郭暢，丁超偉，袁雅冬

低氧性肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，H P H）包括低氧性肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）和低氧性肺血管重塑兩個階段［1］，其中HPV是肺血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制，肺泡缺氧后，機(jī)體通過收縮肺內(nèi)動脈而將血液轉(zhuǎn)運(yùn)至氧合更好的肺段，從而優(yōu)化該肺段通氣/血流灌注比例，增加肺的氧合功能［2］。研究表明，在缺氧狀態(tài)下，激活毛細(xì)血管前肺動脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）的信號傳導(dǎo)機(jī)制對HPV至關(guān)重要，而血管細(xì)胞主要通過缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的氧依賴性轉(zhuǎn)錄因子活性而適應(yīng)慢性缺氧情況［3］。研究表明，HIF-1α的翻譯后修飾如泛素化/去泛素化、羥基化、乙?；?、磷酸化、小泛素相關(guān)修飾物（small ubiquitin-related modifier，SUMO）化可影響其穩(wěn)定性及活性，細(xì)胞增殖相關(guān)通路如PI3K/AKT/mTOR信號通路和Hippo信號通路具有調(diào)控HIF-1α的作用［4］。有證據(jù)表明，干預(yù)HIF-1α上游調(diào)控因子活性或HIF-1α特異性抑制劑是一種有吸引力的腫瘤治療策略［5］。本文主要綜述了HPH中HIF-1α的調(diào)節(jié)機(jī)制（HIF-1α的翻譯后修飾）及其相關(guān)調(diào)控通路，以期為HPH的治療提供新的思路。

1 HIF簡介

研究表明，HIF介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)可維持氧穩(wěn)態(tài)，其可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控多個缺氧反應(yīng)基因的表達(dá)［6］。HIF有HIF-1、HIF-2、HIF-3共3個家族成員，其中HIF-1β表達(dá)不受缺氧影響，HIF-1α主要受氧濃度調(diào)控［7］。在缺氧條件下，HIF-1α被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核并與HIF-1β形成二聚化，從而激活下游靶基因如內(nèi)皮素1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、Bcl-2/腺病毒E1B 19kD相互作用蛋白3、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的表達(dá)［3］，而這些下游靶基因蛋白可調(diào)控肺血管細(xì)胞代謝和增殖、血管張力和血管生成等肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）發(fā)生的關(guān)鍵過程。

2 HPH中HIF-1α的翻譯后修飾

2.1 羥基化 脯氨酰羥基化及天冬酰胺殘基羥基化是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)HIF-1α穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵步驟。脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase domain-containing enzymes，PHD）包含PHD1、PHD2、PHD3 3個家族成員，其中PHD2起主要作用［8］，其能羥基化HIF-1α的氧依賴性降解結(jié)構(gòu)域（oxygendependent degradation domain，ODDD）中的2個脯氨酸殘基（Pro402和Pro564），使其更易被泛素化，這個過程決定了細(xì)胞內(nèi)HIF-1α的穩(wěn)定性［9］。

缺氧誘導(dǎo)因子抑制因子1（factor inhibiting HIF-1，F(xiàn)IH-1）是調(diào)控HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性的另一個關(guān)鍵蛋白，正常氧濃度下，F(xiàn)IH-1可催化HIF-1α天冬酰胺殘基羥基化，進(jìn)而抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性［10］。研究表明，由于FIH-1較PHD對氧氣的米氏常數(shù)低，故輕度下調(diào)氧氣濃度即可使PHD失去活性，而明顯下調(diào)氧氣濃度后才能降低FIH-1活性，因此FIH-1較PHD對HIF-1α的調(diào)控作用更精細(xì)［11］。

