畢 釗 王永勝

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2. 山東省第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（山東省腫瘤醫(yī)院），山東 濟(jì)南 250117

新輔助治療（neoadjuvant therapy， NAT）是指患者術(shù)前先接受化療、靶向治療或內(nèi)分泌治療，然后再行手術(shù)治療的策略，目前已成為局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式和大多數(shù)Ⅱ ～ Ⅲ期人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）陽性（HER2+）和三陰型（tripenegative breast cancer， TNBC）乳腺癌患者的優(yōu)選治療模式［1］。全身治療及靶向治療的有效應(yīng)用使得NAT 后病理完全緩解（pathologic complete response， pCR）率不斷提高［1-3］。NAT最主要的優(yōu)勢在于腫瘤降期，能夠使不可手術(shù)的患者降期行手術(shù)治療，初始需接受乳房切除的患者有進(jìn)行保乳手術(shù)（breast conserving surgery，BCS）的機(jī)會(huì)，從而獲得更好的美容效果［4］，同時(shí)達(dá)到臨床完全緩解（clinical complete response， cCR）的患者將來還有可能只接受乳房放療從而避免乳房手術(shù)［5］。除了乳房降階梯手術(shù)獲益，NAT 還能使腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node， ALN）降期，從而豁免NAT 后腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection， ALND）；同時(shí)NAT還具有體內(nèi)藥敏試驗(yàn)的效果，能夠指導(dǎo)療效預(yù)測標(biāo)志物的篩選［2-3］。本文就乳腺癌NAT 后局部區(qū)域處理降階梯策略進(jìn)行闡述。

1 乳腺癌NAT后原發(fā)腫瘤處理降階梯策略

1.1 乳腺癌NAT后BCS適應(yīng)證優(yōu)化

早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(early breast cancer trialists collabrative group， EBCTCG）薈萃分析顯示，NAT 后BCS 率增加（65%接受NATvs.49%接受輔助治療），同時(shí)15 年局部區(qū)域復(fù)發(fā)（loco-regional recurrence， LRR）風(fēng)險(xiǎn)也增加（21.4% 接受NATvs.15.9%接受輔助治療），這些結(jié)果說明準(zhǔn)確腫瘤定位策略對于NAT 后接受BCS 患者具有重要意義［4］。對于NAT 后接受BCS 的患者，陽性的手術(shù)切緣會(huì)增加乳房LRR風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)殘余腫瘤切除不足也會(huì)增加二次手術(shù)概率。NAT 后腫瘤定位可能更加困難，退縮模式也具有異質(zhì)性，從技術(shù)上講，與未行NAT患者相比，NAT后BCS更加困難［5］。2019年St.Gallen 專家共識提出，為了降低LRR 和再切除率，NAT后BCS需要考慮3個(gè)策略：仔細(xì)的腫瘤定位、詳細(xì)的病理評估和恰當(dāng)?shù)男g(shù)后放療，其中仔細(xì)的腫瘤定位就強(qiáng)調(diào)了對于殘余腫瘤范圍和腫瘤退縮模式的評估［6］。既往研究中NAT后BCS切除范圍及適用人群選擇主要依據(jù)腫瘤退縮模式，腫瘤退縮模式按NAT 后腫瘤形態(tài)進(jìn)行分類，包括外科pCR、孤立狀、結(jié)節(jié)狀、團(tuán)塊伴散在狀和彌散狀退縮，其中外科pCR 和孤立狀退縮可歸為向心性退縮，其余退縮模式可歸為非向心性退縮［7-9］。對于NAT 后如果腫瘤呈非向心性退縮，2017年St.Gallen專家共識推薦應(yīng)適當(dāng)增加陰性切緣距離［10］，而2019年St.Gallen專家共識則進(jìn)行了更改，指出只要切緣無腫瘤即可，不需更大切緣［6］；EBCTCG 薈萃分析也顯示，NAT 后即使為多中心病灶，若成功接受了BCS， LRR并不增加［4］。這提示，依據(jù)腫瘤形狀的變化來制訂NAT后BCS策略并不全面，NAT后BCS關(guān)注的核心應(yīng)該是殘余腫瘤范圍和療效，而非單純的退縮模式，這對于優(yōu)化患者選擇合適的手術(shù)方式和切除范圍尤為重要［11-12］。

