李國艷，劉超，魏子涵，曹咪，馮研，甘亞靜，鄧艷春

Kleefstra綜合征（Kleefstra syndrome，KS）又稱9q亞端粒缺失綜合征，是9號(hào)染色體上長(zhǎng)臂亞端粒34.3區(qū)段（9q34.3）缺失或常染色質(zhì)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶1（euchromatic histone methyltransferase 1，EHMT1）基因內(nèi)點(diǎn)突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳的罕見遺傳綜合征，主要以智能障礙、運(yùn)動(dòng)語言發(fā)育遲緩、特殊面容以及肌張力下降為臨床特征，部分患者可伴有先天性心臟病、泌尿生殖器畸形、嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)感染、癲癇或熱性癲癇發(fā)作、兒童時(shí)期的自閉癥樣行為以及青春期后的極端冷漠和精神障礙等［1］。目前關(guān)于KS的報(bào)道很少，其發(fā)病率尚不明確。本研究報(bào)道1例9q34.3微缺失導(dǎo)致的EHMT1基因外顯子1-27雜合缺失的KS患兒的臨床特征以及診療經(jīng)過，以加深臨床醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒，男，2歲8個(gè)月，因“全面發(fā)育遲緩”于2021-05-12就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診。患兒自幼發(fā)育遲緩，出生后3個(gè)月不能豎頭、不會(huì)認(rèn)人、不能被逗笑；4個(gè)月能笑出聲；7個(gè)月豎頭不穩(wěn)；8個(gè)月能翻身、手抓握；1歲6個(gè)月可無意識(shí)地叫“阿姨”，能獨(dú)坐數(shù)分鐘，但易倒；2歲能穩(wěn)定地獨(dú)坐；2歲4個(gè)月能獨(dú)自站立并可輔助外物行走。生育史：父母非近親結(jié)婚，母親第1胎第1產(chǎn)，母親妊娠4個(gè)月時(shí)行CT檢查，出生時(shí)有臍帶繞頸、右側(cè)隱睪、卵圓孔未閉、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，其中右側(cè)隱睪1歲半時(shí)下降至正常位置，卵圓孔約1歲時(shí)自行閉合，至今動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。無家族史，無特殊物質(zhì)接觸史。1歲10個(gè)月時(shí)于外院進(jìn)行顱腦MRI檢查，顯示雙側(cè)腦室旁及半卵圓區(qū)腦白質(zhì)小片狀長(zhǎng)T2信號(hào)影，F(xiàn)lair呈高信號(hào)影，考慮髓鞘化不良或脫髓鞘改變。2歲5個(gè)月時(shí)，于外院進(jìn)行0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表評(píng)估，結(jié)果顯示：大運(yùn)動(dòng)41.81分，精細(xì)運(yùn)動(dòng)34.84分，適應(yīng)能力27.87分，語言34.84分，社交行為34.84分，發(fā)育商總分34.84分，為低智能（發(fā)育商總分≥130分為高智能，115～129分為中上智能，85～114分為中等智能，70～84分為中下智能，＜69分為低智能［2］）；進(jìn)行孤獨(dú)癥行為評(píng)定（Autism Behavior Checklist，ABC）量表評(píng)估，結(jié)果顯示：ABC量表得分為80分，為孤獨(dú)癥（ABC量表得分≥62分為孤獨(dú)癥［3］）；進(jìn)行嬰兒-初中學(xué)生社會(huì)生活能力量表評(píng)估，結(jié)果顯示：量表得分為9分，轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)分后為7分，為生活能力中度低下（得分≤5分為極重度低下，6分為重度低下，7分為中度低下，8分為輕度低下，9分為邊緣，10分為正常，11分為高常，12分為優(yōu)秀，≥13分為非常優(yōu)秀［4］）；進(jìn)行兒童期孤獨(dú)癥評(píng)定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）評(píng)估，結(jié)果顯示：CARS得分49分，為孤獨(dú)癥（CARS得分＜30分為無孤獨(dú)癥，30～60分為孤獨(dú)癥［3，5］）；進(jìn)行腦癱兒童粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試88（Gross Motor Function Measure 88，GMFM-88）量表評(píng)估，結(jié)果顯示：GMFM-88量表總百分比為38.23%（GMFM-88量表總百分比越高表示運(yùn)動(dòng)能力越強(qiáng)［6-7］）?；純?個(gè)月至2歲7個(gè)月于外院兒保科接受康復(fù)治療，智能、發(fā)育遲滯略有進(jìn)步但不明顯。