HIF-1α的翻譯羥基化修飾可參與HPH的發(fā)生發(fā)展過程，如ELAMAA等［12］研究發(fā)現(xiàn)，PHD/HIF-1α途徑可參與PH的形成，人類肺組織內(nèi)皮細(xì)胞和動脈平滑肌細(xì)胞中PHD2表達(dá)缺失可增加肺動脈收縮壓，進(jìn)而導(dǎo)致右心室壓力升高；低氧條件下，miRNA-17/miRNA-20a表達(dá)上調(diào)，而靶向抑制PHD2可增加HIF-1α的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)HPH肺血管重構(gòu)［13］。此外，PHD2/HIF-1α也在內(nèi)皮細(xì)胞中作用于糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-雙磷酸酶3，從而增強(qiáng)右心室在缺氧狀態(tài)下的適應(yīng)性［14］。

綜上，激活PHD2并抑制內(nèi)皮細(xì)胞中HIF-1α的表達(dá)可成為HPH的潛在治療方法。

2.2 泛素化/去泛素化 泛素-蛋白酶體途徑是分解HIF-1α最重要的一種手段，其中泛素存在于大部分真核細(xì)胞中，且以單體或肽鏈形式附著在目標(biāo)蛋白上，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)作用。泛素化過程需要三種酶，即泛素激活酶（E1酶）、泛素結(jié)合酶（E2酶）、泛素蛋白連接酶（E3酶），其中泛素分子經(jīng)過E1酶、E2酶的激活和轉(zhuǎn)移后，被E3酶結(jié)合至底物蛋白的賴氨酸殘基上，進(jìn)而使底物蛋白被26S蛋白酶體識別并降解［15］。泛素化過程可以被去泛素化酶（deubiquitinases，DUB）所逆轉(zhuǎn)，其機(jī)制主要為：DUB主要通過水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵而將泛素分子特異性地從底物蛋白上水解下來［16］。研究表明，在PH發(fā)展過程中，機(jī)體存在多種泛素-蛋白酶體系相關(guān)蛋白功能紊亂［17］，其中包括調(diào)控細(xì)胞內(nèi)HIF-1α穩(wěn)態(tài)的泛素/去泛素蛋白功能異常，而靶向HIF-1α蛋白代謝是HPH治療的新方向。

2.2.1 VHL蛋白 VHL蛋白是一種經(jīng)典的具有抑癌作用的E3酶，其與elongins B、elongins C、cullin2及Rbx-1構(gòu)成elongin B/C-cullin2-VHL E3酶復(fù)合體，進(jìn)而靶向識別、介導(dǎo)底物蛋白降解。VHL蛋白是HIF-1α最重要的E3酶，VHL蛋白途徑是HIF-1α最主要的泛素降解途徑。在常氧狀態(tài)下，VHL蛋白可快速識別并結(jié)合被PHD羥基化的HIF-1α，進(jìn)而使HIF-1α維持在較低水平［18］。而在缺氧肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞（pulmonary arterial endothelial cells，PAECs）和PASMCs中，HIF-1α的羥基化和VHL蛋白途徑受到抑制，HIF-1α的t1/2明顯延長，作為核心轉(zhuǎn)錄因子，其可調(diào)控下游蛋白表達(dá)，進(jìn)而使細(xì)胞轉(zhuǎn)向增殖表型。目前，針對VHL綜合征的HIF-2α抑制劑——Belzutifan已用于腎癌患者的治療中［19］，而HIF-1α作為VHL明確的下游靶點(diǎn)，干預(yù)VHL/HIF-1α途徑可促進(jìn)HIF-1α降解，進(jìn)而可能成為HPH的治療靶點(diǎn)。

