng)傷，這時就需要人工骨的幫助。理想人工骨材料的研制是醫(yī)學和生物材料科學領域的一個重要課題。近年來，為了解決骨髓炎引發(fā)的一系列問題，預防細菌感染的抗菌生物活性材料引起了越來越多的關注。

介孔生物活性玻璃（Mesoporous bioactive glass， MBG）具有高成骨生物活性，可作為骨再生材料，因而得到了廣泛的研究［6］。為了進一步提高MBG的生物活性和抗菌作用，常將鋅、銅和銀等金屬離子摻雜在其中；摻雜了Cu的MBG暴露于生理環(huán)境后，釋放的銅離子可以增強其在骨生成中的生物活性和抗菌性能［7］。由于Cu-MBG與宿主骨組織的界面黏附性較差，可能導致界面松動問題，極大地限制了它的應用［8］。骨修復材料表面特性及其與細胞和組織的相互作用，是影響骨修復有效性的關鍵因素［9］。骨修復材料的表面改性可以增加與宿主骨組織的表面相互作用，提高其親水性，增強表面細胞黏附性和抗菌性，從而有效地提高其生物活性和生物相容性［10］。

貽貝是一種海洋生物，它通過貽貝蛋白對各種表面具有突出的黏附性能。受貽貝的啟發(fā)，Lee等［11］在2007年發(fā)現(xiàn)多巴胺是海洋貝類生物分泌的黏附蛋白的模擬小分子物質，在典型的海洋環(huán)境條件下能夠發(fā)生自聚合反應，可以覆蓋到幾乎所有基質上，形成聚多巴胺（Polydopamine， PDA）涂層。PDA涂層的官能團（鄰苯二酚、胺和亞胺）可以與有機或無機底物形成共價或強的非共價相互作用（氫鍵或堆疊相互作用），從而改善材料之間的界面相互作用［12］。近年來，構造PDA涂層已成為一種表面功能化的方法［13］。Wu等［14］利用PDA對多孔SiO2支架孔壁進行表面改性，顯著提高了羥基磷灰石形成的能力。由于PDA有大量的親水基團，PDA也能使得底物有良好親水性［15］。Yang等［16］和Jo等［17］發(fā)現(xiàn)，利用PDA對PLLA和PCL納米支架材料進行改性，可以有效改善了其表面的潤濕性，改性后的PLLA和PCL納米纖維支架由疏水性轉變?yōu)橛H水性。除此之外，PDA本身也具有一定的抗菌性能。例如，Su等［18］通過搖動輔助方法制備了牢固的PDA涂層，顯著增強了各種基材的抗菌活性，并證實PDA表面帶正電荷的胺基可通過與細菌的細胞膜接觸而引起細菌裂解；Zhong等［19］在二氧化鈦納米管表面進行PDA涂覆改性，發(fā)現(xiàn)在改性后的二氧化鈦納米管表面，內皮細胞和平滑肌細胞的生長和繁殖顯著優(yōu)于改性之前，表明PDA對表面內皮細胞和平滑肌細胞具有較好的生物相容性，細胞毒性較小。

本文選擇摻銅生物玻璃Cu-MBG的骨修復材料作為基底物，通過在Cu-MBG表面進行PDA涂層，制備Cu-MBG@PDA納米顆粒；分析了PDA涂覆前后的Cu-MBG納米顆粒的形貌、結構和光譜性能，并且對其親水性、生物活性和抗菌性能進行測定，以期為骨髓炎骨組織缺損及修復治療提供更多理論依據。

1 實驗部分

1.1 實驗材料

十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）、氨水（NH3·H2O）、正硅酸乙酯（（C2H5O）4Si）、磷酸三乙酯（C6H15O4P）、乙酸乙酯（C4H8O2）和Tris三（羥甲基）氨基甲烷（C4H11NO3），購于上海麥克林生化科技有限公司；無水乙醇（C2H5OH）、氯化鈉（NaCl）、碳酸氫鈉（NaHCO4）、氯化鉀（KCl）、無水氯化鈣（CaCl2）和無水硫酸鈉（Na2SO4），購于杭州高晶精細化工有限公司；磷酸氫二鉀（KH2PO4·3H2O）、氯化鎂（MgC12·6H2O）和磷酸氫二鈉（NaH2PO4），購于天津科密歐化學試劑有限公司；氯化銅（CuCl·H2O），購于國藥集團化學試劑有限公司；四水硝酸鈣（Ca（NO3）2·4H2O），購于成都科龍化工試劑廠；濃鹽酸（HCl），購于杭州雙林化工試劑有限公司；以上試劑均為分析純。去離子水（實驗室自制）。

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus， S.aureus）和大腸桿菌（Escherichia coli， E.coli）菌種，均購于上海士鋒生物科技有限公司。