MD安德森癌癥中心制訂的NAT后BCS適應(yīng)證包括： ypT ≤ 2 cm、單灶病變和切緣陰性。多項(xiàng)研究證實(shí)了三維重建技術(shù)的優(yōu)勢，與常規(guī)二維病理切片圖像相比，病理三維模型可以提供有關(guān)腫瘤位置和范圍的更精確信息［12］。Bi 等［12］和楊濤等［13］基于連續(xù)大組織切片及三維重建技術(shù)，構(gòu)建NAT后殘余腫瘤病理三維模型，以病理三維模型為金標(biāo)準(zhǔn)，以指導(dǎo)精準(zhǔn)BCS 為目的，結(jié)合NAT 療效和腫瘤范圍，參考MD 安德森癌癥中心NAT 后BCS 適應(yīng)證，對NAT后BCS 適應(yīng)證進(jìn)行了優(yōu)化：與NAT 前相比，NAT 后殘余腫瘤最長徑退縮比 ≥ 50%且最長徑 ≤ 2 cm 患者適合接受BCS；而NAT后殘余腫瘤的最長徑退縮比 ＜ 50%和（或）最長徑 ＞ 2 cm 患者則不適合接受BCS。這種適應(yīng)證的優(yōu)化也代表了一種治療理念的轉(zhuǎn)變：從最大、可耐受治療轉(zhuǎn)為最小且有效的治療［12］。如果依據(jù)腫瘤退縮模式進(jìn)行分類，結(jié)節(jié)狀和團(tuán)塊伴散在狀退縮患者不適合接受BCS，但如果患者NAT 后殘余腫瘤最長徑退縮比 ≥ 50%且最長徑 ≤ 2 cm，即使NAT 后腫瘤呈結(jié)節(jié)狀和團(tuán)塊伴散在狀退縮，在保證切緣陰性的前提下，BCS 依舊是安全的。對于有大概率NAT 后最長徑退縮比 ＜ 50%和（或）最長徑 ＞ 2 cm 的患者，NAT 基本目標(biāo)（腫瘤降期）未達(dá)成，術(shù)中如果漏切衛(wèi)星病灶，則LRR 會(huì)因假陰性切緣而增加，這部分患者在選擇BCS 時(shí)需謹(jǐn)慎，同時(shí)他們在接受BCS 時(shí)也需要一個(gè)更加“廣泛”的切緣。因此這種優(yōu)化可能擴(kuò)大了NAT后BCS適應(yīng)證：NAT后即使為多中心病灶仍可接受BCS［12］。

1.2 乳腺癌NAT動(dòng)態(tài)監(jiān)測療效指導(dǎo)方案選擇

臨床實(shí)踐中，應(yīng)以NAT 為平臺，采用適應(yīng)性研究設(shè)計(jì)，以療效為導(dǎo)向，對于個(gè)體化的患者采用個(gè)體化的治療策略，以期達(dá)到最大的治療獲益。NAT期間應(yīng)重視早期療效判斷和預(yù)測，進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，推薦以療效為導(dǎo)向制定后續(xù)治療決策。

既往有研究使用腫瘤基因、免疫組化等方法來協(xié)助判斷NAT療效，但其較影像學(xué)評估仍不夠完善且并未常規(guī)使用。NAT 期間可以使用乳房X 光攝影、超聲或MRI等影像學(xué)檢查來評估療效。影像學(xué)檢查是實(shí)時(shí)評估NAT療效的最直接手段，但是通過形態(tài)學(xué)改變評價(jià)療效具有滯后的特點(diǎn)，而且常規(guī)影像學(xué)檢查可能會(huì)錯(cuò)估殘余腫瘤范圍。影像學(xué)檢查對NAT 后殘余腫瘤最大徑和最大截面積的測量略有低估，原因可能是化療藥物的抗血管生成作用，導(dǎo)致腫瘤周圍缺乏炎癥反應(yīng)，而在殘余腫瘤體積的測量上，由于腫瘤細(xì)胞或瘤周血管的變化，影像學(xué)檢查的測量數(shù)據(jù)高估于病理評估，原因可能是NAT后細(xì)胞的改變并不總是引起腫瘤體積的變化。雖然腫瘤細(xì)胞被化療藥物破壞，但細(xì)胞間纖維組織仍然存在，化療引起的纖維化、炎癥反應(yīng)和壞死，可能會(huì)導(dǎo)致影像學(xué)檢查時(shí)瘤床中非特異性對比增強(qiáng)，從而被誤認(rèn)為殘余腫瘤［12］。