2.2.2 Siah Siah是一類高度保守的RING家族E3酶，人類基因組包含Siah1、Siah2、Siah3 3個基因［20］。研究表明，細(xì)胞中PHD的穩(wěn)定性和豐度由Siah1/Siah2調(diào)節(jié)，缺氧狀態(tài)下Siah活性增加，導(dǎo)致PHD的泛素化水平降低和HIF-1α羥基化減弱，使HIF-1α逃脫VHL蛋白的識別和降解［21］。目前研究表明，HPH患者肺小動脈壁中Siah1/Siah2表達(dá)增高，PHD水平下降，Siah可能通過降低PHD穩(wěn)定性而抑制HIF-α的羥基化，進(jìn)而參與PH相關(guān)HIF通路的調(diào)節(jié)［22］。筆者推測，抑制Siah表達(dá)可能間接調(diào)控HIF-1α，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)HPH中的肺血管重塑。

2.2.3 Hsc70相互作用蛋白（carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein，CHIP） CHIP是一種與分子伴侶蛋白功能密切相關(guān)的E3酶，其主要包含3個功能結(jié)構(gòu)域：一個TPR結(jié)構(gòu)域位于氨基端，負(fù)責(zé)與熱休克蛋白Hsp90和熱休克結(jié)合蛋白Hsc70結(jié)合；一個U-box結(jié)構(gòu)域位于碳末端，主要負(fù)責(zé)與降解底物結(jié)合，從而維持E3酶的功能；中間的二聚體結(jié)構(gòu)域含有入核信號，可能主要負(fù)責(zé)CHIP的細(xì)胞內(nèi)定位。研究表明，在短期極度缺氧條件下，CHIP可以與HIF-1α直接結(jié)合，使HIF-1α發(fā)生泛素化修飾，從而被蛋白酶體識別并降解［23］；而在人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞中過度表達(dá)miRNA-21可以通過靶向CHIP、增強(qiáng)HIF-1α活性而促進(jìn)嚴(yán)重缺血肢體的新生血管形成［24］。有研究者在HPH模型大鼠的PASMCs中發(fā)現(xiàn)，CHIP表達(dá)升高，而使用小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）敲低CHIP后，PASMCs中的鈣離子濃度降低，缺氧誘導(dǎo)的PASMCs過度增殖被逆轉(zhuǎn)［25］。但CHIP作為E3酶，維持細(xì)胞正常功能時需要依賴熱休克蛋白來完成對錯誤折疊蛋白質(zhì)的泛素化降解。而CHIP在HPH中能否成為低氧條件下HIF-1α新的降解機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

2.2.4 USP28 USP28是去泛素化水解酶家族中最新的抗腫瘤分子靶標(biāo)，其通過控制細(xì)胞內(nèi)癌蛋白MYC和促癌蛋白LSD1的穩(wěn)定性而在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用［26］。在惡性腫瘤血管生成過程中，USP28可以拮抗糖原合酶激酶3和腫瘤抑制因子FBW7通過VHL非依賴途降解HIF-1α［27］。研究發(fā)現(xiàn)，USP28在低氧PASMCs中呈過表達(dá)，miRNA-92b-3p與USP28的3'-UTR結(jié)合可減緩低氧誘導(dǎo)的PASMCs過度增殖［28］。此外，USP28過表達(dá)還可以升高HIF-1α水平及控制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性，而靶向抑制USP28表達(dá)可避免干擾HIF-1α降解，對HPH起到治療作用。

2.2.5 USP7 USP7是去泛素化酶USP家族成員，其泛素酶活性可調(diào)節(jié)多種靶蛋白表達(dá)，進(jìn)而參與細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、DNA復(fù)制、神經(jīng)元發(fā)育和表觀遺傳調(diào)控過程［29］。研究表明，在多種腫瘤細(xì)胞系（如肺癌H1299、前列腺癌PC3、頭頸癌SAS、腎臟腫瘤293T、乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞）中USP7表達(dá)上調(diào)，而去泛素化HIF-1α可導(dǎo)致HIF-1α靶基因啟動子上CBP介導(dǎo)的組蛋白3賴氨酸56乙?；?，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移［30］。在經(jīng)血小板源生長因子（plateletderived growth factor，PDGF）處理的PASMCs中，USP7表達(dá)上調(diào)，其通過去泛素化鼠雙微粒體蛋白2、促進(jìn)叉頭框蛋白O4泛素化降解、增加細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)而介導(dǎo)PDGF誘導(dǎo)的PASMCs增殖，而轉(zhuǎn)染siRNA抑制USP7表達(dá)可逆轉(zhuǎn)PASMCs的過度增殖［31］，提示USP7可能是參與PASMCs異常增殖的潛在因子，或可成為HPH的治療靶點(diǎn)。