1.2 Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的制備

采用微乳液-溶膠凝膠法合成Cu-MBG，具體方法如下：將0.56 g CTAB溶解在26.00 mL的去離子水中，當完全溶解后，分別加入8.00 mL C4H8O2、5.6 mL N H3·H2O、3.00 mL正硅酸乙酯、0.29 mL磷酸三乙酯、0.40 g Ca（NO3）2·4H2O和0.14 g CuCl2·H2O，充分攪拌之后，進一步反應4 h。用乙醇、去離子水離心洗滌3次，60 ℃下恒溫干燥12 h，所得粉末以2 ℃/min的升溫速率在馬弗爐中煅燒，升溫至700 ℃，并保溫4 h，獲得Cu-MBG粉末，用于后期測試。

將0.20 g的鹽酸多巴胺加入100.00 mL的10 mmol/L Tris-HCl緩沖溶液中，攪拌至溶解；隨后加入0.20 g的Cu-MBG納米顆粒，在室溫下攪拌12 h。靜置1 h時間后，將溶液上部清液取出，用去離子水反復清洗所得沉淀3次，將得到的納米顆粒置于烘箱中，在40 ℃下烘至過夜，獲得完全干燥的Cu-MBG@PDA。

1.3 測試方法與表征

1.3.1 理化特性

用場發(fā)射掃描電子顯微鏡（Ultra55，德國Carl Zeiss半導體公司）觀察和記錄樣品的形，用X射線衍射儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）分析樣品結晶情況，用X射線光電子能譜儀（K-Alpha美國Thermo Fisher Scientific公司）分析樣品的化學元素，用傅里葉變換紅外光譜儀（Nicolet 5700型，賽默飛世爾科技有限公司）檢測樣品的化學組成，用CA500S水接觸角測量儀（昆山北斗精密儀器有限公司）進行靜態(tài)接觸角測量，通過MindVision軟件分析樣品的接觸角和研究其親水性。

1.3.2 體外生物活性研究

采用Barrère等［20］報道的方法配備10×模擬體液（SBF），取15 mg的樣品加入10 mL的模擬體液中，設置恒溫搖床溫度37 ℃，速度90 r/min，將樣品置于恒溫搖床上。每隔1 d換一次模擬體液，分別在1、7 d和28 d后取出，取出的樣品用去離子水洗凈之后，進行烘干備用。

1.3.3 抗菌性能研究

選取稀釋涂板法來評價不同納米材料抗菌性能。取單克隆菌落置于20 mL營養(yǎng)肉湯中，在恒溫搖床中以200 r/min轉速、37 ℃條件下培養(yǎng)18 h。用0.9% NaCI溶液將菌液濃度按比例稀釋到105 個/mL，各取稀釋后的1 mL菌液分別與200 mg的PDA、Cu-MBG和Cu-MBG@PDA納米顆粒置于試管中，將試管移入恒溫培養(yǎng)箱中37 ℃條件下培養(yǎng)24 h。取出試管，用移液槍吸取100 μL菌液至LB固體培養(yǎng)基平板中，使用無菌的涂布棒進行涂布，之后將平板置于恒溫培養(yǎng)箱中37 ℃條件下再培育24 h。取出平板，計算樣品對S.aureus和E.coli抑菌率，計算公式為：

R/%=（B-A）B×100（1）

其中：R為PDA涂覆Cu-MBG前后對S.aureus和E.coli的抑菌率，%；A為各樣品表面的活細菌數，個；B為生理鹽水對照組表面的活細菌數，個。

2 結果與討論

2.1 Cu-MBG和Cu-MBG@PDA理化性能

對所制備的Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的理化性能進行表征，Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的外觀圖、SEM圖和直徑分布如圖1所示。由圖1（a）和圖1（d）的左上角的外觀圖可見，經過PDA涂覆之后的Cu-MBG，其外觀顏色從白色變成黑色；由于多巴胺在聚合的過程中溶液的顏色會隨著時間的推移逐漸發(fā)生變化，顏色由無色變?yōu)樽厣詈笞優(yōu)楹谏?，表明在Cu-MBG表面上形成PDA膜。Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的SEM如圖1（b）和圖1（e）可知，Cu-MBG顆粒表面光滑，經過PDA涂覆后，Cu-MBG@PDA顆粒表面粗糙度增加。Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的直徑分布圖如圖1（c）和圖1（f），可見，Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的納米顆粒的粒徑分別為（132.05±0.33） nm和（134.51±0.03） nm，Cu-MBG@PDA粒徑略有增加，表明PDA成功涂覆到Cu-MBG的表面。與Cu-MBG相比，Cu-MBG@PDA的表面被PDA涂層包裹，PDA涂層顯著增加了Cu-MBG的表面粗糙度，在表面形成完整、均勻的涂層。

