由佳鑫，劉羽，唐柏林，王洪新

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）的特征是肺血管重塑和肺動(dòng)脈壓升高，最終可導(dǎo)致患者右心衰竭和死亡，其死亡率很高且至今無(wú)有效的治療方法，目前發(fā)現(xiàn)其致病因素與內(nèi)皮和平滑肌的病理性改變有關(guān)［1］。對(duì)于肺血管進(jìn)行性重塑而言，內(nèi)皮功能障礙是其關(guān)鍵起始觸發(fā)因素［2］。功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞在接觸到新生血管中膜平滑肌細(xì)胞時(shí)會(huì)過(guò)度激活血小板而導(dǎo)致原位血栓形成，還會(huì)促進(jìn)外膜成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白破壞以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而導(dǎo)致血管重塑［3］。血管重塑是PAH的典型病理特征，其表現(xiàn)為血管內(nèi)膜和中膜的厚度增加，而內(nèi)皮和平滑肌在其中發(fā)揮了重要作用，二者被認(rèn)為是治療PAH的潛在靶標(biāo)［4-5］。本文旨在分析內(nèi)皮和平滑肌的病理性改變?cè)赑AH中的作用，以期為PAH的發(fā)病機(jī)制研究提供依據(jù)，進(jìn)而為PAH的治療提供參考。

1 內(nèi)皮的病理性改變?cè)赑AH中的作用

位于血管內(nèi)膜的內(nèi)皮可以保護(hù)血管中膜和外膜免受外來(lái)刺激，從而起到維持血管穩(wěn)態(tài)的作用，但各種病理性因素如炎癥反應(yīng)、缺氧和機(jī)械刺激等會(huì)直接刺激內(nèi)皮，導(dǎo)致其發(fā)生病理性改變，即內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙［6］。內(nèi)皮的病理性改變包括內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelialmesenchymal transition，EndMT）、內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管舒縮因子失衡、內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度凋亡等。其中EndMT被發(fā)現(xiàn)普遍存在于PAH患者和動(dòng)物模型中，在內(nèi)皮細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程中，原有的細(xì)胞極性、細(xì)胞間接觸及細(xì)胞骨架等均發(fā)生了復(fù)雜的改變［7］。此外，此時(shí)的內(nèi)皮細(xì)胞通常會(huì)從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)度活躍狀態(tài)，其特征是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管舒縮因子失衡，導(dǎo)致血管舒張和收縮之間的平衡被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致血管重塑的發(fā)生，最終導(dǎo)致PAH［8］。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度凋亡在PAH發(fā)展中也起到一定作用，因?yàn)閮?nèi)皮的缺失會(huì)造成內(nèi)膜的保護(hù)作用喪失［9］。

1.1 EndMT 研究顯示，骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（bone morphogenetic protein receptor 2，BMPR2）是內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，其基因突變會(huì)導(dǎo)致EndMT［10］。研究顯示，由遺傳因素導(dǎo)致的PAH患者肺組織中存在BMPR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能異常，這會(huì)導(dǎo)致鋅指轉(zhuǎn)錄因子蛋白表達(dá)水平增加，從而使高遷移率族蛋白A1（high mobility group protein A1，HMGA1）表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)EndMT的發(fā)生［11-12］。而EndMT發(fā)生時(shí)，內(nèi)皮的過(guò)度遷移、炎癥和代謝受損等情況會(huì)導(dǎo)致PAH的發(fā)生［7］。此外，PAH患者在缺氧和氧化應(yīng)激條件下會(huì)釋放親環(huán)蛋白A（cyclophilin A，CypA），而CypA可通過(guò)促進(jìn)白介素6、單核細(xì)胞趨化蛋白1等細(xì)胞因子的釋放和線粒體功能障礙等來(lái)誘導(dǎo)EndMT的發(fā)生，從而導(dǎo)致PAH［13］。綜上，EndMT對(duì)PAH有促進(jìn)作用。