2.3 乙?；?乙酰化過程主要是賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（lysine acetyl transferase，KATs）將乙酰基從乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移到賴氨酸的ε-氨基側(cè)鏈，該過程是可逆的，而乙?；瘎討B(tài)平衡可參與調(diào)控蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)/DNA的相互作用。目前，絕大部分KATs歸為GCN5、p300和MYST19家族。

研究發(fā)現(xiàn)，乙?；腍IF-1α易被VHL蛋白泛素化降解，而乙酰轉(zhuǎn)移酶可對HIF-1α的ODDD中的第532位賴氨酸進(jìn)行乙酰化，與VHL蛋白緊密結(jié)合，進(jìn)而使HIF-1α泛素化降解；而當(dāng)HIF-1α的ODDD中的第532位賴氨酸突變?yōu)榫彼釙r，HIF-1α不易經(jīng)上述途徑進(jìn)行泛素化降解［32］。在PH中，蛋白乙酰化可參與多種致病基因的轉(zhuǎn)錄翻譯調(diào)節(jié)，且與肺血管重構(gòu)過程中的細(xì)胞增殖、炎癥密切相關(guān)。有PH動物模型和PASMCs體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在PH中Ⅰ類和Ⅱ類Zn2+依賴性去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）表達(dá)上調(diào)、活性增強(qiáng)，而Ⅲ類HDACs表達(dá)降低、活性減弱［33］。上述異常表達(dá)的去乙酰化酶參與了PH肺血管中PASMCs、PAECs、成纖維細(xì)胞的異常增殖及細(xì)胞基質(zhì)異常沉積、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、炎癥反應(yīng)等，進(jìn)而使肺血管重塑，引發(fā)PH。在腫瘤研究領(lǐng)域，去乙?；敢种苿┦且环N新的化療藥物，其可增加組蛋白乙?；?，保證HIF-1α乙?；笫筕HL蛋白對HIF-1α具有更好的敏感性，進(jìn)而加快HIF-1α的降解［34］。

綜上，PH與腫瘤的主要病理生理機(jī)制相同，故這種調(diào)控HIF-1α的機(jī)制可以成為治療HPH的新思路。

2.4 磷酸化 磷酸化是一種常見且被充分研究的翻譯后修飾途徑。蛋白質(zhì)磷酸化是由蛋白質(zhì)激酶將三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)氨基酸殘基的過程，或在信號作用下結(jié)合三磷酸鳥苷；而去磷酸化過程則與其相反，去除蛋白質(zhì)相應(yīng)的磷酸基［35］。

LEI等［36］研究發(fā)現(xiàn)，PH患者肺組織中ERK1/2水平升高，肺組織中磷酸化HIF-1α水平較對照者升高1.46倍，分析原因可能如下：ERK磷酸化HIF-1α后，破壞了HIF-1α兩個具有轉(zhuǎn)錄功能的結(jié)構(gòu)域之間的抑制區(qū)，使HIF-1α具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而加重肺血管重構(gòu)。此外，M2型丙酮酸激酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2磷酸化均與PH的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［37-38］。因此，干預(yù)HIF-1α磷酸化過程可能作為HPH的治療方法。