Cu-MBG、Cu-MBG@PDA和PDA的EDS如圖2（a）所示。從圖2（a）—（c）可知，Cu-MBG在0.28、0.53、0.93、1.76、1.98 keV和3.72 keV處的峰分別為C、O、Cu、Si、P和Ca元素特征峰；相比Cu-MBG，Cu-MBG@PDA在0.39 keV位置上出現(xiàn)了對應于N元素的新特征峰。PDA、Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的FTIR圖譜如圖2（d）所示。由圖2（d）中可知，在1090、800、680～790 cm-1和467 cm-1處為硅基納米材料的特征峰，1615 cm-1和1510 cm-1處為PDA的特征峰；Cu-MBG@PDA樣品在680～790 cm-1附近仍有P—O的伸縮振動峰，Cu-MBG@PDA在1615 cm-1和1510 cm-1附近出現(xiàn)了的新特征峰，這是PDA化學結構式中苯環(huán)的CC共振和N—H彎曲振動，以及苯環(huán)中的N-H剪切振動引起的特征峰的變化，DA成功涂覆在Cu-MBG的表面上，與SEM結果一致。PDA、Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的XRD圖如圖2（e）所示，PDA、Cu-MBG和Cu-MBG@PDA僅在2θ=23°處出現(xiàn)一個大寬峰，說明Cu-MBG經過PDA涂覆后，Cu-MBG@PDA未出現(xiàn)新的物相，主要衍射峰也沒有出現(xiàn)增加和減少或峰位的改變。

Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的水接觸角如圖3所示。從圖3（a）和圖3（b）可知，Cu-MBG和Cu-MBG@PDA的水接觸角分別為74.63°、44.31°，表明Cu-MBG涂覆PDA之后親水性大幅提高，是由于PDA含有酚羥基（—OH）、氨基（N—H）等親水基團，提高了Cu-MBG的親水性。Cu-MBG@PDA的親水表面能夠促進細胞外基質蛋白的黏附，對細胞的黏附、增殖和分化等方面有重要影響。

2.2 體外生物活性

Cu-MBG和Cu-MBG@PDA在SBF中浸泡不同天數的SEM圖如圖4所示。從圖4（a）和圖4（d）可以看出，當礦化時間為1 d時，Cu-MBG表面有很? 少的礦化物，而Cu-MBG@PDA納米顆粒表面出現(xiàn)較多的礦化物沉積。Cu-MBG@PDA在礦化的初期，SBF溶液中富含Ca2+和PO43-，在納米顆粒的羥基或羧基作用下沉積在相應位點形成微小晶核，并促成礦化物的進一步沉積。在Cu-MBG@PDA納米顆粒相互靠近的部位有更多的成核位點，可以進一步沉積為較大的礦化物，與Olszta等［21］提出的理論吻合。從圖4（b）和圖4（e）看出，當礦化時間延長到7 d時，Cu-MBG@PDA表面形成了片狀或者針狀羥基磷灰石礦化物，羥基磷灰石和Cu-MBG@PDA并沒有相互分離，形成了一個理想的界面，對保持機械完整性至關重要。圖4（c）和圖4（f）表明，當礦化時間延長到28 d時，Cu-MBG納米顆粒表面才基本被礦化物包裹，而Cu-MBG@PDA納米顆粒表面的礦化物已經團聚成簇分布。因此Cu-MBG納米顆粒表面涂覆PDA之后，能極大提高其生物活性，為其在骨組織工程中的應用提供新思路。

Cu-MBG和Cu-MBG@PDA在SBF中浸泡不同天數的EDS圖如圖5所示。由圖5可知，與Cu-MBG相比之下，Cu-MBG@PDA的Ca和P的衍射峰隨著浸泡天數的增加的速度較快，與Cu-MBG相比，Cu-MBG@PDA具有較好的礦化能力。通過EDS測試，將所得鈣磷元素的原子含量相除，得到礦化物的鈣磷比（Ca/P）。根據Cu-MBG@PDA的EDS分析，在SBF浸泡28 d后，礦化物的鈣磷比（Ca/P為1.67，與羥基磷灰石的Ca/P比相一致［22］，可以判斷礦化物為羥基磷灰石。因此，Cu-MBG表面涂覆PDA之后，可以增加在其表面的Ca2+和PO43-積累，提高Cu-MBG@PDA生成羥基磷灰石的能力。