患兒能獨(dú)走數(shù)步，手膝爬行不足1 m，匍匐爬行，伸手夠物，可手口協(xié)調(diào)，會(huì)尋找聲源，喚名偶有反應(yīng)，與人注視少，無共同關(guān)注，刻板性手拿玩具不停搖轉(zhuǎn)，咀嚼功能差，喂養(yǎng)困難，但無需鼻飼，不能獨(dú)立大小便，表情呆滯。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，身高90 cm，體質(zhì)量12 kg，意識(shí)清楚，反應(yīng)淡漠，與人注視少，喚名偶有反應(yīng)，不能指認(rèn)常見物品，毛發(fā)分布無異常，獨(dú)走數(shù)步；頭圍40 cm，小頭畸形，雙眼外斜、遠(yuǎn)視、散光，寬眼距，中臉后縮，鼻梁低，鼻孔前傾，上唇“帳篷樣”，下唇唇紅外翻，口腔、下頜無畸形，漏斗胸，雙足第二足趾的遠(yuǎn)節(jié)趾骨外翻畸形。神經(jīng)系統(tǒng)查體：四肢肌張力低，肌力可，病理反射未引出，生理反射引出。基因檢測(cè)：全外顯子組測(cè)序（wholeexome sequencing，WES）顯示先證者9q34.3區(qū)域（chr9：140513480-140729405）約643.97 kb雜合缺失，父、母親均為野生型。基因組缺失區(qū)域包含EHMT1基因。全基因組拷貝數(shù)變異測(cè)序（copy number variation sequencing，CNV-seq）亦檢測(cè)到該變異，父、母親均為野生型。依據(jù)2020年美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）發(fā)布的拷貝數(shù)變異（Copy Number Variant，CNV）指南［8］，Clingen數(shù)據(jù)庫評(píng)估EHMT1基因?yàn)閱伪秳┝坎蛔慊颍℉I=3），滿足2A證據(jù)（賦值1分），故該EHMT1基因變異為致病性變異（致病可能性≥0.99）。根據(jù)先證者分子遺傳診斷學(xué)檢測(cè)結(jié)果、ABC量表評(píng)分、CARS評(píng)分、臨床特征，診斷為KS、孤獨(dú)癥。給予奧拉西坦、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)節(jié)苷脂等營養(yǎng)神經(jīng)治療。2歲10個(gè)月時(shí)，患兒腦電圖檢查顯示各區(qū)低功率慢波分布，其中θ波額區(qū)功率相對(duì)最高；清醒眨眼背景θ波活動(dòng)較同齡減慢（額、中央導(dǎo)聯(lián)顯著），枕、后顳導(dǎo)聯(lián)可見稍多低振幅（14～16 Hz）β波活動(dòng)及節(jié)律；心臟彩色多普勒超聲檢查顯示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，大血管水平左向右分流，三尖瓣少量反流，肺動(dòng)脈瓣少量反流。3歲3個(gè)月時(shí)隨訪，患兒智能、發(fā)育明顯進(jìn)步，能認(rèn)識(shí)家人，有意識(shí)地叫“媽媽”，喚名有反應(yīng)，能找到聲源，能配合穿衣服，能獨(dú)走，雙手刻板動(dòng)作消失。