2.5 SUMO化 SUMO化是繼泛素-蛋白酶體修飾途徑后的又一HIF-1α的翻譯修飾途徑，類似泛素化。SUMO蛋白屬于泛素樣蛋白，由SUMO1、SUMO2、SUMO3、SUMO4和SUMO5組成，其中SUMO2和SUMO3具有高度同源性（約97%），常被統(tǒng)稱為SUMO2/3，二者無法通過特異性抗體進(jìn)行區(qū)分；SUMO1、SUMO2、SUMO3在組織中普遍表達(dá)，SUMO4、SUMO5通常在特異性組織中表達(dá)［39-40］。

SUMO化是SUMO蛋白與靶蛋白賴氨酸殘基的共價連接。在高等真核細(xì)胞中，至少存在3種SUMO蛋白（SUMO1、SUMO2、SUMO3）和6種SUMO特異性蛋白酶（SUMO-specific proteases，SENP）（SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6、SENP7）。SUMO化修飾需要3步酶聯(lián)反應(yīng)：第一步，無活性的SUMO前體經(jīng)SENP作用后變成熟，在ATP參與下與E1酶連接；第二步，進(jìn)行轉(zhuǎn)酯反應(yīng)并與E2酶（Ubc9）相連，結(jié)合至目標(biāo)蛋白，盡管Ubc9能夠識別并與靶蛋白結(jié)合，但在某些情況下需要E3酶識別底物；第三步，在E3酶的幫助下，結(jié)合到底物。同泛素化類似，SUMO化也是動態(tài)可逆的，去SUMO化酶可以使SUMO分子與底物蛋白分離，然后重新進(jìn)入SUMO化循環(huán)。目前，HIF-1α亞基被確認(rèn)是SUMO-1的底物，低氧使SUMO-1的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加，SUMO-1和HIF-1α共同定位于細(xì)胞核內(nèi)，SUMO化修飾后的HIF-1α的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性增加，SENP1在缺氧期間可調(diào)節(jié)HIF-1α的穩(wěn)定性，且不通過脯氨酸羥基化促進(jìn)HIF-1α與泛素連接酶VHL蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致其泛素化和降解；此外，SUMO化也可以作為泛素依賴性降解的直接信號［41］。ZHOU等［42］研究發(fā)現(xiàn)，SENP-1通過啟動HIF-1α的去SUMO化并增加其下游VEGF的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)PASMCs的增殖能力。JIANG等［43］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠HPH模型經(jīng)缺氧刺激后，其SUMO-1 mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均升高，且該研究通過免疫共沉淀試驗(yàn)證明了SUMO-1和HIF-1α之間存在直接和特異性的相互作用，SUMO-1在HPH中可以通過SUMO化而上調(diào)HIF-1α的表達(dá)。

綜上，低表達(dá)SENP-1或去SUMO化誘導(dǎo)HIF-1α降解可能是HPH的治療方法。

2.6 其他 蛋白激酶C受體1（receptor for activated C kinase 1，RACK1）是WD40重復(fù)蛋白家族成員，其與G蛋白的β亞基具有高度同源性。RACK1具有7葉螺旋槳結(jié)構(gòu)，可結(jié)合來自不同轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的信號分子，進(jìn)而發(fā)揮多功能的接頭蛋白作用，包括病毒感染、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、細(xì)胞遷移、血管生成等［44］，是O2/PHD/VHL非依賴性HIF-1α調(diào)控機(jī)制的重要組成部分。近期研究發(fā)現(xiàn)，RACK1過表達(dá)可抑制PASMCs增殖，而siRNA干擾可促進(jìn)PASMCs明顯增殖，RACK1可通過與熱休克蛋白HSP90競爭和Elongin-C/B泛素連接酶復(fù)合物的募集來調(diào)節(jié)HIF-1α的穩(wěn)定性［45］。提示Hsp90可保護(hù)HIF-1α的穩(wěn)定性，Hsp70會增強(qiáng)CHIP對HIF-1α的修飾作用，加速HIF-1α降解。

綜上，RACK1可間接導(dǎo)致HIF-1α降解增多，其是PASMCs增殖的新負(fù)調(diào)節(jié)因子，但其他熱休克蛋白（如Hsp70）是否調(diào)控HIF-1α有待進(jìn)一步探究。