浸泡SBF后Cu-MBG@D的XRD圖譜如圖6所示。從圖6可以看出，Cu-MBG@PDA樣品在基底物Cu-MBG的基礎上出現(xiàn)了羥基磷灰石晶體的特征衍射峰，2θ為25.5°、32.80°、40.27°和49.58°的特征衍射峰分別對應羥基磷灰石（002）、（300）、（200）和（213）晶面；Cu-MBG和Cu-MBG@PDA在SBF中浸泡1 d后，都在（002）、（300）晶面上出現(xiàn)羥基磷灰石晶體特征峰，依然能檢測出來。Cu-MBG和Cu-MBG@PDA在SBF中浸泡7 d后，在（002）、（300）晶面的基礎上出現(xiàn)（200）和（213）晶面的特征衍射峰，樣品中羥基磷灰石晶體峰強變高；Cu-MBG和Cu-MBG@PDA在SBF中浸泡28 d后，樣品中羥基磷灰石特征衍射峰強度最高，并且峰型尖銳。這是因為隨著樣品在SBF中浸泡時間變長，羥基磷灰石晶體在樣品表面形成量增多，結晶性提高；羥基磷灰石晶體的特征衍射峰強度隨著浸泡時間的變化，羥基磷灰石晶體的特征衍射峰越尖銳，呈現(xiàn)明顯的規(guī)律性。Cu-MBG@PDA樣品的羥基磷灰石晶體的特征衍射峰微高于Cu-MBG的特征衍射峰，表明樣品Cu-MBG@PDA表面沉積的羥基磷灰石晶體含量相對較高。以上結果說明：經PDA涂覆后，Cu-MBG@PDA的羥基磷灰石的形成能力顯著增強。

2.3 抗菌性能

采用平板涂布法探究PDA涂覆Cu-MBG前后的抗菌性能。將不同樣品與S.aureus和E.coli孵育24 h，平板涂布照片如圖7和圖8所示。從圖7和圖8的中可以看出：同空白組對照，PDA、Cu-MBG和Cu-MBG@PDA平板上的細菌數量逐漸減少；說明PDA、Cu-MBG和Cu-MBG@PDA三者都有一定程度的抗菌性能，且抗菌能力由弱到強分別為PDA、Cu-MBG、Cu-MBG@PDA。以上結果表明Cu-MBG@PDA納米顆粒更能有效地抑制S.aureus和E.coli生長。

不同樣品所對S.aureus和E.coli生長抑制率如圖9所示。由圖9可知，與空白組對比，PDA對S.aureus和E.coli抑菌率分別為70.64%和62.52%，說明PDA具有抗菌性能；通過研究發(fā)現(xiàn)，PDA的抗菌機理有兩方面：一方面，由于PDA的高黏附性能使得PDA容易黏附在細菌表面，形成一種屏障作用，降低了細菌的滲透性，限制了細菌的生長空間；隨著時間的增長，細菌無法生長和增殖，從而達到抑制細菌生長甚至殺死細菌的作用［23］；另一方面，PDA的抗菌性能歸因于PDA中的胺基和羥基基團，它們能降低細菌細胞膜的滲透性，同時會使細胞膜喪失完整性，從而導致細菌死亡［24-25］。Cu-MBG納米顆粒對S.aureus和E.coli抑菌率分別為85.13%和78.96%，說明Cu-MBG也有良好的抗菌效果；這是因為是Cu-MBG納米顆粒中的銅離子釋放產生毒性殺死細菌，導致S.aureus和E.coli死亡。當Cu-MBG納米顆粒表面涂覆PDA之后，Cu-MBG@PDA納米顆粒對S.aureus和E.coli抑制率都能達到99%，說明Cu-MBG@PDA可以基本殺死細菌。

3 結 論

本文以Cu-MBG為基底，在Cu-MBG表面進行PDA涂層，成功制備了Cu-MBG@PDA生物材料；考察了經過PDA涂覆前后的Cu-MBG納米顆粒的形貌、結構、光譜性能、親水性能、生物活性及抗菌效果，主要結論如下：

a）PDA涂覆后Cu-MBG@PDA納米顆粒的親水性明顯提高，PDA含有（—OH）、氨基（N—H）等親水基團，PDA涂層改性顯著提高Cu-MBG@PDA表面的親水性。

b）PDA涂覆后Cu-MBG@PDA納米顆粒具有更好的生物活性，Cu-MBG表面涂覆PDA之后，可以增加在其表面積累Ca2+和PO43-，促進羥基磷灰石的形成。

c）Cu-MBG納米顆粒表面涂覆PDA之后，Cu-MBG@PDA納米顆粒對S. aureus和E. coli抑制率高達99%以上，證明Cu-MBG@PDA具有更優(yōu)異的抗菌性能。

本文制備的Cu-MBG@PDA納米顆粒表現(xiàn)出較好親水性、生物活性和抗菌性能，在骨組織缺損及修復治療方面具有潛在應用價值。

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（責任編輯：廖乾生）

收稿日期： 2022-12-13? 網絡出版日期：2023-03-01網絡出版日期

基金項目： 國家自然科學基金項目（31900964）

作者簡介： 賀 蓉（1997- ），女，山西臨汾人，碩士研究生，主要從事生物納米材料方面的研究。

通信作者： 劉 濤，E-mail：39851007@qq.com