2 討論

1999年KNIGHT等［9］首次報(bào)道9q亞端粒缺失綜合征，2005年KLEEFSTRA等［10］首次證實(shí)該綜合征由9號(hào)染色體上長(zhǎng)臂亞端粒34.3區(qū)EHMT1基因突變引起，并將其命名為KS，同時(shí)指出其是一種以神經(jīng)發(fā)育障礙為主的罕見遺傳綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩/精神發(fā)育遲滯、自閉癥行為、兒童期肌張力下降及特殊面容。目前尚不清楚KS的發(fā)病率，研究顯示，約每12萬例神經(jīng)發(fā)育障礙患者中至少有1例KS［11］，然而現(xiàn)實(shí)生活中很多KS患者并未被確診，其真實(shí)發(fā)病率可能更高［12］。

目前的數(shù)據(jù)表明，EHMT1基因內(nèi)致病變異（如錯(cuò)義、移碼或無義變異）的個(gè)體和9q34.3微缺失（＜1 Mb）的個(gè)體有相似的臨床表現(xiàn)，但9q34.3缺失較大（≥1 Mb）的個(gè)體通常有更嚴(yán)重的智能障礙和更多的臨床問題，如先天性異常、喂養(yǎng)問題和呼吸問題，尤其是肺部感染［1，13］。但SCHWAIBOLD等［14］報(bào)道了1例EHMT1基因內(nèi)外顯子2-10存在145個(gè)堿基重復(fù)的KS患者，其臨床表型與既往病例［1］相似，證實(shí)了KS沒有很強(qiáng)的基因型-表型相關(guān)性。本研究患者為9q34.3微缺失導(dǎo)致的EHMT1基因外顯子1-27雜合缺失表型，與既往文獻(xiàn)報(bào)道［1］相似，進(jìn)一步說明了KS的基因型與臨床表型沒有很強(qiáng)的相關(guān)性。文獻(xiàn)報(bào)道，隨著年齡增長(zhǎng)KS患者會(huì)出現(xiàn)行為異常［1］，本研究患兒2歲5個(gè)月即診斷為孤獨(dú)癥。

9號(hào)染色體上長(zhǎng)臂亞端粒34.3區(qū)缺失和EHMT1基因內(nèi)突變均屬于EHMT1基因單倍劑量不足，為KS的主要原因［12］。約75%的KS患者存在9q34.3雜合缺失，約25%的KS患者存在EHMT1基因內(nèi)雜合致病性突變［15］。EHMT1基因共包含27個(gè)外顯子，廣泛表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)［16］。果蠅試驗(yàn)表明，EHMT1基因變異可影響果蠅神經(jīng)元mRNA的表達(dá)，說明EHMT1基因在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用［17］。

隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，高通量測(cè)序及染色體微陣列檢測(cè)作為重要的臨床診斷手段之一，可提高KS的診斷率，對(duì)于臨床上有面容異常、智力障礙合并心臟缺陷、腎臟/泌尿系統(tǒng)缺陷、生殖器缺陷、癲癇/發(fā)熱性癲癇發(fā)作等癥狀的患兒，基因檢測(cè)有助于明確分子學(xué)病因。

目前KS尚無特效治療方法，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作給予對(duì)癥、支持治療，對(duì)于存在智力障礙、發(fā)育遲滯的患兒應(yīng)盡早給予對(duì)癥治療和康復(fù)訓(xùn)練，以減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后［1］。章波等［18］報(bào)道1例KS患兒接受神經(jīng)生長(zhǎng)因子營養(yǎng)神經(jīng)和其他非藥物治療，但文獻(xiàn)中未描述治療效果。本研究患兒4個(gè)月至2歲7個(gè)月接受康復(fù)訓(xùn)練，智能、發(fā)育略有進(jìn)步但不明顯，2歲8個(gè)月開始在本院接受奧拉西坦、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)節(jié)苷脂治療，6個(gè)月后智能、發(fā)育明顯進(jìn)步，雙手刻板動(dòng)作消失，提示早期營養(yǎng)神經(jīng)治療可能是有效的，但這也可能是患兒自身發(fā)育的結(jié)果。

作者貢獻(xiàn)：李國艷進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集和整理，文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；劉超、魏子涵、曹咪、馮研、甘亞靜進(jìn)行論文的修訂；鄧艷春負(fù)責(zé)論文的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。