3 調(diào)控HIF-1α影響HPH的相關(guān)通路

3.1 PI3K/Akt/mTOR信號通路 PI3K/Akt/mTOR是細(xì)胞內(nèi)的重要信號通路，其中PI3K是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成的二聚體，其在質(zhì)膜上生成第二信使后可活化絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt，然后激活其下游的mTOR［46］，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞凋亡［47］，誘導(dǎo)新生血管形成［48］。PI3K/AKT/mTOR信號通路通過增加HIF-1α蛋白合成或抑制HIF-1α降解而促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)及穩(wěn)定，而抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路可抑制HIF-1α表達(dá)和HIF-1α靶基因的轉(zhuǎn)錄［49］。

PI3K/Akt/mTOR信號通路可通過多種途徑參與HPH的發(fā)展，包括肺動脈血管壁內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及各細(xì)胞組分間的相互作用［50-51］。其中PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α信號通路對PH的影響可通過沃伯格效應(yīng)促進(jìn)PASMCs增殖［52］，影響PH進(jìn)展。而PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α信號通路抑制劑（如PI3K抑制劑Wortmannin 和LY294002，mTORC1抑制劑坦西莫斯、依維莫司和雷帕霉素等）可能為HPH提供新的治療思路。

3.2 Hippo信號通路 Hippo信號通路最先在果蠅體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，其是一條抑制細(xì)胞生長的信號通路，在哺乳動物中具有高度保守性［53］。Hippo信號通路先由哺乳動物STE20樣激酶1/2和接頭蛋白支架蛋白Salvador同源物1形成一種可磷酸化和激活大型腫瘤抑制因子1/2（large tumor suppressor kinase，LATS1/2）的復(fù)合體。研究表明，LATS1/2激酶磷酸化可激活Hippo信號通路的兩個主要下游效應(yīng)分子YAP和TAZ，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、存活、遷移、分化等［54］。

Hippo信號通路可參與HPH的多個發(fā)展環(huán)節(jié)，如參與調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的硬度變化、維持PAECs和PASMCs的增殖和遷移［55-56］；而過表達(dá)下游因子YAP或TAZ可有效降低環(huán)氧化酶2和前列腺素水平，進(jìn)而影響肺血管重塑［57-58］；YAP可以通過增強(qiáng)HIF-1α的穩(wěn)定性而維持HIF-1α功能，從而觸發(fā)細(xì)胞增殖等活動［59］。內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)YAP可與HIF-1α結(jié)合并升高其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)小鼠下肢缺血后動脈細(xì)胞增殖［60］。綜上，Hippo信號通路可作為HPH的治療靶點(diǎn)。

4 小結(jié)與展望

目前，臨床尚未發(fā)現(xiàn)治療HPH的有效方法，而通過抑制肺血管增殖和激活抗增殖機(jī)制而抑制肺血管重塑可能是HPH的治療重點(diǎn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在HPH動物模型中給予HIF-1α多途徑抑制劑可逆轉(zhuǎn)HPH［7］，如拓?fù)涮婵底钄郒IF-1α的翻譯［61］，而塞拉霉素A、2-甲氧基雌二醇和地高辛減少HIF-1α蛋白質(zhì)合成［62-65］。此外，芹黃素和抗CD146單克隆抗體AA98改變了HIF-1α調(diào)節(jié)通路中的特定信號分子［66-67］。HIF-1α可通過多種途徑參與HPH的調(diào)控，故干擾HIF-1α表達(dá)可成為治療HPH的新思路。

作者貢獻(xiàn)：郭暢、丁超偉、袁雅冬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；郭暢進(jìn)行文章可行性分析，撰寫、修訂論文；郭暢、丁超偉進(jìn)行文獻(xiàn)資料收集和整理；袁雅冬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。