常規(guī)的血液標(biāo)志物敏感性和特異性較低，在評估NAT療效方面價(jià)值有限，并且血清學(xué)檢測試劑、檢測手段和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全一致，限制了血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物大規(guī)模用于臨床［14］。循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）可作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，其總量的變化可被用來衡量體內(nèi)腫瘤的總負(fù)荷及細(xì)胞凋亡情況，最大限度減少因取樣偏差和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性引起的活檢結(jié)果偏差［15-16］。具有腫瘤特定基因突變的ctDNA作為液體活檢的新型分子標(biāo)志物，其含量的變化可以為評估治療中/后腫瘤分子負(fù)荷、反映微小殘留病灶、監(jiān)測治療療效及復(fù)發(fā)診斷提供幫助。對于多個(gè)變異基因的ctDNA檢測主要分為2 條技術(shù)路線：Tumor na?ve 和Tumor informed，而目前常用的為Tumor informed技術(shù)路線，首先對腫瘤組織和對照組織進(jìn)行全外顯子測序，檢測出特定的主克隆突變，然后根據(jù)主克隆突變定制panel，再利用定制panel對患者進(jìn)行深度測序，評估腫瘤分子負(fù)荷［17］。I-SPY研究通過定制包含16個(gè)特異突變的panel，檢測不同NAT 階段ctDNA 水平，結(jié)果顯示ctDNA水平變化能準(zhǔn)確預(yù)測患者NAT后pCR［18］。

以O(shè)ncotype Dx 和MammaPrint 為代表的多基因檢測也逐漸應(yīng)用于NAT 療效預(yù)測。Oncotype Dx 是通過RT-PCR 技術(shù)選出激素受體（hormone receptor， HR）陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者經(jīng)他莫昔芬治療后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的21 個(gè)特定基因進(jìn)行聯(lián)合檢測，測定21 個(gè)基因表達(dá)情況后，得出復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（recurrence score， RS）和危險(xiǎn)度分級。Oncotype Dx在新輔助階段的療效預(yù)測價(jià)值也逐漸被探索，Gianni 等［19］對接受NAT 的HR 陽性患者行Oncotype Dx 檢測，結(jié)果提示，隨著RS 評分升高，患者pCR 率也隨之升高，與RS低危組患者相比，RS高危組患者能從NAT中獲益更多。MammaPrint 通過檢測70個(gè)與細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等相關(guān)目標(biāo)基因的表達(dá)情況，得出低危組和高危組分組標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而預(yù)測預(yù)后，與Oncotype Dx 的療效預(yù)測價(jià)值類似，Straver 等［20］發(fā)現(xiàn)pCR 率與MammaPrint 分值線性相關(guān)，低危組無患者達(dá)到pCR，高危組患者pCR 率為20%。同時(shí)，多基因檢測也可應(yīng)用于新輔助內(nèi)分泌治療療效預(yù)測，能夠幫助確定內(nèi)分泌治療敏感的患者。2021年St. Gallen專家共識支持對低級別和/或低基因風(fēng)險(xiǎn)組HR 陽性患者進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療，并支持根據(jù)活檢組織基因組分析，選擇NAT（化療或內(nèi)分泌治療）策略。

18F-FDG PET或PET-CT為代表的功能影像檢查也可以準(zhǔn)確預(yù)測NAT療效。18F-FDG PET或PET/CT對NAT的代謝反應(yīng)也是重要預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，薈萃分析顯示18F-FDG PET 或PET-CT 不僅可以評估TNBC和HER2+乳腺癌療效，而且對HR陽性乳腺癌也有較好的療效評估價(jià)值［21］。在臨床實(shí)踐中可應(yīng)用功能影像檢查進(jìn)行動(dòng)態(tài)療效評估，及時(shí)調(diào)整治療方案。