1.2 內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管舒縮因子失衡 研究顯示，肺血管張力是由血管收縮因子和血管舒張因子之間的平衡調(diào)節(jié)的，而PAH患者體內(nèi)的這種平衡被打破了，即血管舒張因子水平降低，而血管收縮因子水平升高［14］。其中血管舒張因子包括前列環(huán)素（prostacycline，PGI2）和一氧化氮（nitric oxide，NO），而血管收縮因子主要為內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）。正常情況下，PGI2可通過(guò)激活全身相應(yīng)的PGI2受體而發(fā)揮舒張血管作用［15］，即PGI2與平滑肌中的PGI2受體結(jié)合后可導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）中G蛋白偶聯(lián)受體增加，從而促進(jìn)蛋白激酶A的活化，導(dǎo)致平滑肌內(nèi)Ca2+含量減少，進(jìn)而促進(jìn)血管舒張，因此PGI2水平降低可加重血管收縮程度，進(jìn)而促進(jìn)PAH的發(fā)生［14］。正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO會(huì)在接觸到平滑肌細(xì)胞后激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）以促進(jìn)cGMP的產(chǎn)生［16］，而cGMP可激活蛋白激酶G，后者可通過(guò)促進(jìn)Ca2+外排并降低收縮蛋白的Ca2+敏感性來(lái)促進(jìn)平滑肌松弛，因此NO水平降低可加重血管收縮程度，進(jìn)而促進(jìn)PAH的發(fā)生［14］。ET-1受體主要分為內(nèi)皮素受體A（endothelin receptor type A，ETRA）和內(nèi)皮素受體B（endothelin receptor type B，ETRB），其中ETRA主要發(fā)揮血管收縮作用，且隨著ET-1水平升高，平滑肌上ETRA表達(dá)水平增加，ET-1與ETRA結(jié)合后會(huì)加重PAH患者血管收縮，因此ET-1水平升高可加重血管收縮程度，進(jìn)而促進(jìn)PAH的發(fā)生［8］。綜上，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管舒縮因子失衡可促進(jìn)PAH的發(fā)生。

1.3 內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度凋亡 研究顯示，PAH患者常存在內(nèi)皮損傷，這會(huì)使肺血管壁增厚，從而導(dǎo)致PAH的發(fā)生［17］。分析原因，一方面可能是因?yàn)楸碛^遺傳修飾所致，表觀遺傳修飾可激活或沉默內(nèi)皮細(xì)胞中染色質(zhì)的特定基因，從而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路［18］；另一方面，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號(hào)傳導(dǎo)的紊亂可阻礙血管生成并破壞血管完整性［19］。近年來(lái)還有研究發(fā)現(xiàn)，伴有BMPR2突變的患者其內(nèi)皮細(xì)胞更易發(fā)生凋亡［19］。研究發(fā)現(xiàn)，博萊霉素誘導(dǎo)的PAH動(dòng)物模型的BMP9/BMPR2/母親DPP同源物（mothers against decapentaplegic homolog，SMAD）信號(hào)通路中BMPR2蛋白表達(dá)降低，這可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷［20］。各種原因?qū)е碌膬?nèi)皮細(xì)胞過(guò)度凋亡是肺血管損傷的最初誘因，而后會(huì)導(dǎo)致平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖，最終導(dǎo)致肺血管壁增厚和PAH的發(fā)生［21］。綜上，內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度凋亡會(huì)誘導(dǎo)PAH的發(fā)生。

2 平滑肌的病理性改變?cè)赑AH中的作用

PAH患者平滑肌的病理性改變包括平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、平滑肌細(xì)胞線粒體功能障礙等。其中平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖會(huì)導(dǎo)致肺小動(dòng)脈管壁增厚與管腔狹窄，進(jìn)而誘發(fā)肺血管重塑［22］。而平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖的原因與血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）增加密切相關(guān)［23］。線粒體功能障礙是PAH病情進(jìn)展的重要因素，研究顯示，PAH患者線粒體的能量代謝不會(huì)傾向于有氧呼吸途徑，而是更加傾向于通過(guò)厭氧呼吸途徑來(lái)供能，這會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，促進(jìn)中膜增厚，進(jìn)而誘導(dǎo)PAH的發(fā)生［24］。還有研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者平滑肌細(xì)胞線粒體的形態(tài)發(fā)生了異常改變，即線粒體的裂變形態(tài)與融合形態(tài)比例失衡，線粒體更傾向于裂變，這會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖［25］。