新輔助內(nèi)分泌治療期間Ki-67指標(biāo)的變化也是重要的療效預(yù)測標(biāo)志物，較低的初始Ki-67 和內(nèi)分泌治療引起的Ki-67指標(biāo)下降都預(yù)示較好的臨床反應(yīng)，提示這部分患者對內(nèi)分泌治療敏感，而不太可能從輔助化療中獲益。WSG ADAPT 試驗(yàn)也證實(shí)了使用個(gè)體化治療來避免過度治療的可行性。為更加有效地將患者分層并給予個(gè)體化治療，該試驗(yàn)將Ki-67 作為患者分層的標(biāo)志物。當(dāng)Ki-67 較基線值降低30%以上時(shí)則被認(rèn)為具有“早期反應(yīng)”，結(jié)果表明，具有“早期反應(yīng)”的患者具有更高的pCR率［22］。

1.3 乳腺癌NAT后豁免乳房手術(shù)探索

對于NAT后達(dá)到cCR患者，可以在術(shù)前超聲或鉬靶引導(dǎo)下對殘余腫瘤行空芯針穿刺活檢或真空輔助微創(chuàng)活檢，對取出的標(biāo)本行病理檢查以預(yù)測NAT 后pCR 情況。Heil 等［23］對50 例NAT 后達(dá)到cCR 的患者行超聲引導(dǎo)下的真空輔助微創(chuàng)活檢，此技術(shù)預(yù)測NAT后pCR的假陰性率為25.9%。MD安德森癌癥中心入組的40 例TNBC 和HER2+乳腺癌患者，超聲引導(dǎo)下真空輔助微創(chuàng)活檢預(yù)測NAT后乳房pCR的準(zhǔn)確性達(dá)到了95%，而將空芯針穿刺活檢與真空輔助微創(chuàng)活檢結(jié)合應(yīng)用，預(yù)測準(zhǔn)確性能達(dá)到98%［1］。上述研究結(jié)果顯示出影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下微創(chuàng)活檢對于準(zhǔn)確預(yù)測NAT 后pCR 的巨大潛力。Kuerer 等［24］入組58 例接受NAT 的TNBC 和HER2+乳腺癌患者，在影像引導(dǎo)下對腫瘤部位采用9G 粗針進(jìn)行真空輔助微創(chuàng)活檢（至少旋切12次），如果未發(fā)現(xiàn)浸潤或原位病變，則不進(jìn)行乳房手術(shù)，僅進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)全乳放療和局部加量放療。真空輔助旋切活檢確定pCR患者31例，中位隨訪26.4個(gè)月，這31例患者均未出現(xiàn)同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)，也未發(fā)生活檢相關(guān)嚴(yán)重不良事件或治療相關(guān)死亡。該研究結(jié)果提示，對于經(jīng)過篩選的早期乳腺癌患者，NAT 后在影像引導(dǎo)下真空輔助旋切活檢確定pCR 患者豁免乳房手術(shù)是可行的。

2 乳腺癌NAT后腋窩區(qū)域處理降階梯策略

2.1 臨床淋巴結(jié)陰性（clinical nodal negative， cN0）患者腋窩區(qū)域處理

隨著前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy， SLNB）技術(shù)的發(fā)展，SLNB替代ALND已經(jīng)成為評估cN0患者ALN 轉(zhuǎn)移狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)處理模式［25-26］。NAT后較高的pCR率為患者提供了腋窩降期手術(shù)機(jī)會(huì)。NCCN指南、ASCO/加拿大指南、CBCS指南以及乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢規(guī)范化操作指南等［27-30］都推薦對于cN0以及淋巴結(jié)臨床可疑陽性但細(xì)針抽吸或粗針活檢病理陰性的患者，應(yīng)于NAT 后接受SLNB 進(jìn)行腋窩分期。既往研究中有20% ～ 30%初診cN0患者存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如果于NAT前行SLNB，部分患者可能需要接受區(qū)域放療，而cN0患者NAT 后前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node， SLN）陰性可避免ALND及區(qū)域放療。

既往觀點(diǎn)認(rèn)為， cN0患者NAT 后SLN 存在宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞（isolate tumor cell， ITC）時(shí)，ALND 是標(biāo)準(zhǔn)處理；但是依據(jù)現(xiàn)在的研究，2021年St. Gallen 專家共識建議對于NAT 后1 枚SLN 存在宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移或ITC患者，可以考慮腋窩放療替代ALND，專家共識投票中對于檢出3枚SLN其中1枚存在宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移或ITC 的患者，分別有52%、72% 和88% 專 家 同 意 腋 窩 放 療 替 代ALND［31］。CBCS指南以及乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢規(guī)范化操作指南等也推薦，1枚SLN宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移及ITC患者，可以考慮腋窩放療替代ALND［29-30］。

2.2 臨床淋巴結(jié)陽性（clinical nodal positive， cN+）患者腋窩區(qū)域處理

并非所有cN+的患者都適合NAT 后SLNB。目前已經(jīng)有包括ACOSOG-Z1071、SENTINA和FN SNAC等試驗(yàn)在內(nèi)的多項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)評估了臨床淋巴結(jié)陽性患者NAT 后降期行SLNB 的可行性，但這些臨床試驗(yàn)所納入的cN2及以上的患者樣本量較少，證據(jù)不夠充分，臨床淋巴結(jié)分期cN2及以上的患者NAT 后SLNB 的有效性尚缺乏大樣本量的研究，因此認(rèn)為對于NAT 前cN1的患者，更適合通過NAT降期保腋窩［28］。

對于cN1且NAT 后降期轉(zhuǎn)陰的患者，可通過在NAT 前穿刺活檢陽性的ALN 中放置標(biāo)記夾并于術(shù)中檢出，或者在無法用標(biāo)記夾進(jìn)行淋巴結(jié)活檢的單位，通過用雙示蹤劑進(jìn)行SLNB 實(shí)現(xiàn)再分期并切除至少3 枚SLN 以優(yōu)化手術(shù)準(zhǔn)確性。2021 年St. Gallen 專家共識中對于臨床分期cN1且NAT 后降期轉(zhuǎn)陰患者，90%專家同意靶向腋窩清掃（target axillary dissection， TAD）可以替代標(biāo)準(zhǔn)ALND［31］。但對于NAT 后TAD 是否需要檢出3 枚以上陰性SLN 才可安全避免ALND，St. Gallen 專家共識投票并不一致，36%專家同意檢出1 枚陰性SLN，8%專家同意檢出2枚陰性SLN，40%專家同意檢出3枚陰性SLN。ASCO/加拿大指南中對于NAT后接受TAD患者，已不再考慮SLN 檢出數(shù)目，在NAT 前陽性ALN 中放置標(biāo)記夾并于術(shù)中取出，NAT 后SLNB 不需檢出3 枚陰性SLN 即可安全替代ALND，即NAT后SLNB 更強(qiáng)調(diào)SLN 檢出的質(zhì)量。對于cN1且NAT后降期轉(zhuǎn)陰接受SLNB 患者，目前仍推薦術(shù)后對腋窩Ⅰ/Ⅱ水平輔助放療。

Moo 等［32］的回顧性研究顯示，NAT 后SLN 中存在微轉(zhuǎn)移的患者，ALND 后有64%患者存在額外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的真實(shí)世界數(shù)據(jù)表明，對于cN+患者，當(dāng)NAT后淋巴結(jié)存在殘余腫瘤時(shí)，用SLNB 和區(qū)域淋巴結(jié)照射替代ALND 時(shí)OS 較低。因此各大指南及專家共識均推薦對于初始cN+且NAT 后SLN 陽性（包括宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移及ITC）患者，ALND仍是標(biāo)準(zhǔn)處理。

綜上所述，隨著對乳腺癌分子生物學(xué)研究的深入，NAT 療效的不斷提高，臨床醫(yī)生可依據(jù)NAT 療效與腫瘤負(fù)荷，優(yōu)化患者NAT 后局部區(qū)域處理策略，進(jìn)行個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療，為患者帶來更大的生存獲益及更高的生活質(zhì)量。臨床醫(yī)生可以充分利用全身治療和放療的獲益，來合理降低手術(shù)范圍和并發(fā)癥，擴(kuò)大療效與生活質(zhì)量的“凈獲益”。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突