2.1 平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖 PDGF作為一種強(qiáng)大的促分裂原，是肺血管重塑的主要調(diào)節(jié)因子，其在PAH患者體內(nèi)表達(dá)增加，可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，導(dǎo)致血管中膜增厚，從而促進(jìn)PAH的發(fā)生［26］。PDGF家族中的PDGF-BB可通過(guò)上調(diào)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipoprotein receptorrelated protein 1，LRP1）的表達(dá)而加速平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致肺血管中膜增厚，從而促進(jìn)PAH的發(fā)生［27］。值得注意的是，當(dāng)PDGF-BB水平過(guò)高時(shí)，并不會(huì)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，這可能是因?yàn)镻DGF-BB促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖的過(guò)程中產(chǎn)生了大量的活性氧，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）被大量激活，進(jìn)而抑制平滑肌細(xì)胞增殖［28］。此外，PAH患者常會(huì)發(fā)生缺氧，而缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，其中HIF-1α是低氧信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中的主要參與因子，其可以通過(guò)調(diào)控靶基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖的作用［29］。例如，HIF-1α是鈣蛋白酶1基因的下游調(diào)控因子，其可以通過(guò)促進(jìn)鈣蛋白酶1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)血管重塑，導(dǎo)致PAH的發(fā)生［30］。綜上，平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖可促進(jìn)肺血管壁增厚，從而促進(jìn)PAH的發(fā)生。

2.2 平滑肌細(xì)胞線粒體功能障礙 研究顯示，PAH患者線粒體中發(fā)生了葡萄糖從有氧氧化到有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變，這被稱為“Warburg效應(yīng)”，其可導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，進(jìn)而導(dǎo)致PAH的發(fā)生，同時(shí)這種效應(yīng)受HIF-1α的調(diào)控［31］。眾所周知，丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A需丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的催化，而丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸則需乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）的催化［32］。而HIF-1α可以通過(guò)上調(diào)LDH-A和丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinases，PDK）來(lái)誘導(dǎo)“Warburg效應(yīng)”，進(jìn)而加快平滑肌細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致PAH，其具體機(jī)制為：一方面，增多的LDH-A可將更多的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸；另一方面，增加的PDK1可磷酸化PDH并使其失活，阻止丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A，從而誘導(dǎo)“Warburg效應(yīng)”并促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖［33］。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者線粒體融合形態(tài)與裂變形態(tài)的比例失衡，即線粒體裂變形態(tài)增加，這會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，促使血管中膜增厚，從而導(dǎo)致PAH的形成［34］，其原因是線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）的激活及其結(jié)合伴侶的上調(diào)［35］。綜上，平滑肌細(xì)胞線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、血管中膜增厚，從而導(dǎo)致PAH的發(fā)生。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，內(nèi)皮和平滑肌的多種病理性改變?nèi)鏓ndMT、內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管舒縮因子失衡、內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度凋亡以及平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、平滑肌細(xì)胞線粒體功能障礙等在PAH的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。目前PAH患者的治療方案還不完善，且相關(guān)研究主要集中在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，雖然獲得了許多成果，但還有許多問(wèn)題亟待解決。相信未來(lái)隨著對(duì)內(nèi)皮和平滑肌的深入研究，可以進(jìn)一步闡明二者與PAH之間的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)PAH潛在的治療靶點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：由佳鑫進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，撰寫(xiě)論文；劉羽進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；由佳鑫、唐柏林進(jìn)行論文的修訂；王洪新負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。